Osteoporozda Klinik Deneyimler Derek Pearson and Colin G. Miller (Eds) Çeviri Editörü Prof. Dr. Tansu Aras l GÜNEfi K TABEV
Önsöz Ignac Fogelman Çeviri: Prof. Dr. Yeflim Gökçe Kutsal Tel: (0312) 431 14 85-435 11 91-435 11 92 Faks: (0312) 435 84 23 web: http://www.gunestipkitabevi.com e-mail: guneskit@ada.net.tr v
vi Önsöz 1990 lar n ortalar ndan önce, yaln z genel populasyonda de il, t p mesle indekiler aras nda da pek az insan osteoporoz hastal ndan haberdard. Son on y l içerisinde sakatl k nedeni olabilen bu hastal n anlafl lmas nda; tedavisi konusundaki belirsizliklerin afl larak, h zl geliflmelerin sa lanm fl olmas önemli rol oynam flt r. Bu durum, etkin tedavi seçeneklerinin ortaya ç kmas, tan ve tedavinin etkinli inin de- erlendirilmesine yönelik olarak çeflitli yöntemlerin gelifltirilmesi ve pek çok t p fakültesinin ders programlar nda osteoporozun önemli bir yer tutmas ile ortaya konmufltur. Terapötik alandaki geliflmeler, osteoporoz ile ilgili araflt rmalarda hekimler, bilim insanlar ve teknik elemanlar aras nda süregelen anlafl lmazl klar n aç a ç kmas na neden olmufltur. Bu kitap, bu alanda araflt rma yapmak isteyenlerin konuya girifli için mükemmel bir el kitab d r. Sadece ölçüm metodolojileri ve tedavi seçenekleri konusunda bilgi vermekle kalmay p bu duruma özel tüm kurallar, yi Klinik Uygulama gereklerini de içermektedir. Kurgusal veriler haz rlanarak okurun çal flman n analizini yapmas istenmekte ve böylece konuyu sadece teorik planda ele almas engellenmektedir. Okuyucu için üretilen ifllemler daha sonras nda kendi verilerine kolayca uygulamas hedeflenilerek haz rlanm flt r. Kolay okunabilecek flekilde kaleme al nan bu kitap osteoporoz konusunda deneyimsiz olan kiflilere araflt rmalar nda tüm süreç boyunca rehberlik edecektir. ki aç dan ola an n d fl nda bir kitap oldu u söylenebilir. Birincisi ilaç endüstrisinde çal flanlara hitap etmektedir. Ayr ca araflt rma ile u raflan araflt rmac lar n, koordinatörlerin ve kemik dansitometri ölçümü yapan teknik elemanlar n ilgisini çekecektir. Konu ile ilgili tüm alanlar Çeviri kapsamas Editörünün amac Önsözü ile baz ilave bölümler de haz rlanm flt r. kinci olarak, bu kitap hem Avrupa hem de Amerika pazarlar düflünülerek yaz lm flt r. Bafll ca yazarlar, her ikisi de ngiliz olmas na ra men, Atlanti in farkl yakalar nda yaflamaktad rlar ve böylece kitab n kapsam da genifllemektedir. Endüstriden ve akademik çevrelerden gelen bu al fl lmad k yazar ve editör grubu; kitab n gelifltirilmesi için, osteoporozun pek çok farkl yönünün kapsanmas aç s ndan ender görülen bir f rsat oluflturmufltur. Pek çok kayda de er konuk yazar n eklenmesi de kitab n yo unlu unu art rm flt r. Y llard r osteoporoz alan n n içindeki bir hekim olarak, bu kitab n piyasaya iyi bir zamanlama ile ç kt na inan yorum. Konu giderek olgunlaflt ndan, bu kaynak kitap, araflt rmac için hastal n temel prensiplerine ve klinik araflt rma evrelerine h zl ve kolay biçimde ulafl- lmas için gereklidir. Pek çok temel soruyu ve daha karmafl k olanlar yan tlamaktad r. Klinik araflt rmalar n tasar m ndan veri analizi ve yay mlanma aflamas na kadar tüm detaylar içerdi inden, çok faydal ve kapsaml bir baflvuru kitab olacakt r. Kitap baz okuyucular taraf ndan bafltan sona okunacak, klinik araflt rmalar n çeflitli aflamalar ndaki kifliler taraf ndan da zaman kayb olmaks z n kolayca ulafl labilen bir kaynak olarak benimsenecektir.
çindekiler Çeviri: Prof. Dr. Yeflim Gökçe Kutsal Ignac Fogelman Guy s Hospital Londra, UK Ülkemizde, d fl ülkelerle ayn anda yürütülen giderek artan say da klinik araflt rma vard r. Bu araflt rmalar n uygun tasar m, yürütülmesi, analizi ve de erlendirimi Kan ta Dayal T p kavram na bilimsel ve etik yönden güçlü bir boyut getirmektedir. Bu kitapta özellikle Osteoporoz araflt rmalar hedeflenmekle birlikte, tüm klinik araflt rmalar n nas l yap lanmas gerekti i kapsaml flekilde aktar lmaktad r. Kitab n çevirisinde büyük emek ve katk lar olan bütün meslekdafllar ma teflekkür ederken, yay n n ilerideki çal flmalar n za fl k tutmas dileklerimle, Sayg lar sunar m. Prof. Dr. Tansu ARASIL Fiziksel T p ve Rehabilitasyon Uzman ix
x çindekiler Yazarlar.............................................. xi Yazar Özgeçmiflleri.................................... xiii 1. Girifl Colin G. Miller ve Derek Pearson........................ 1 Bölüm 1: Çal flma Tasar m ve Deney Öncesi Faz 2. Çal flma Tasar m ve Son Noktalar Derek Pearson ve Colin G. Miller........................ 7 3. Etik Boyut Derek Pearson ve Colin G. Miller....................... 25 4. Standardizasyon ve Deney Öncesi Kalite Kontrolü Derek Pearson...................................... 43 Bölüm 2: Deneyin Gerçeklefltirilmesi 5. Klinik Deneyin Sponsor Taraf ndan Organizasyonu Colin G. Miller...................................... 69 6. Lokal Organizasyon Dorothy Adams ve Colin G. Miller....................... 83 7. Klinik Deney Kalite Gürencesi Susan Cawte....................................... 95 8. Laboratuvar ve Alet Kalite Kontrolü Dereke Pearson ve Nigel Lawson...................... 137 Bölüm 3: Veri Analizi ve Sunum 9. Veri Analizi ve Sunum: Yay nlanmas çin Bir Makale Yaz lmas Derek Pearson..................................... 157 Bölüm 4: Arka Plan/Zemin 10. Hali Haz rdaki ve Gelecekteki Osteoporoz Tedavileri David M. Reid.................................... 181 11. Osteoporoz Tedavisi çin deal laç David Hosking.................................... 193 12. Osteoporoz Klinik Araflt rmalar ndaki Alet Ölçümleri:
11Osteoporozun Tedavisi çin deal laç David Hosking Çeviri: Doç. Dr. Yeflim Kurtaifl Gürsel Girifl Osteoporoz için ideal ilaç, kemik kayb n yerine koyup bozulmufl mikromimariyi düzenleyerek k r k riskini normal popülasyonunki kadar azaltabilecek bir ilaç olabilir. Bu ilaç yan etkilerden ar nd r lm fl ve yayg n kullan ma uygun flekilde ucuz olmal d r. Kemi e üzerine olan olumlu etkilerinin aral kl tedaviye izin verecek flekilde uzunca bir süre devam etmesi beklenir. Hastan n ilac benimsemesi ve uyumunun devaml l n n sa lanmas için, farkl yollardan uygulansa bile etkinli i de iflmemelidir. Bu özelliklere sahip bir ilaç henüz yoktur, ancak varolan ilaçlar n birkaç kriterlerin baz lar n karfl lamakta ve tedavinin optimizasyonu için gelece e yol göstermektedir. Ayr ca, daha iyi tedavilerin gelifltirilmesine yön gösterecek olan hücre biyolojisini anlamam z sa layan önemli birçok geliflme olmufltur. Osteoporozun yol açt esas sorunun k r k olmas ve ideal ilac n bu riski azaltmas n n gereklili inin yan s ra, dikkate al nmas gereken di er durumlar da söz konusudur. Osteoporoz, mimari yap y bozup, k r a yol açan kemik kayb na ba l oldu una göre 1, etkili bir ilaç bu kemik kayb n dengelemelidir. Öte yandan baz ilaçlar bu hedefe ulaflmakla birlikte, ilac n etkinli- inin son testi olan k r k insidans nda azalmay sa layamaz. Son olarak, osteoporoz tedavisinde kullan lan ilac n emniyet, tolerans ve maliyet yararl l yönünden de erlendirilmesi gerekir. Ilac n seçimi kullan m amac na da ba l d r. Osteoporozun önlenmesi için kullan lacak ilac n özellikleri, yerleflmifl kemik kayb n n tedavisi için kullan lacak ilaçtan flüphesiz farkl olacakt r. Bu nedenle tek bir ilac n tüm gereksinimleri karfl lamas n beklemek gerçekçi de ildir. Osteoporozun tedavisinde etkili olacak bir ilac n afla da özetlenen birçok genel özelli i içermesi gerekmektedir: 1. Kemik kütlesini artt rmal d r. 2. Doz-yan t iliflkisi olmal d r. 3. skeletin k r lmaya yatk n tüm bölgelerinde kemik mineral yo unlu unu (KMY) artt rmal - d r. 4. Klinik çal flmalarda k r k insidans n azaltmal d r. 5. Emniyetli ve rahat kullan labilir olmal d r. 6. Tüm osteoporoz tiplerinde etkili olmal d r. Kemik Kütlesinde Art fl Bütün osteoporoz tiplerinin gelifliminde kemik kayb olay bafllatan faktördür ve tedavilerin bunu tersine çevirmesi gerekir. Ancak ilac n etkinli inin derecesi klinik koflullara ba l d r. Oste- 193
194 David Hosking oporozun önlenmesi, menopozun bafllamas veya yüksek doz kortikosteroid kullan m gibi kemik kayb na yol açan uyaranlar n varl nda, kemik kütlesinin korunmas ile gerçekleflebilir. Gerçek anlam yla kemik kazan lmaz ama kayb önlenebilir. Osteoporozun önlenmesi için hormon replasman tedavisi (HRT) bafllanan birçok postmenopozal kad nda, ilk birkaç y lda, kemik döngüsündeki perimenopozal art fl ve antirezorptif tedavinin etkisi ile kemik kütlesinde %3-5 art fl sa lan r. Ancak, kemik kayb n n önlenmesi ile y ll k %1-2 oran ndaki kazanç düflünülecek olursa 10 y ll k HRT ile toplamda %13-14 kemik kazan m olabilir 3. Yerleflmifl kemik kayb n n tedavisinde ise bozulmufl kemik mimarisinin düzeltilemeyece i anlafl lm fl olmakla birlikte, kemik kayb n n tümünün veya bir k sm n n yerine konmas n sa layacak bir seçenek gereklidir. Bu durumda kemik kütlesindeki art fl kazan lan kemik kütlesi ile kayb engellenen kemik kütlesinin toplam na eflittir (fiekil 11.1). Farkl gereksinimler tedavi ajan n n seçimini etkilemektedir ve genellikle osteoporozu önleyici ilaçlar, tedavi edici seçeneklerden daha fazlad r. Tedavi için, yeniden flekillenme döngüsü üzerine etkili daha güçlü ilaçlara gerek varken, kemik kayb n önlemek için zay f ilac n maksimum dozu veya güçlü ilac n minimum dozu yeterli olabilir. Kemik Kazan m n Sa layan Mekanizmalar (Tablo 11.1) Osteoporozda kemik kayb, mikroskopik hasar n (stres k r klar ) onar ld yeniden flekillenme döngüsünün iki bilefleni olan kemik y k m ve yap m aras ndaki dengesizlik ile ortaya ç kar. Özellikle postmenopozal dönemde olmak üzere, birçok durumda y k m yap mdan daha fazlad r. Tam tersine, glukokortikoid ve afl r alkol kullan m na ba l osteoporozda kemik yap m n n bask lanmas sözkonusudur. Varolan tüm osteoporoz tedavileri kemi in yeniden flekillenmesi üzerine etkilidirler. deali Net ilaç etkisi = kemik kazanc + önlenmifl kemik kayb Kemik kazanc BMD de kazanç yüzdesi Kemik kayb Tedavi süresi (y llar) fiekil 11.1 Kemik kayb - n n önlenmesi ve kemik kazanc kavram n gösteren grafik.
Osteoporoz Tedavisinin Bugünü ve Gelece i 195 Tablo 11.1 Antirezorptif ilaçlarla kemik kazan m n n mekanizmalar Kemik döngüsündeki düzennin geçici olarak bozulmas Yeniden flekillenme bofllu unun doldurulmas Mikromimari ve kemik yap m yüzeylerinin korunmas Sekonder mineralizasyonun tamamlanmas Rezorpsiyon alan n n derinli inin azalmas /ortalama duvar kal nl n n artmas kemik oluflumunu uyaran bir ilac n seçilmesidir, ancak klinik araflt rmas yap lan birçok ilaç olmas na ra men hiçbirisi flu anda piyasada bulunmamaktad r (Tablo 11.2). Sonuç olarak, flu anda osteoporoz tedavisi için kullan lan ilaçlar n ço u kemik y k m n bask layan ilaçlard r. Kemi in yeniden flekillenmesi yap m n y k m izledi i bir s ra halinde gerçekleflir (fiekil 11.2). Bu iki ifllem kemik y k m na ba l olan sitokinler üzerinden ba lant l d r. Kemik y k m ilaç tedavisi ile bask land kça, kemik yap m ndaki azalma ile birlikte sitokin sal n m da azal r. Antirezorptif ilaç kullan m n n kaç n lmaz sonucu olarak, kemik döngüsü azald için kemik kazan m göreceli olarak 3-5 y l gibi bir sürede giderek azal r 4,5. Tersine, do rudan kemik yap - m n uyaran ilaçlar KMY nda daha fazla kemik kazan m na yol açmaktad rlar 6. Tüm antirezorptif ilaçlar önemli etkilerini tedavinin ilk bir y l nda gösterirler (birçok klinik araflt rmada ilk 6 veya 12 aydaki yan tlar de erlendirilmifltir). Bu durum, kemi in yeniden flekillenme döngüsünün özellikleri ile iliflkilidir. Yukar da da belirtildi i gibi, ilaç tedavisinin etkisi ile osteoklastik y k m azald kça kemik yap m nda da azalma meydana gelir. Ancak, osteoklast n kemik y k m birkaç hafta içinde gerçekleflirken, rezorpsiyon bofllu u osteoblastlar taraf ndan yaklafl k 3 ayl k bir sürede doldurulur. Sonuç olarak, kemik y k m n n h zla bask lanmas na karfl l k kemik yap m daha uzun sürede bask lan r. Bu durum y k ma karfl l k geçici bir süre için ve giderek azalan miktarda daha fazla kemik kazan m na yol açar. Erken dönemdeki kemik kazan m ile ilgili di er bir önemli mekanizma ise kemik y k m n n sonu ile kemik yap m n n bafllang c aras ndaki dönemdir. Bu noktada rezorpsiyon bofllu u baflka bir bölgeye göçmüfl veya apopitozise u ram fl osteoklastlar taraf ndan oluflturulmufltur. Bu boflluk, osteoblastik kemik oluflumu ile dolana kadar yeniden flekillenme bölgesi olarak adland r lan bir kemik defektidir 7. Osteoklastik kemik y k m ilaç tedavisi ile bask land kça yeniden flekillenme bölgesinin boyutu da küçülecektir. Böylece, kemik y k m bir denge durumuna ulaflana kadar, k s tl bir zaman diliminde, gerçek bir kemik kazan m olacakt r. Bu iflleme ba l olarak artan kemik kütlesi Tablo 11.3 de özetlendi i gibi ilac n antirezorptif aktivitesine ba l d r. Yeniden flekillenme trabeküler kemikte kortikal kemi e göre daha aktif oldu u için kemik kazan m da trabeküler kemikte daha fazlad r. Birçok çal flmada, muhtemelen kemik olgunlaflt kça artan mineralizasyona ba l olarak tedavinin ilk y l ndan sonra kemik kazan m n n devam etti i gösterilmifltir 8. Tedavi sonunda ulafl lan mineral kapsam n n yaklafl k %80 i birincil mineralizasyon dönemi denilen ilk birkaç ay içerisinde kemikte depolan r. Kemik yaflland kça trabeküler boyutta de ifliklik olmaks z n daha Tablo 11.2 Osteoporoz tedavisi ilaçlar Kemik y k m n bask layalar Kemik yap m n uyaranlar Östrojenler Seçici östrojen reseptör modülatörleri Bisfosfonatlar D vitamini/hidroksile metabolitleri Paratiroid hormon Sodyum fluorid Anabolik steroidler
196 David Hosking Osteoklast prekurusorlar Kenar hücreleri Sessiz dönem Sessiz dönem Osteoblastlar Osteoklast Aktivasyon Formasyon Monosit makrofajlar Rezorpsiyon Geri dönüflüm fiekil 11.2 Kemi in yeniden yap lanma (remodeling) döngüsü. yo un mineralizasyon gerçekleflir. Kemik y k m n n bask lanmas n n bir sonucu da kemi in yafllanmas d r; çünkü yeniden flekillenme flans olmad için mineralizasyon süreci de tamamlanm fl olacakt r. Son olarak, osteoklastik rezorpsiyonun bask lanmas ile rezorpsiyon lakünas n n derinli inde de azalma olacakt r. Bu lakünan n osteoblastik aktivite ile dolmas histomorfometrik olarak gösterilmesi çok zor olan ortalama trabeküler kal nl kta art flla sonuçlan r. Osteoklast inhibisyonunun di er bir muhtemel sonucu trabeküler perforasyonun daha az olmas d r. Bu kemik kütlesi ile mekanik bütünlük aras nda uyumsuz bir iliflki yaratmakla birlikte antirezorptif tedavi ile bask lanm fl olmas yeni kemik oluflumu için gerekli yüzeyin kalmas - n sa lar. Bu, kemik kazanc na ufak da olsa katk da bulunur. Antirezorptif tedavi kullan ld nda KMY ndaki art fl osteoklast fonksiyonunun bask lanmas ile kemik yap m n n y k mdan fazla olmas na ba l d r. Paratiroid hormon (PTH), N-terminal PTH (1-34) gibi anabolik ilaçlar kemik y k m olmaks z n kemi in periosteal ve endosteal yüzeylerinde osteoblastik kemik yap m n uyar rlar 45-47. Bu etki korteksin alan n artt r r, böylece örne in düflme gibi herhangi bir yüklenme sonucu kemi e daha az stres biner. Hayvan modelleri PTH(1-34) tedavisinin trabeküllerin kal nl ve devaml l nda art fla yol açt n göstermifltir 45. fiu anda varolan PTH dozlar n n kemi e anabolik etkisi vard r 50. Bu durum hiperparatiroidizmde karfl lafl lan yüksek PTH seviyesinin osteoporoza yol açmas ile kar flt r lmamal d r. Günde bir kez bolus tedavi sonucu, ufak bir uyar lma ile osteoklastik aktiviteyi etkilemeden os- Tablo 11.3 Osteoporoz tedavisinde kullan lan ilaçlar n karfl laflt rmal etkinlikleri laç Optimal doz 3 y lda KMY art fl (%) Referans Lomber omurga Femur boynu Etidronat 400 mg 4,7 1,0 43 Alendronat 10 mg 6,8 4,8 5 Risedronat 5 mg 5,4 1,6 21 HRT 0,625 mg 5,1 3,2 44 Raloksifen 60 mg 2,6 2,1 24
Osteoporozun Tedavisi çin deal laç 197 teoblastlar üzerinde yeterli anabolik uyar sa layabilir. Tedavi Yan t n n De erlendirimi Kemik kazanc, dual enerji absorpsiometri (DXA) ile ölçülebilmekle birlikte lomber omurgada ± %3,5 luk bir de iflikli i ölçebilme hassasiyetine sahiptir. Bu, pratik olarak ancak bir y ll k bir tedaviden sonra ölçüm yapman n anlaml oldu unu gösterir. Kemi in biyokimyasal göstergeleri kemik döngüsündeki de iflimlere hemen yan t verdikleri için, kemik kazanc ndaki de ifliklikler konusunda erken fikir verebilirler. Ancak, grup çal flmalar nda iyi sonuçlar al nmakla birlikte, flu anda de erlendirilebilen biyokimyasal göstergelerin tek tek bireylerdeki de iflimleri izlemede güvenilirli i göreceli olarak düflüktür. En güçlü antirezorptif ilaçlarla kemik y k m 6 hafta içinde %40-60 oran nda azal r ve bunu takiben kemik yap m göstergeleri 12 hafta içinde en düflük düzeye ulafl r 9-10. Bu durum kemik kazanc na katk da bulunan kemik y k m ve yap m aras ndaki geçici uyumsuzlu un yan s ra tedaviye uyumun ve yan t n bir göstergesidir. Biyokimyasal göstergeler kemik döngüsünü %40 ve alt nda azaltan daha zay f antirezorptif ilaçlar n erken yan t n izlemede yetersizdir. Bu durumlarda KMY nun DXA ile ölçülmesi tek seçenek olarak kalmaktad r. Benzer nedenlerle, kemik döngüsü göstergeleri tedavi kesildikten sonraki de ifliklikleri de gözlemede kullan l r. Bu yaklafl m n patofizyolojik mekanizmalar belirlemeye çal flmak aç s ndan da pratik ve teorik önemi vard r. Antirezorptif ilaçlar osteoklastlar hücre yüzeyi reseptörleri üzerinden (kalsitonin, östrojen, D vitamini) veya kemik y k m s ras nda tutulum ile (bisfosfonatlar) etkileyebilir. Bifosfonatlar n kemikte hidroksiapatit kristallerine ba lanmas 11 sonucu yar ömürlerinin uzun olmas nedeni ile tedavi kesildikten sonra da osteoklastik aktiviteyi bask lamaya devam edebilece i umulmufltu. Biyokimyasal göstergelerden elde edilen sonuçlar durumun böyle olmad n ve bisfosfonatlar n bask lay c etkisinin tedavi kesildikten sonra sadece östrojen gibi hormonlardan biraz daha yavafl azald n göstermektedir 13. Anabolik ilaçlar n kesilmesinden sonra KMY nun korunmas ile ilgili çok az kan t vard r. Hayvanlarda, elde edilen kazan m tedavinin kesilmesi ile ortadan kalkar 45, 51-53. Tedavinin sonunda, yeni yap lan kemi in mineralizasyonu henüz tamamlanmam flt r ve tedavi kesildikten sonra mineralizasyonun devam edip etmedi i aç k de ildir. Hormon replasman tedavisi ile birlikte PTH(1-34) alan kad nlarda, KMY ndaki kazanc n PTH un kesilmesinden 1 y l sonra da korundu u görülmüfltür 49. Ancak flu anda kullan lmakta olan ilaçlar n kemik kütlesi üzerine etkinliklerinin tedavi devam etti i sürece sürdü ü genel olarak kabul edilmekte ve ideal ilaç gelifltirilirken bu problemin üstesinden gelinmesi gerekmektedir. Gelecekte birlikte veya ard fl k uygulanan kombinasyon tedavilerinin (örne in yeni kemi in mineralizasyonunu tamamlamak için PTH dan sonra bisfosfonat kullan m ) ideal tedaviye bizi yaklaflt r p yaklaflt rmayaca aç k de ildir. Yine de, HRT tedavisini yan na PTH(1-34) eklenmesi 49 ve 12 ayl k PTH kullan m sonras 12 ay alendronat kullan m 50 ile ilgili çal flmalar n sonuçlar umut vericidir. Kemik Kazan m n n Önemi Kemik kazan m ile yeni k r k oluflumunda azalma aras nda yak n iliflki yoktur. Örne in, hem raloksifen (SERM) 14 hem de alendronat (bisfosfonat) 15 3 y lda KMY nda %3,2 ve %8,6 art fl oluflturmas na karfl n yeni k r k oluflumu insidans n %50 azalt rlar. Ancak, daha önce de belirtildi i gibi k r k riskini as l azaltan faktör yeniden yap lanma bofllu unun dolmas d r. Bu iki
198 David Hosking ilaç aras ndaki herhangi bir fark Tablo 11.1 de detayl aktar lan ve mikromimari bütünlük üzerine daha az etkisi olan di er mekanizmalara ba l d r. Di er önemli konu, kemik kazan m ile kemik kalitesi aras ndaki iliflkidir. Bu iliflki nazal kalsitonin (PROOF çal flmas ) 16 ve daha eski yüksek doz sodyum fluorid 2 çal flmas ile gösterilmifltir. Üç y ll k sürede 200 IU nazal salmon kalsitonin lomber omurga KMY nda %1,4 art fla yol açm fl, ancak yeni vertebral k r k insidans n %36 azaltm flt r. Bu yan t kemik kazanc yla aç klanamaz ve elimizdeki yöntemlerle de erlendirilemeyen kemik kalitesindeki art flla iliflkilendirilmifltir. Bunun tam tersi durum sodyum fluorid ile ortaya ç km fl, lomber omurga KMY nda büyük art fla (y lda %10) ra men vertebral k r k insidans nda azalma görülmemifltir. Bu tedavinin k r k insidans üzerine etkisinin olmamas, fluorid hidroksiapatit kristalleri ile birleflti inde oluflan fluorapatitlerin k r lgan olmalar ile aç klanabilir. Bu çal flmalar, KMY ndaki art fl n k - r k azalmas için belirleyici olamayaca gibi kemik kazan m olmamas n n k r k riskini azaltmayaca düflüncesinin de yanl fl oldu unu göstermektedir. Bafllang çta, birinci jenerasyon bisfosfonat olan etidronat n yüksek dozlar ile karfl lafl lan bozuk mineralizasyon, bisfosfonat tedavisi ile oluflan kemi in yap sal olarak bozuk olabilece i konusunda bir görüfl oluflturmufltu 17. Etidronat n daha düflük dozlar yla (3 ayda bir 2 hafta 400 mg/gün) yap lan sonraki çal flmalar bunun bir problem olmad n gösterdi 18. Babunlarda yap lan çal flmada alendronat tedavisi ile lomber omurgada yeni yap lan kemi in yap s n n ve mekanik bütünlü ünün normal oldu u gösterildi 18. Paget hastal nedeni ile alendronat kullanan hastalar n kemik biyopsilerinde de yeni oluflan kemik lamellerinin normal oldu u gözlendi 19. Sonuç olarak, tedaviler ile oluflan yeni kemi in yap sal olarak normal oldu una dair yeterli kan t mevcuttur. Ancak, bu tedavilerin hiçbirisi perfore trabeküllerin mekanik bütünlü ünü düzeltemez ve bu etkisizlik kemik kazanc n n k r k riskini azaltmas na bir s n r getirir. PTH(1-34) ile yap lan çal flmalar hem hayvan modellerinde 47 hem insan biyopsi çal flmalar nda 46 kemik yap m nda art fl ve trabeküler kemi in mikromimarisinde iyileflme göstermifltir. Bu çal flmalar PTH(1-34) tedavisini takiben kemik mimarisinde ortaya ç kan de iflikliklerin anlafl lmas na yap sal temel oluflturmakta ve KMY nda anabolik uyar ile tetiklenen art fl n mimari y k ma ba l k r k yatk nl n durdurdu una kan t oluflturmaktad r 48. Kemi in yeniden yap lanmas n hücresel düzeyde yönlendiren sitokinler ve büyüme faktörlerine dayanan tedavilerin gelifltirilmesi, ideal ilaç için bir di er gereklilik olan mikromimarinin yenilenmesine olanak sa layabilir. Dozla liflkili Yan t Osteoporozla ilgili birçok k r k çal flmas yeni ilac n ideal dozunu belirlemek için Faz II doz aral çal flmas n da içermektedir. Bu çal flma genellikle minimum doz, minimum dozun 2 ve 4 kat olmak üzere 3 doz aral içerir. Çal flmalar n ço unda ek bir yarar n sa lanmad maksimum doz (alendronat gibi) ideal doz olarak kabul edilir, baz lar nda ise (raloksifen gibi) etkili olan maksimum doz ile bir basamak düflük dozun fark çok az oldu u zaman, klinik kullan m için düflük doz seçilebilir. Doza ba l yan t yan etkilerle iliflkisine göre de belirlenebilir, örne in etidronat ile yap lan doz çal flmalar nda en etkili dozla (10-20 mg/kg/gün) bozuk mineralizasyon riski görülmesi, daha az etkili bir dozun kullan lmas na (5 mg/kg/gün-400 mg/gün) yol açm flt r 17. Osteoporoz tedavisinde 13 haftada bir 2 hafta siklik kullan m n nedeni de bu yan etkiyi önlemek içindir 20. Daha sonra piyasaya ç kan bisfosfonatlar n (2.-3. jenerasyon bifosfonatlar) mineralizasyo-
Osteoporozun Tedavisi çin deal laç 199 nu bask lamayan dozlarda kemik y k m n bask lama potansiyeli daha yüksektir ve bu özellik yeni ilaçlarda ideal doz seçimini etkilememektedir. Alendronat n 3 farkl dozunun (5 mg, 10 mg, 20 mg/gün) kullan ld Faz III çal flmalar iki yüksek dozun benzer etki oluflturmas ile 10 mg. n ideal doz oldu unu göstermifltir 15. Tersine, rizedronat çal flmas sadece iki dozda yap lm flt r (2,5 ve 5 mg/kg/gün) ve maksimum etkili doz bilinmemektedir 21. Alendronat ve raloksifen için tipik doza ba l yan tlar Tablo 11.4 de verilmifltir. 20 μg veya 40 μg PTH(1-34) dozlar n n plasebo ile karfl laflt r ld 48 ve 50 μg, 70 μg ve 100 μg PTH dozlar n n karfl laflt r ld 50 klinik çal flmalarda da iki anabolik ilac n doza ba ml yan tlar gösterilmifltir (Tablo 11.4). Doz aral iyi seçildi i takdirde Faz III çal flmas klinik gereksinimlere göre ideal dozun belirlenmesine yard mc olmal d r. Genellikle, KMY nda art fl n gerekti i yerleflmifl hastal a göre osteoporozun önlenmesi (KMY nun korunmas ) için antirezorptif ilaçlar n daha küçük dozlar yeterlidir. Doza ba ml yan t çal flmalar maksimum KMY sa land ktan sonra idame dozun belirlenmesi için de yard mc olabilir. Son olarak, doz belirleme çal flmalar zamana ba l kemik kazan mlar nda da önemli farkl l k olup olmad n gösterir. Genellikle, temel antirezorptif ilaçlarla yap lan Faz III çal flmalar benzer yan t tipini gösterir (fiekil 11.3a). Di er taraftan, osteoporoz gibi kronik bir durumda yeni bir ilac n düflük dozu ile kabul edilebilir düzeyde bir erken yan t ve uzun dönemde kemik kazanc sa lanmas ideal olarak kabul edilebilir (fiekil 11.3b). Doza ba l yan t genellikle daha hassas olduklar için kemik döngüsünün göstergeleri veya KMY ndaki de iflikliklerle de erlendirilir. Nazal salmon kalsitonini ve PTH(1-34) un kullan ld doza ba l yan t çal flmalar nda son nokta olarak k r k al nm flt r 16,48 ve bu parametre ortaya ç kabilecek baz sorunlar göstermektedir. Kalsitonin çal flmas nda seçilen doz aral klar nda (100 IU, 200 IU, 400 IU) lomber omurga KMY ndaki art flta anlaml bir farkl l k saptanmam flt r. Ancak, lomber omurgadaki k r k azalmas de erlendirildi inde, 200 IU ile k r kta %36 oran nda azalma gözlenirken daha düflük veya yüksek dozlarda anlaml fayda sa lanmam flt r. 400 IU ile en az ndan 200 IU kadar iyi yan t al nmam fl olmas bu ilac n k r azaltma mekanizmas n n anlafl lmas nda bir problem oldu unu göstermektedir. PTH(1-34) çal flmas nda da benzer bir etki bulunmufl, KMY art fl ile doz iliflkili bulunduysa da, k r kta plaseboya göre %75 azalma dozla iliflkili bulunmam flt r 48. Vertebra d fl k r klarda da 20 ve 40 μg gruplar aras nda fark bulunmam flt r (her iki grupta %38 azalma). Ideal ilaçta doz-yan t iliflkisi net bir maksimal doz etkisi, yani en yüksek iki doz aras nda ufak farkl l k göstermelidir. Ilac n en düflük dozu da plaseboya göre anlaml etki göstermelidir ki klinik hedefin osteoporozun tedavisi veya önlenmesi olmas na göre seçim flans olmal d r. Doz ayarlamas çal flmas KMY nda maksimum kazanc n elde edilmesi için gerekli sürenin belirlenmesini sa layacak kadar uzun sürmelidir. Doz yan t n n kemik döngüsünün göstergeleri veya KMY ile belirlenmesinden çok k r k son noktas ile de erlendirilmesi daha ideal olmakla birlikte bu tür bir klinik çal flma hasta say s n n (ve maliyetinin) çok olmas nedeni ile gerçekçi de ildir.
200 David Hosking Tablo 11.4 Kullan lan ilaç dozu ile lomber omurgada KMY art fl iliflkisi laç Tedavi süresi (y l) Doz (mg) KMY art fl (%) Referans Alendronat 3 5 5.2 15 10 8.2 20 7.8 Raloksifen 2 30 1.3 14 60 1.6 150 2.2 PTH(1-34) 2 20 μg 9.0 48 40 μg 13.0 PTH 50 μg 4.3 50 75 μg 6.9 100 μg 9.2 Kemik Kazanc n n skelet Sisteminde Da l m skelet sisteminde belirli bir bölgede KMY de erlendirimi, o bölgenin k r k riski için en iyi belirleyicidir 22 ve ideal osteoporoz ilac k r a yatk n olan tüm bölgelerde KMY nu artt rmal d r. Bunun gereklili ini anlamak için trabeküler kemikle kortikal kemi in yeniden yap lanma süreçlerini ay rt etmek gerekir. Iskeletin %80 i, yeniden yap lanma h z, trabeküler kemi in h z n n %20 si olan kortikal kemikten oluflur. Bunun sonucu olarak, tedavi ile, veya hastal k ilerledikçe görülen KMY de iflimi genellikle kalça gibi kortikal bölgelerden çok omurga gibi trabeküler yap larda daha belirgindir. Ancak, kalçada (ve di er kortikal bölgelerde) etkili olan yeni ilaçlar n kullan m, osteoporotik k r klar içerisinde mortalite ve morbidite aç s ndan kalça k r klar n n önemi 23 nedeni ile kritiktir. Osteoporoz tedavisi ile ilgili son klinik çal flmalar baz önemli durumlar ortaya koymufltur. Bunlar femur boynunda yetersiz veya hiç kemik kazan m n n olmamas, distal radiusta de ifliklik olmamas ve kortikal/ trabeküler kemik oran nda trabeküler kemik lehine de iflimdir. Kortikal kemi in yeniden yap lanma h z düflük oldu u için klinik çal flmalar n süresinin en az 3 y la uzat lmas kemi in sabit denge durumuna ulafl ncaya kadar yeni ilac n tam etkilerinin de erlendirilmesi aç s ndan önemlidir. En güçlü antirezorptif ilaçlar n 3 y l içerisinde femur boynunda KMY nu %6 artt rmas beklenir 15,21. Bu sonuç, HRT ile düflük doz alendronat n erken postmenopozal kemik kayb n önlemedeki etkinliklerinin karfl laflt r ld EPIC (Early Postmenopausal Intervention Cohort) çal flmas ile gösterilmifltir 12. Kemik kayb n önlemede lomber omurgada ve kalçada HRT ve alendronat (5 mg) benzer etkiler gösterirken, distal radiusta sadece HRT etkili bulunmufltur. Faz III çal flmas nda daha yafll hastalarda 10 mg. alendronatla tüm iskelet bölgelerinde kemik kayb n n önlendi inin görülmesi dozla iliflkili bir etki olabilir 15. Ancak, bu veriler erken postmenopozal hastalara uyarlanamaz ve alendronat n yetersiz kalmas HRT ve bisfosfonatlar aras nda niteliksel farkl l n göstergesi olabilir. Son olarak, osteoporoz tedavisi s ras nda görülen kemik minerallerinin farkl iskelet bölgeleri aras nda yeniden da l m ndan bahsetmek gerekir. Bu durum sodyum fluoridle yap lan ilk çal flmalarda 2 görülmüfltür ve düflük doz sodyum monofluorofosfat kullan m nda seyrek görülen intrakortikal k r klar n nedeni olabilece i düflünülmektedir 25. Ilk sodyum fluorid çal flmalar nda lomber omurgadaki büyük kemik kazan mlar femur boynundaki minerallerin yeniden da- l m ndan kaynaklanm fl olabilir. Bu sorun daha düflük doz fluorid (15 mg/gün) kullan m ile önlenmifl gözükmektedir, ancak KMY nda lomber omurgadaki %12,6 art fla karfl l k femur boynunda sadece %2,33 art fl
Osteoporozun Tedavisi çin deal laç 201 Doz 3 BMD de kazanç yüzdesi BMD de kazanç yüzdesi Tedavi süresi (y llar) Doz 2 Doz 1 Doz 2 Doz 1 Tedavi süresi (y llar) fiekil 11.3 a. Doza yan t fleklinin dozla de iflmedi i doz-yan t modeli b. Düflük dozlarla KMY unda uzun süreli kazanc n oldu u doz-yan t modeli saptanm flt r 25. Bu çal flmadaki hastalar n %10 unda yük tafl yan kemiklerin distal uçlar nda a r l intrakortikal k r klar geliflmifltir ve nedeni bu bölgelerden mineral mobilizasyonunun sonucu olabilir. Osteoporoz tedavisi için sentetik insan paratiroid hormonu (hpth 1-34) kullan - m nda da benzer kayg lar sözkonusudur, çünkü primer hiperpara-tiroidizmde seçici olarak kortikal kemik kayb olmaktad r 25. Buna ra men, PTH(1-34) ile yap lan son çal flmada KMY nda
202 David Hosking lomber omurgada %13, femur boynunda %2,7 ve toplam vücut mineral kapsam nda (%80 i kortikal kemiktedir) %8 art fl görülmüfltür 6. Bu durumda, osteoporoz tedavisi için ideal ilaç k r a yatk nl olan bütün iskelet bölgelerinde KMY nu artt rabilmelidir. Pratik uygulama yönünden trabeküler ve kortikal kemi in de iflimlerini de erlendirebilmek için KMY hem lomber omurgada hem de kalçada ölçülmelidir. deal olarak, ölçümler distal radiustan da yap lmal d r, çünkü kortikal kemik olarak bu bölge baz terapötik ilaçlara farkl yan t verebilir. Ayr ca, bask n olarak kortikal kemikteki de ifliklikleri yans tan toplam vücut KMY ölçümü minerallerin yeniden da l m ndan çok KMY ndaki gerçek art fl yans tan yard mc bir yöntemdir. KMY ndaki 1 standart sapmal k de iflimin k r k riskini bir kat artt rmas nedeni ile k r k riskinin yar ya inmesi için her k r k bölgesindeki kemik kazanc yaklafl k %10 olmal d r. K r k nsidans Osteoporoz tedavisinde kullan lan ilaç için k r k insidans n etkileme derecesi en kritik ve zorlu testtir. Yüksek riskli hastalar içeren klinik çal flmalar n planlanmas nda bu kriterin tedavinin yeni k r k riskini azaltt n göstermek için çal flmaya al nmas gerekli hasta say s n belirlemede önemli etkisi vard r. Genel olarak, bu tür çal flmalar n 65 yafl üzerindeki belli oranda kemik kayb na u ram fl ve en az ndan bir k r n varoldu u kiflilerle yap lmas gerekmektedir 16,20,21,24,25,27. Tüm çal flmalar yeni bir ilac n plaseboya göre k r ktan koruyucu etkisini de erlendirir, ancak kemik üzerine hiçbir etkisi olmayan gerçek bir plasebo kullan m n n etik olmamas nedeni ile intrinsik etkisi olan, ama k r a karfl koruyuculu u zay f olan kalsiyum ve D vitamini gibi plasebolar kullan lmaktad r 28,29. Son zamanlarda yap lan hiçbir çal flmada yeni ilac n varolan en iyi ilaçla karfl laflt r lmas yöntemi kullan lmam flt r, çünkü aradaki fark n küçük olmas olas l na karfl hasta say s n n, dolay s ile çal flman n maliyetinin artmas gerekmektedir. Yeni ilac n çal flmada tek bafl na kullan lmak yerine plasebo ile kullan lmas (test edilen ilaç ile plaseboya karfl plasebo) pratik uygulamada da plasebo olarak kullan lan ilaçlarla birlikte uygulanmas gerekti ini düflündürmektedir. Ancak, yeni ilac bafllamadan önce hastan n kalsiyum ve D vitamini eksikli inin giderildi inden emin olmak mant kl bir yaklafl md r. Yeni ilaç de erlendirilirken dikkate al nmas gereken bir di er durum yeni k r n relatif riski ile yeni k r k say s ndaki azalma aras ndaki farkt r. K r k, relatif riski test edilen ilaçla plasebo aras ndaki anlaml fark göstermek için kullan lan temel kriterken, k r k say s ndaki azalma pratik yönden önemlidir. Bu de erlendirmeler, bir k r önlemek için tedavi edilmesi gereken hasta say s n gösteren tedavi edilen hasta say s (TEHS) (numbers needed to treat-nnt) kavram n ortaya ç karm flt r. Bu kavram vertebra k r olan ve olmayan kad nlar içeren raloksifen çal flmas nda kullan lm flt r 24. Her iki grupta da, yeni k r k rölatif riski %50 azalm flken, plasebo grubunda eski k - r olmayan hastalarda k r k h z %4,5, eski k r olan hastalarda ise %21,2 bulunmufltur. Bu sonuç, k r olan hastalarda k r olmayan gruba göre raloksifenle daha fazla k r n önlendi- ini aç kca göstermektedir. Bu sonuçlarla, (60 mg. raloksifen/gün) tedavi gereken hasta say - s s ras yla 16 ve 46 olarak hesaplanm flt r ve bu de erlendirme ilac n klinik kullan m n belirgin flekilde etkileyecektir. Dolay s ile ideal ilac n TEH say s olabildi ince düflük olmal d r. Tablo 11.5 çeflitli ilaçlar n TEH say lar n göstermektedir. Bu analizde önemli bir di er konu; plasebo grubunda yeni k r k h z n n sabit, tedavi gru-
Osteoporozun Tedavisi çin deal laç 203 bunda ise azald çal flmalarla 21,24,27 plasebo grubunda yeni k r k h z n n artt ama tedavi grubunda sabit kald çal flmalar n 30 ay rt edilmesidir. Ikinci tip çal flman n de erlendirilmesi daha zordur, çünkü birçok çal flman n 2-3 y l gibi k sa süren izlemi boyunca beklenen, plasebo grubunda k r k h z n n nisbeten sabit kalmas d r. Aksinin gerçekleflti i durumda hasta seçimi ve randomizasyon konusunda flüpheler uyan r. As l kritik noktalardan birisi yeni bir ilac de erlendirirken hem aksiyal hem apendiküler k - r klar n önlenip önlenmedi idir. Bu varolan tedavilerde ay rt edici çizgidir. Di er tüm tedaviler aksiyel k r klar etkilerken 16,20,24,30, sadece alendronat 27 ve risedronat 21 her iki tip k r önlüyor gibi gözükmektedir. Bu farkl l n önemi, pratikte olas yeni k r k tipini klinik ve dansitometrik kan tlarla de erlendirip uygun tedaviyi seçerek azalt labilir. Ancak, yine de ideal ilaç k r k riskini iskeletin her bölgesinde azaltmal d r. Bu kurala tek istisna, osteoporozdan birincil korunmay de erlendirirken, tüm iskelet bölgelerinde kemik kayb n n engellenmesinin k r k oluflumunu da engelleyece inin düflünülmesidir. Bu tip popülasyonda gerçek k r k insidans düflük oldu undan, son nokta olarak k r n de erlendirildi i çal flmalar büyük gruplar içerecek ve yüksek maliyetli olacakt r. Kemik yap m n uyaran ilaçlar n avantajlar de erlendirilmifl ve k r azaltmada kemik y k - m n bask layan ilaçlarla benzer e ilim gösterdi i görülmüfltür (Tablo 11.5). Teorik olarak tedaviyle yar flan patogenetik faktörler var olmaya devam etmektedir. Osteoblastik aktiviteyi uyaran ilaçlar y k m n bafllad bölgelerde oldu u kadar y k ma u ramayan kemik bölgelerinde de kemik yo unlu unu artt racakt r. Bahsedilen her iki mekanizma da zay flam fl trabekülay güçlendirecek ve k r klar n azalmas na katk da bulunacakt r. Ancak, postmenopozal osteoporozda oldu u gibi kemik y k m n n artt durumlarda yeniden flekillenme bölgesindeki art fl nedeni ile bu koruyucu etki ortadan kalkar 7. Bu durumda ideal tedavi hem kemik yap m n uyaran hem de y k m n bask layan bir ilaç olabilir. Bu seçenek hemen gerçekleflebilir gibi gözükmemektedir. Kemi i uyaran ilaçlar n (temel olarak sodyum fluorid) ve y k m bask layanlar n (bisfosfonat veya kalsitonin) birlikte kullan m da denenmifltir ve baz avantajlar içermektedir.
204 David Hosking Tablo 11.5 Y ll k tedavi ile bir vertebral veya vertebra d fl k r önlemek için tedavi edilmesi gereken hasta say s (TEHS) Ilaç T-skoru Tedavi alan hasta say s TEHS, vertebral k r k TEHS, vertebra d fl k r k Etidronat < 2,5 156 32 AD Alendronat < 2,0 1022 14 22 Risedronat < 2,0 696 20 31 Raloksifen < 2,5 769 16 AD Nazal kalsitonin < 2,0 270 13 AD Kalsitriol 213 7 19 PTH(1-34) 1093 5 27 AD, anlaml de il Emniyet ve Kullan labilirlik Bir ilac n ciddi yan etkileri oldu u takdirde çok etkili olsa bile kullan lamayaca için emniyeti önemlidir. FDA taraf ndan advers olay, klinik bir çal flmada ilac n kullan ld süre içerisinde ilaçla iliflkisi kesin olmasa bile görülen tüm istenmeyen etkiler olarak tan mlanmaktad r. Advers olay n ilaca ba l olup olmad na karar vermenin tek nesnel yolu çal flman n çift kör ve plasebo kontrollü yap lmas d r. Bu karar vermede plasebo grubunun önemi son üç alendronat çal flmas nda görülen advers olaylar özetleyen Tablo 11.6 da daha iyi anlafl lmaktad r. Advers olaylar plasebo grubunda da görülmektedir, ancak klinisyen hastan n plasebo ald n bildi i takdirde plaseboyla iliflkilendirilmesi ve advers olay olarak adland r lmas daha zordur. deal ilac n yan etkisinin olmamas gerekti i aç kt r, ancak pratikte bunun ne anlama geldi- ini irdelemek önemlidir. Faz III ve k r n son nokta olarak al nd çal flmalar n esas amac optimum dozu saptamak veya ilac n k r önledi ini göstermektir. Örneklem say s çal flman n maliyetini ve süresini etkiledi i için önemlidir. Ilaç firmalar n n ço u do al olarak klinik bir çal flmaya her geleni almaya isteklidirler ve yan etkinin ortaya ç kmas olas l yüksek olan ve bu nedenle çal flma d fl nda kalacak hastalar çal flma d fl nda b rakmay tercih ederler. Bu yaklafl m, ilaç piyasaya sürüldükten sonraki anketleri önemli yan etkilerinin do as n n m s kl n n m etkiledi ini de erlendirme kapasitesini k s tlar. Alendronat n Faz III ve FIT çal flmalar nda 15,27, belki de üst gastrointestinal (G ) semptomlar d fllanma kriteri oldu u için, fazla üst G yan etkilerin gözlenmemesi, ancak klinik uygulamaya geçildi inde bu yan etkilerin daha s k görülmesi 31 buna güzel bir örnektir. Bazen de, raloksifen çal flmas nda ilaca ba l olumlu yan etkilerin görülmesi gibi tam tersi durumlar olabilir. Östrojen reseptörlerinin α ve β olmak üzere iki tip oldu u bilinmektedir 32 ve tamoksifen gibi ilaçlar α reseptörlerinde antagonist (endometriyum veya memede östrojenik etkinin olmamas ), β reseptörlerinde agonist etki (kemik ve vasküler yap da) göstermek üzere modifiye edilebilirler. Sonuç olarak seçici östrojen reseptör modülatörlerinin (SERM) ilki olan ilaçlar agonist östrojenik etkileri ile osteoporoza karfl koruma sa larken antagonist etkileri ile endometriyal hiperplazi yapmaks z n meme kanseri riskini azalt c etki gösterebilirler 24. Uzun süreli kullan mda meme kanseri riskinin dikkate al nd 33 ve endometriyal hiperplaziyi önlemek için progesteronlar n tedaviye eklendi i, dolay s ile yan etki profilinin de iflti i HRT ile tam tersi durum söz konusudur. Yeni östrojenlerin ve hidroksile D vitamini metabolitlerinin gelifltirilmesine devam edilme e ilimi vard r. Osteoporozda PTH sal n m n bask layarak kemik döngüsünü azaltan kalsitriolün en önemli yan etkisi hiperkalsemidir 34. Kalsiyum emilimini uyarmadan ayn amac gerçeklefltiren D vitamini analoglar nda hiperkalsemi riski daha az-
Osteoporozun Tedavisi çin deal laç 205 Tablo 11.6 Alendronatla ilgili çal flmalarda ilaç emniyeti FOSIT Faz III FIT Plasebo Alendronat Plasebo Alendronat Plasebo Alendronat 10 mg 10 mg 10 mg Advers olay (AO) %69,7 %67,9 %90,2 %88,3 %99,4 %99,4 Ilaçla iliflkili AO %18,0 %19,1 %25,4 %27,0 %9,3 %9,3 Ciddi AO %6,3 %6,5 %17,4 %13,8 %32,4 %31,9 Çal flmadan ç kar lma %6,4 %5,6 %6,0 %4,1 %10,1 %9,1 d r 35. PTH (1-34) un KMY ve k r klar üzerine etkisini araflt ran bir çal flmada plaseboya göre ilaç grubunda daha fazla görülen yan etkiler nedeni ile çal flma d fl kalan olgu say s çok fazlayd 48. Mide bulant s ve bafla r s en s k görülen yan etkilerdi. Yaflamlar boyunca hergün PTH (1-34) enjeksiyonu yap lan farelerde osteosarkoma ve kortikal kemikte artm fl porozite saptan rken hiçbir insan çal flmas nda bu bulgulara rastlanmad 46,48. PTH ile iliflkili yay nlar n ço u PTH un N-terminal fragmanlar ve özellikle PTH (1-34)ile yap lan çal flmalard r. Gerçek PTH gelifltirilmesi ile ilgili çal flmalar devam etmektedir, etkinli i ve emniyetlili i daha iyi olabilir. Baz ilaçlar n analoglar olmamakla birlikte yan etkileri s kl kla baflka yöntemlerle azalt labilir. Bisfosfonatlar n emilimi ilac n aç kar na al nmas ile sa lanabilir. Benzer flekilde alendronatla iliflkili ösofagal irritasyon ilac n dik pozisyonda bol su ile al nmas yla azalt labilir. Etidronat n yetersiz kemik mineralizasyonu uygun doz azalt lmas ile sa lan rken, kalsitriolle ortaya ç - kan hiperkalsemi ilac n yiyeceklerden ayr yatmadan önce al nmas ile azalt labilir. Raloksifenle tetiklenebilen menopozal semptomlar n atlat lmas için menopozun ilk bir-iki y l nda ilaç verilmeyebilir. Oral HRT nin p ht laflma faktörleri üzerine etkisi veya parenteral kalsitoninin olumsuz etkileri farkl yoldan ilaç uygulamas ile azalt labilir (transdermal HRT veya nazal kalsitonin). Farkl Osteoporoz Tiplerinde Etkinlik Ideal osteoporoz tedavisi için son gerekli koflul ilac n tüm osteoporoz tiplerinde etkili olmas - d r. Osteoporozda kemik y k m n n yap m ndan daha fazla olmas, y k m engelleyen herhangi bir tedavinin etkili olaca anlam na gelmemektedir. Bu özellikle ilac n niceliksel etkinli ini de- erlendirirken önemlidir, çünkü kemik y k m n n h zland postmenapozal osteoporozda ve yap m n bask land glukokortikoid osteoporozunda ayn ilaçla benzer düzeyde etki beklenemez. Hastal klar aras ndaki farkl l k de iflik yap sal mekanizmalar n yer almas nedeni ile k r k riskinin azalmas nda da ortaya ç kacakt r. Yukar da ad geçen hastal klarda osteoporoz geliflimindeki rol oynayan farkl l klar n ilac n k r azaltma potansiyeli üzerine belirgin etkisi vard r. Postmenopozal osteoporozda trabeküller delikli hale gelip devaml l bozulurken glukokortikoid osteoporozunda trabeküllerin devaml l göreceli olarak korunurken incelir 36. Bu nedenlerle KMY ndaki kazanc belirlemek ve k r önleyici etkisini do rulamak için her ilac n her osteoporoz tipinde klinik olarak denenmesi gerekir. Osteoporoz çal flmalar n n, özellikle k r sonland rma noktas olarak alan çal flmalar n, maliyeti nedeni ile çok az ilac n tüm osteoporoz tiplerinde etkinli i ayr ayr test edilmifltir. Etidronat ve alendronat n postmenopozal kad nlarda k r azaltt 20,27 ve glukokortikoid osteoporozunda kemik kayb n önledi i 37,38 gösterilmifltir. Bu çal flmalar n tümünde net kemik kazanc (kemik kazanc + önlenen kemik kayb ) her iki tip osteoporozda da benzerdir. Ayr ca, bu iki ilac n hem kemik kayb n erken önlemede 12,39 hem de tedavide 20,27 etkili olduklar gösterilmifl-
206 David Hosking tir. Erkek osteoporozunda bisfosfonatlar n etkisi ile ilgili çal flmalar da devam etmektedir, ancak etidronatla yap lan öncül çal flmalarla, k r k riskini de erlendirmek için çal flma grubu küçük olmakla birlikte, lomber omurgada KMY art fl n sa lad gösterilmifltir 40. Özet Gelecek fiu anda osteoporozun tedavisi için ideal ilaç mevcut de ildir, ancak son 10 y lda KMY nu artt ran ve k r azaltan ilaçlar sunulmufltur. Varolan tedavilerin temel eksikli i, zaman içerisinde kemik döngüsünü azaltarak kemik kazan m n k s tlamaya yatk nl olan antirezorptif ilaçlara ba l kal nmas d r. Gelecekteki en önemli geliflmeler kemik yap m n uyaran ilaçlar olacak gibi gözükmektedir. Öncesinde kemik y k m gerekmeksizin osteoblastik kemik yap m n uyaran PTH gibi anabolik ilaçlar, antirezorptif ilaçlardan farkl olarak, kemik kazanc n sürekli artt rma potansiyelini göstermektedirler. Ayr ca kemik oluflumunun hücresel düzeyde düzenlenme mekanizmalar n n daha iyi anlafl l yor olmas tümüyle yeni bir grup osteoporoz ilac n n gelifltirilme olas l n haz rlamaktad r. Her ne kadar, in vivo çal flmalar sistemik verilen PTH un kemik yap m n uyarmada etkili oldu unu gösterse de 50-53, yeni ilaçlarda en temel konu ilac n do rudan kemi in yap ld yüzeye ulaflt r lma yolu olacakt r. Daha öncelikli umut edilen fley kemik yap m n uyaran ilaçlarla y k m bask layan ilaçlar n efl zamanl veya ard fl k kullan m için etkileflimlerinin araflt r lmas d r. yimser bak fl aç s ile, kemi in yeniden flekillenmesindeki hücresel mekanizmalar n daha iyi anlafl lmas yeni ilaçlar n gelifltirilmesini h zland racakt r. Bu, sonuçta k r klar daha etkili bir flekilde ve daha az advers olay riski ile azaltmam z sa lamal d r. Kaynaklar
Osteoporozun Tedavisi çin deal laç 207
208 David Hosking