Eski İlaç, Eski ve Yeni Kullan mlar : Metformin

Eski İlaç, Eski ve Yeni Kullan mlar : Metformin Uzm. Dr. Ayla HARMANCI, Prof. Dr. Alper GÜRLEK Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, İç Hastal klar Anabilim Dal, Endokrinoloji Ünitesi, ANKARA Günümüzde değişen yaşam koşullar ve beslenme al şkanl klar ile birlikte obezite ve tip 2 diabetes mellitus (DM) önemli birer sağl k sorunu haline gelmiştir. Tip 2 DM nin patogenezinde olduğu gibi, çağ m - z n hastal ğ olarak bilinen ve önceleri metabolik sendrom olarak adland r lan patolojinin temelinde de insülin rezistans n n yer ald ğ art k bilinmektedir. Bu nedenle insülin duyarland r c ajanlarla tedavi son y llarda giderek önem kazanmaktad r. Metformin, tip 2 DM nin tedavisinde kullan lan, biguanid grubu insülin duyarland r c bir ilaçt r. Asl nda ortaçağ zaman ndan beri Goat s rue, Frans z leylağ ya da İtalyan fitch olarak da bilinen Galega officinalis in diyabete eşlik eden yoğun ürinasyonu düzelttiği bilinmektedir (1). Daha sonralar bitkideki aktif maddenin guanidin olduğu keşfedilmiş ve normalde oldukça toksik olan bu bileşik 1950 li y llarda biguanid (bağlanm ş halde iki guanidin halkas içerir) haline getirilerek diyabetli hastalar n kullan m na sunulmuştur. Ancak bu grubun ilk temsilcileri olan fenformin ve buforminin laktik asidoz riskini artt rd klar gösterilmiş ve bu nedenle özellikle Amerika Birleşik Devletleri (ABD) nde uzun y llar biguanidlerin kullan m na izin verilmemiştir (2). Oysa grubun yeni temsilcisi olan metformin diğerlerinden farkl Old Drug, Old and New Uses: Metformin Anahtar Kelimeler: Metformin, diabetes mellitus, dislipidemi, polikistik over sendromu Key Words: Metformin, diabetes mellitus, dyslipidemia, polycystic ovary syndrome (CH 2 ) 2 N H CH 3 CH 3 NH C NH 2 NH NH NH Şekil 1. Guanidinin yap s, fenformin (phenethylbiguanide) ve metformin (dimethylbiguanide). olarak daha az lipofilik olup, çok daha düşük laktik asidoz riskine sahiptir ve tüm dünyada y llard r güvenle kullan lmaktad r (3). İnsülin duyarland r c ilaçlar biguanidler ve tiazolidinedionlar olmak üzere başl ca iki gruptur. Bu iki grubun temel farkl l klar etki yerleridir. Metformin karaciğerin endojen glikoz üretimini azalt rken, tiazolidinedionlar primer olarak kas ve yağ dokusu gibi periferik dokularda etkilidir (4). Her ikisi de kardiyovasküler risk faktörlerini iyileştirmektedir; fakat bugüne dek sadece metforminin kardiyovasküler olaylar azaltt ğ gösterilmiştir (1-5). Ayr ca, metforminin tip 2 diyabetli hastalarda antihiperglisemik etkileri yan nda kilo kayb, hiperinsülineminin azalmas, lipid profilinin düzelmesi, artm ş fibrinolizis ve güçlenmiş endotelyal fonksiyonlar gibi başka yararl etkileri de vard r (5). C C NH 2 NH 2 NH NH N C NH C NH 2 Guanidin Fenformin Metformin 29

Harmancı A, Gürlek A Resim 1. Galega officanalis. Tablo 1. Metforminin farkl sistemlerdeki etkileri. Karaciğer Hepatik glikoz yapımını (glukoneogenezi) azaltır İskelet kasları Periferal glikoz alımını iyileştirir (muhtemelen azalmış glikoz toksisitesinin sekonder etkisi) Bağırsaklar İştahı ve kalori alımını azaltır; intestinal glikoz emilimini azaltabilir Pankreas İnsülin sekresyonunu iyileştirebilir (muhtemelen azalmış glikoz toksisitesinin sekonder etkisi) Yağ Periferal glikoz alımını iyileştirir (muhtemelen azalmış glikoz toksisitesinin sekonder etkisi); lipolizi azaltabilir ETKİ MEKANİZMASI Metforminin glikoz düşürücü etkisi başl ca azalm ş hepatik glikoz ç k ş (primer olarak glukoneogenezin ve daha az olarak da glikojenolizisin inhibisyonu yoluyla) ve iskelet kas nda ve adipositlerde artm ş insülin arac l glikoz al m ile ortaya ç kmaktad r. Bu etkilerine ek olarak intestinal glikoz emilimini de azaltmaktad r. Metforminin farkl sistemler üzerine etkileri Tablo 1 de özetlenmiştir. Endojen glikoz yap m oran açl k plazma glikozu ile kuvvetli bir ilişki göstermektedir ve bu oran, normal bireylere k yasla tip 2 diyabetik hastalarda %25-100 artm şt r (6-9). Metforminin glikoz düşürücü etkisi endojen glikoz üretiminde sağlad ğ %25-30 luk düşüşten kaynaklanmaktad r (4,8). Daha az oranda iskelet kaslar ve yağ dokusu taraf ndan periferal glikoz al m n n uyar lmas plazma glikoz oranlar n azaltmaktad r. Ancak bu etki, ilac n doğrudan farmakolojik etkisiyle değil, daha çok glukotoksisitenin ortadan kalkmas yla ilişkili görünmektedir (10). Sülfonilürealar n aksine metformin, insülin sal n m n uyarmaz (8,11). Metforminin etki mekanizmas ile ilgili in vitro çal şmalarda hepatik laktat al m n n ve glukoneogenezin inhibisyonu gösterilmiştir (12). İzole edilmiş rat hepatositlerinde metforminin ATP konsantrasyonunu ve pirüvat kinaz n allosterik inhibitörünü azaltt ğ ve bu şekilde pirüvat kinaz ak ş n artt r rken glikoz ç - k ş n azaltt ğ gösterilmiştir (13). Ancak bu sonuçlar doğrulamayan çal şmalar da mevcuttur (14). Az say daki araşt rmac taraf ndan öne sürülen hipoteze göre ise metformin pirüvat karboksilaz-fosfoenolpirüvat karboksikinaz aktivitesini inhibe etmekte ve bu yolla muhtemelen pirüvat n alanine dönüşümünü artt rarak glukoneogenezi azaltmaktad r. Ancak ak lda tutulmas gereken önemli bir husus bu çal şmalarda kullan lan metformin dozunun diyabetli hastalar n tedavisinde kullan landan 8-12 kat daha yüksek (250-350 mg/kg) olduğudur. Ayr ca, metformin in vivo ve intakt hücrelerde AMP-activated protein kinaz (AMPK) stimüle eder ve muhtemelen mitokondriyal solunum zincirinin kompleks 1 ini inhibe eder (15). Yak n zamanda yap lan bir çal şmada metforminin AMPK y aktive etme mekanizmas aç klanamam şt r (16). Bununla birlikte bu çal şmada, metforminin etki mekanizmas n n, hepatoma hücrelerinde glukoneojenik enzimlerin ekspresyonunu ve in vivo olarak endojen glikoz ç k ş n inhibe ederek etki gösteren AMPK-aktive edici ajanlar olan 5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside (AICAR) den farkl olduğu gösterilmiştir (17,18). Metformin hepatosit mitokondrilerinde kompleks 1 substratlar n n (glutamat) oksidasyonunu inhibe ederek glukone- 30

ogenezi azalt yor görünmektedir (19). Ancak metforminin hepatik mitokondrilerde nas l etki gösterdiği hala tam olarak aç klanamam şt r. Biguanidler proteinlerdeki divalan katyon bölgelerine kompetetif olarak bağlan r ve özellikle mitokondrilerde olmak üzere hücre içinde tutulan kalsiyum ile etkileşir. İzole edilmiş hepatik mitokondrialarda, biguanidlerin 5-10 µmol/l gibi düşük dozlarda kalsiyum al m oranlar - n artt rd klar ve kalsiyum iyonlar n n buralarda mitokondriyal solunumun potent aktivatörleri olarak görev yapt klar gösterilmiştir (20). İnsülin varl ğ nda metformin glikoz taş y c lar 1 ve 4 ün plazma membran na ulaşmas n kolaylaşt rmaktad r ve bunun ötesinde metformin, glikoz taş y c s 4 ün glikoz taş ma kapasitesini artt rabilmektedir (21). Bunun yan s ra metforminin, iskelet kas hücre kültürlerinde glikoz taş n m, vasküler düz kas hücrelerinin insülin-benzeri büyüme faktörü (IGF)-1 reseptörlerinde tirozin kinaz aktivitesi ve insülin aktivasyonu ile Xenopus oositlerinde tirozin kinaz aktivasyonu ile takiben inozitol 1,4,5-trifosfat yap m ve glikojen sentezi gibi insülinden bağ ms z etkileri de bulunmaktad r (19,22,23). Hepatositlerdeki etkileri d ş nda ince bağ rsaklarda bulunan yüksek konsantrasyonlardaki metforminin intestinal glikoz absorbsiyonunu azaltabileceği ve bu şekilde postprandial hiperglisemiyi etkileyebileceği düşünülmektedir (21,24,25). Bununla ilgili olarak metformin kullanan hastalarda ince bağ rsaklarda glikoz kullan m n n artmas sonucunda hepatik dolaş ma fazla glikoz taş n m n n önlenebileceği de ileri sürülmektedir (25). Normal koşullarda yiyecek al m sonras hepatik glikoz yap m bask lanmaktad r. Ancak tip 2 diyabetli hastalarda bask lanman n ortadan kalkt ğ gösterilmiştir. Metformin bu bask lanmay yeniden sağlayarak da postprandial glikozun azalmas nda etkili olmaktad r. Serbest yağ asitleri hem diyabette hem de obezitede artmaktad r. Bu art ş, hepatik glikoz üretiminde art şa ve insülin direncine neden olmaktad r (26,27). Metforminin serbest yağ asitlerini %10-30 oran nda azaltt ğ gösterilmiştir (3,21-23). Serbest yağ asitlerinin azalmas yla metformin sadece insülin duyarl l ğ n artt rmakla kalmaz, ayn zamanda β hücreleri taraf ndan insülin salg lanmas na da yard m edebilir (28,29). Metforminin β hücreleri üzerine doğrudan etkisi yoktur, ancak serbest yağ asitlerine ya da hiperglisemiye uzun süreli maruziyetin (glikoz toksisitesi) ortadan kald r lmas yoluyla etkili olmaktad r (29,30). Özellikle belirgin hiperglisemisi olan hastalarda uzun süreli metformin kullan m plazma trigliserid düzeylerinde orta dereceli (%10-20) bir azalma sağlamaktad r. Bunun nedeni çok düşük dansiteli lipoproteinlerin hepatik yap m n n azalmas d r (31-35). Baz çal şmalarda, plazma total kolesterolünde %5-10 luk hafif azalmalar ve yüksek dansiteli lipoprotein kolesterolde hafif art şlar bildirilmektedir (31,32). Metformin tedavisi s ras nda trombositlerin agregan ilaçlara duyarl l ğ n n azald ğ n bildiren çal şmalar mevcuttur ve muhtemelen bu etki, kan glikoz konsantrasyonunun azalmas na bağl d r (31). Ayr ca, artm ş fibrinolitik aktivite ve plazminojen-aktivatör inhibitör tip 1 in plazma konsantrasyonlar nda hafif azalmalar da tan mlanm şt r (35,36). Sonuç olarak metformin hepatik glukoneogenezi ve muhtemelen glikojenolizisi azaltarak ve periferal insülin duyarl l ğ n artt rarak etkili olmaktad r. Buna ek olarak gastrointestinal glikoz emilimini azaltmakta ve indirekt olarak, serbest yağ asitlerini ve glikoz toksisitesini azaltarak glikoza β hücre yan t n iyileştirmektedir. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Farmakolojik bir ajan olarak metforminin oral biyoyararlan m %50-60 olup, proteinlere fazla bağlanmamaktad r ve önemli bir k sm ince bağ rsaklarda birikmek üzere geniş bir dağ l m hacmine sahiptir (24,37). Değişmemiş halde idrarla at l r ve renal fonksiyonlar bozulduğunda vücutta birikir (Tablo 2). Tip 2 diyabetli hastalarda dozun 2550 mg/güne kadar artt r labileceği önerilse de optimal etkin doz 2000 mg/gün olarak görünmektedir (38). Tablo 2. Metforminin farmakokinetik özellikleri. Biyoyararlanım %50-60; başlıca ince bağırsaklardan emilir; hesaplanan emilim yarı ömrü 0.9-2.6 saat Plazma konsantrasyonu Maksimum, 500-1000 mg oral yolla alındıktan sonra 1-2 saatte 1-2 µg/ml; plazma proteinlerine bağlanma ihmal edilebilir düzeyde Plazma yarı ömrü 1.5-4.9 saat Metabolizma Metabolize edilmez Eliminasyon Yaklaşık %90 ı 12 saatte idrarla atılır; glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonu içeren Doku dağılımı Dokuların çoğunda periferal plazmadakine benzer konsantrasyonda dağılır; karaciğer ve böbreklerde daha yüksek konsantrasyonlardadır; en yüksek konsantrasyon tükürük bezleri ve intestinal duvardadır 31

Harmancı A, Gürlek A Uzun etkili preparatlar k sa zaman önce kullan ma girmiştir ve günde tek doz kullan m avantaj n n yan s ra daha az gastrointestinal yan etkiye de sahip olabilir. YAN ETKİLERİ ve TOLERABİLİTE Yan etkileri genellikle bulant, anoreksi, diyare ve/veya abdominal kramplar gibi gastrointestinal yak nmalard r ve hastalar n %50 sinden fazlas nda ortaya ç kar. Nadiren ağ zda metalik tat olabilir (39). Bununla birlikte tedaviye 500 mg gibi düşük dozda ya da günde iki kez öğünlerle beraber başlan p haftalar içinde doz art r m yap ld ğ nda yan etkiler çok hafiflemektedir (3,30,37). Tedavi s ras nda yan etkilerin ortaya ç kmas halinde ilaç dozunun tolere edilebilen bir önceki doza azalt lmas ve herhangi bir art ş yap lmadan bir-iki hafta geçmesinin beklenmesi önerilmektedir. Hastalar n çok az yan etkileri nedeniyle tedaviyi tolere edemez. İlac n az görülen bir yan etkisi ise, uzun süredir tedavi gören hastalar n %10-30 unda hafif dereceli bir vitamin B12 malabsorbsiyonunun gelişebilmesidir. Ancak bu nadiren klinik öneme sahiptir. Metformin tedavisi s ras nda hipoglisemi beklenen bir yan etki değildir, çünkü metformin sadece karaciğerdeki glukoneogenezi parsiyel olarak bask lar, insülin yap m n uyarmaz (21,30). Metforminin bilinen en önemli yan etkisi laktik asidozdur ve %30-50 mortalite oranlar na sahiptir (40). Laktik asidoz görülme oran fenforminden 10-20 kat daha düşük olup, 30.000 hasta y l nda 1 olarak hesaplanmaktad r (25,40). Fenforminden farkl olarak metformin lipofilik halkaya sahip değildir ve mitokondri membran na zay f olarak bağlan r. Bu nedenle insülin varl ğ nda ya da yokluğunda, ne oksidatif fosforilasyonu ne de laktat dönüşümünü ya da oksidasyonunu etkilemez. Metformin ilişkili laktik asidoz iskelet kaslar ndan değil ekstrahepatik splanknik yataktan kaynaklan r ve bu nedenle tip B laktik asidoz (örneğin; artm ş laktat yap m ile) olarak adland r l r (41). Yap lan çal şmalar, metformin ile ilişkili laktik asidozun, kontrendike hastalarda kullan m na bağl ortaya ç kt ğ n göstermektedir (Tablo 3) (42,43). Laktik asidozun ortaya ç kmas plazma metformin konsantrasyonundan bağ ms zd r ve kronik renal yetmezliği olan hastalarda metformin birikimi laktik asidoz ortaya ç kmas için gerekli değildir (40,44). Laktik asidoz gelişimi hemen her zaman hipoksik durumlar n varl ğ ile ilişkilidir ve muhtemelen bu nedenle yüksek mortalite oranlar na sahiptir. Dikkat edilmesi gereken başka bir nokta da akut ya da kronik olarak fazla miktarda alkol al m n n metforminin laktat metabolizmas üzerindeki etkilerini Tablo 3. Metformin tedavisi için kontrendikasyonlar. 1. Metformine karşı aşırı duyarlılık olduğunun bilinmesi 2. Renal yetmezlik-(serum kreatinin 1.5 mg/dl (erkek) ya da 1.4 mg/dl (kadın) ya da anormal kreatinin klerens* 3. Anormal hepatik fonksiyon 4. Farmakolojik tedavi gerektiren konjestif kalp yetmezliği 5. Akut hemodinamik yetmezlik ya da hipoksik durum 6. Dehidratasyon 7. Azalmış doku perfüzyonuna yol açabilecek ciddi infeksiyon 8. Alkol abuse** 9. Diyabetik ketoasidoz da dahil olmak üzere akut ya da kronik metabolik asidoz 10. Radyolojik inceleme için iyot içeren kontrast madde kullanımı (işlemden bir gün önce kesilir ve 48 saat sonra, renal fonksiyonların normal olduğu görüldükten sonra yeniden başlanır) 11. Majör cerrahi*** * Yaşlılarda renal fonksiyonların değerlendirilmesinde serum kreatinini zayıf bir belirleyicidir. Bu nedenle bu yaş grubunda metformin kullanılacağında, kreatinin klerensinin (> 60 ml/dakika) değerlendirilmesi önerilmektedir. ** Karaciğer fonksiyonları normal ise orta dereceli alkol alımı kontrendikasyon değildir. *** Genel anestezi hipotansiyona yol açabilir ve bu renal hipoperfüzyona ve periferal doku hipoksisine takiben de laktat birikimine yol açabilir. güçlendirebileceğidir. Bu yüzden metformin başlanmadan önce dikkatli bir alkol kullanma öyküsü al nmal d r (42,45). KLİNİKTE KULLANIMI Diabetes Mellitus (DM) ve Metformin Tip 2 DM li hastalar n hemen hemen tamam nda insülin rezistans ve anormal β hücre fonksiyonunun her ikisi birden bulunmaktad r. Günümüzde diyabetin tedavisinde kullan lan ilaçlar başl ca iki gruba ayr labilir. Bunlar; insülin yap m n uyaranlar ve insüline duyarl l ğ artt ranlar. Metformin daha önce de bahsedildiği gibi ikinci grupta yer almaktad r ve etkinliği bu grubun diğer üyesi olan tiazolidinedionlar ve ilk grubun temsilcisi olan sülfonilürealarla benzerdir (1). Ancak bu ilaçlardan ve ekzojen insülinden en önemli fark kilo art ş na yol açmamas d r. Bunun da ötesinde metformin orta dereceli kilo kayb sağlamaktad r (3,8,11,46,47). Kilo kayb iştah n bask lanmas sonucu azalm ş kalori al m ile ortaya ç kmaktad r (48). Metformin ayn zamanda santral adipozitesi olan hastalarda hem total hem de viseral yağlanmay azaltmaktad r (4,8,49,50). Metforminin plazma glikoz düzeylerini düşürücü etkisi yaş, etnik köken, diyabet süresi, beden kitle in- 32

deksi (BKİ) ya da açl k ve glikoz ile uyar lm ş insülin ve C-peptid düzeylerinden bağ ms zd r (51,52). Metformin diyabetin tedavisinde tek baş na kullan - labileceği gibi kombine tedavilerin içinde de yer alabilmektedir. Kombine edilebileceği ilaçlar; sülfonilürealar, insülin, glikozidaz inhibitörleri, tiazolidinedionlar ve sülfonilürea olmayan insülin salg lat c lar d r (4,33,51,53-66). Günümüzde metforminin sülfonilürea ve tiazolidinedionlar ile tek tablette kombinasyonlar kullan ma sunulmuştur (67,68). Tip 2 DM de metforminin plazma glikoz düzeyinde azalman n d ş nda kan bas nc, plazma kolesterol ve trigliserid düzeyleri üzerinde de yararl etkileri olduğu bilinmektedir. Bu konuyla ilgili k sa süre önce yay nlanm ş bir derlemede randomize kontrollü çal şmalar n meta-analizi yap lm şt r (69). Bu analiz sonucunda metformin tedavisinin diyastolik ve sistolik kan bas nçlar n, plazma trigliserid ve total kolesterol düzeylerini azaltt ğ ve HDL kolesterol düzeyini artt rd ğ gösterilmiştir. Ancak kontrol çal şmalarla karş laşt r ld ğ nda kan bas nc ve HDL kolesterol üzerindeki etki istatistiksel olarak farkl bulunmam şt r. Total ve LDL kolesterol üzerindeki etkinin özellikle ilac n daha yüksek dozlar yla ortaya ç kt ğ görülmüştür. Metforminin bu etkileri tek baş na kullan ld ğ nda ve kombine tedavilerde benzer bulunmuştur. Bu da metforminin total ve LDL kolesterol üzerinde, glikoz düşürücü etkisinden bağ ms z olarak etki gösterdiği görüşünü desteklemektedir. Bunun aksine plazma trigliserid düzeylerindeki etki glisemik kontrol ile ilişkili bulunmuştur. Yak n zamanda yap lan bir çal şmada metforminin tip 2 diyabette ya da insülin direnci olan diğer durumlarda asetilkolinle uyar lm ş vazodilatasyon ile ölçülen endotel disfonksiyonunu iyileştirdiği gösterilmiştir (70,71). Polikistik over sendromu (PKOS) olan obez ve nonobez hastalarda metformin ile tedavinin endotel disfonksiyonunun bir göstergesi olan endotelin-1 i azaltt ğ bulunmuştur (71). Yine önemli inflamatuvar belirleyicilerden biri olan ve kardiyovasküler hastal klar aç s ndan risk faktörü kabul edilen C-reaktif protein, metforminle dört ayl k tedavi sonras nda önemli miktarda düşüş göstermiştir (72). İnsülin direnci azalm ş fibrinolitik aktivite ile birliktelik gösterir ve sonuçta intravasküler trombüs oluşumuna yatk nl ğa neden olur. Metformin plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1), doku plazminojen aktivatör (tpa) antijen, von Willebrand faktör konsantrasyon ve aktivitelerini ve trombosit agregasyon ve adezyonunu azalt rken, tpa aktivitesini artt r r ve bunlar n her birisi hiperkoagülabilite ile ilişkilidir (35,36,73-76). Diğer yandan metformin kardiyovasküler hastal klar için potansiyel bir risk faktörü olan total serum homosistein düzeylerini hafifçe artt r r ve bu muhtemelen vitamin B12 düzeylerindeki azalma ile ilişkilidir (77,78). Tip 1 diyabetli hastalarda metforminin insülin ihtiyac n azaltt ğ ve glisemik kontrolü iyileştirdiği gösterilmiş olmakla birlikte bu durumda kullan m henüz önerilmemektedir (79). Polikistik Over Sendromu (PKOS) ve Metformin Polikistik over hastal ğ üreme çağ ndaki kad nlarda en s k görülen endokrin bozukluktur. PKOS li kad nlar n %30-40 bozulmuş glikoz tolerans na sahiptir ve %10 unda hayatlar n n dördüncü dekad nda tip 2 diyabet ortaya ç kar (80,81). Bu konuyla ilgili olarak yap - lan çal şmalarda PKOS li kad nlar n BKİ, yağs z vücut kütlesi ve vücut yağ dağ l m aç s ndan benzer PKOS si olmayan kad nlarla karş laşt r ld klar nda daha fazla insülin rezistans na sahip olduklar bulunmuştur (82-84). PKOS deki insülin rezistans n n azalt lmas için hem metformin hem de tiazolidinedionlar kullan lmaktad r. Kilo al m na yol açmad ğ için özellikle obez PKOS li kad nlarda metformin tercih edilebilir. Metformin ovaryen steroidogenezisi doğrudan etkiliyor görünse de, bu etki PKOS li kad nlarda ovaryen androjen yap m n n azalmas ndan primer sorumlu görünmemektedir (85,86). Daha çok, hepatik glikoz ç - k ş n azaltarak ihtiyaç duyulan insülin konsantrasyonunu düşürmekte ve böylece muhtemelen teka hücrelerinde androjen yap m n azaltmaktad r (87). Metformin kullan m PKOS li kad nlarda ovülasyonu artt rmaktad r (88). Yine metformin kullan m ile açl k insülin düzeyleri, kan bas nc ve LDL kolesterol düzeyleri iyileşmektedir (89). Metformin kullan - m ile spontan düşüklerin ve gestasyonel diyabet s kl ğ n n azald ğ da bildirilmektedir (90-93). Ancak gebelikte metformin kullan m n n uzun dönemde etkileri bilinmemektedir ve gebelikte kullan m henüz onaylanmam şt r. HIV İlişkili Metabolik Anormallikler ve Metformin HIV infekte hastalarda antiretroviral tedavi (HAART) insülin direnci ve hiperinsülinemi, bozulmuş glikoz tolerans ve aşikar tip 2 DM gibi glikoz homeostazisinin anormallikleri ile birliktelik gösterir. Yine bu popülasyonda hipertrigliseridemi, düşük HDL kolesterol ve kardiyovasküler olay s kl ğ nda art ş bildirilmektedir. Santral obezitesi ve hiperinsülinemisi olan HIV ile infekte hastalarda metformin (500 mg, günde iki 33

Harmancı A, Gürlek A kez) insülin duyarl l ğ n iyileştirmekte ve viseral yağlanmay, kardiyovasküler risk belirleyicilerini (tpa ve PAI-1) ve kan bas nc n azaltmaktad r (94,95). Teorik olarak laktik asidozu presipite edebileceği bilinse de bu yan etki şimdiye dek bildirilmemiştir (95-98). Metformin artm ş trunkal yağlanmas olan ve fazla kilolu HIV infekte erişkinlerde, tip 2 DM nin başlang ç tedavisi olarak da kullan labilir. Ancak hastalar n hepatik ve renal fonksiyonlar ile laktat düzeylerinin çok yak n takip edilmesi gereklidir. Bozulmuş glikoz tolerans olan HIV infekte hastalarda metformin kullan m n n tip 2 DM gelişimini önleyip önlemediği bilinmemektedir. Metformin cilt alt yağ dokusunu azaltabileceğinden, trunkal yağlanmada art ş olmayan, klinik olarak belirgin lipoatrofisi olan hastalarda kullan m ndan kaç n lmal d r (98). Nonalkolik Steatohepatitis ve Metformin Yağl karaciğer hastal ğ tip 2 diyabette ve insülin direnci sendromunda oldukça s k görülmektedir. Ciddi olduğunda nonalkolik steatohepatitise (NASH) yol açabilir ve zamanla siroz ile sonuçlanabilir (99). Hastal ğ n patogenezinde insülin direnci de yer ald ğ ndan insülin duyarl l ğ n artt r c ilaçlar tedavide denenmektedir. Metformin insülin duyarl - l ğ n artt r c etkisinin yan s ra hepatik tümör nekroz faktörü (TNF)-α yap m n inhibe etmektedir. Bu sitokin NASH patogenezinde, hepatik steatozis ve nekrozun gelişiminde önemli rol oynamaktad r. İnsülin dirençli, obez, ob/ob leptin eksikliği olan farelere verildiğinde metformin hem hepatik steatozisi hem de TNF-α ekspresyonunu inhibe etmiştir (100). İnsanlarda yap lan çal şmalarda transaminazlarda azalma ve karaciğer volümünde azalma sağlanmakla birlikte, nekroinflamatuvar aktivite ya da fibroziste fark saptanmam şt r (101,102). Söz konusu çal şmalar hasta say s aç s ndan s n rl d r ve bu konuyla ilgili daha büyük çal şmalara ihtiyaç vard r. Bununla birlikte mevcut bulgular, metforminin NASH tedavisinde ümit vadeden bir ilaç olduğunu göstermektedir (103). SONUÇ Metformin genel olarak iyi tolere edilebilen, efektif ve ucuz bir ilaçt r. Antihiperglisemik etkilerinin yan s ra, diyabetli ve insülin direnci olan hastalarda kardiyovasküler sistem üzerinde çok say da olumlu etkileri gösterilmiştir. Yap lan çal şmalar artt kça kullan m alan giderek artmakta olan metformin, bilinen en eski ilaçlardan biri olmas na rağmen yeniden keşfedilmektedir. Yeni kullan m alanlar ile ilgili olarak daha ileri çal şmalara ihtiyaç vard r. KAYNAKLAR 1. Witters LA. The blooming of the French lilac. J Clin Invest 2001; 108: 1105-7. 2. Kolata GB. The phenformin ban: Is the drug an imminent hazard? Science 1979; 203: 1094-6. 3. Bailey CJ, Turner RC. Metformin. N Engl J Med 1996; 334: 574-9. 4. Inzucchi SE, Maggs DG, Spollett GR, et al. Efficacy and metabolic effects of metformin and troglitazone in type II diabetes mellitus. N Engl J Med 1998; 338: 867-72. 5. Inzucchi SE. Metformin or thiazolidinediones as firstline therapy for type 2 diabetes: Focus on cardiovascular protection. Pract Diabetol 2002; 21: 7-12. 6. DeFronzo RA. The triumvirate: β-cell, muscle, liver: A collusion responsible for NIDDM. Diabetes 1988; 37: 667-87. 7. Jeng CY, Shen WH, Fuh MM, et al. Relationship between hepatic glucose production and fasting glucose concentration in patients with NIDDM. Diabetes 1994; 43: 1440-4. 8. Hundal RS, Krssak M, Dufour S, et al. Mechanism by which metformin reduces glucose production in type 2 diabetes. Diabetes 2000; 49: 2063-9. 9. Magnusson I, Rothman DL, Katz LD, et al. Increased rate of gluconeogenesis in type II diabetes mellitus. J Clin Invest 1992; 90: 1323-7. 10. Yu JG, Kruszynska YT, Mulford MI, et al. A comparison of troglitazone and metformin on insulin requirements in euglycemic intensively insulin-treated type 2 diabetic patients. Diabetes 1999; 48: 2414-21. 11. Stumvoll M, Nurjhan N, Periello G, et al. Metabolic effects of metformin in noninsulin dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1995; 333: 550-4. 12. Radziuk J, Zhang Z, Wiernperger N, et al. Effects of metformin on lactate uptake and gluconeogenesis in the perfused rat liver. Diabetes 1997; 46: 1406-13. 13. Argaud D, Roth H, Wiernsperger N, et al. Metformin decreases gluconeogenesis by enhancing the pyruvate kinase flux in isolated rat hepatocytes. Eur J Biochem 1993; 213: 1341-8. 14. Large V, Beylot M. Modifications of citric acid cycle activity and gluconeogenesis in streptozocin-induced diabetes and effects of metformin. Diabetes 1999; 48: 1251-7. 15. Zhou G, Myers R, Li Y, et al. Role of AMP-activated protein kinase in the mechanism of metformin action. J Clin Invest 2001; 108: 1167-74. 16. Hawley SA, Gadalla AE, Olsen GS, et al. The antidiabetic drug metformin activates the AMP-activated protein kinase cascade via an adenine nucleoside-independent mechanism. Diabetes 2002; 51: 2420-5. 17. Lochhead PA, Salt IP, Walker KS, et al. 5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside mimics the effects of 34

insulin on the expression of the 2 key gluconeogenic genes PEPCK and glucose-6-phosphatase. Diabetes 2000; 49: 896-903. 18. Bergeron R, Russell RR, Young LH, et al. Effects of AMPK activation on muscle glucose metabolism in conscious rats. Am J Physiol 1999; 276: E938-44. 19. Dominguez LJ, Davidoff AJ, Srinivas PR, et al. Effects of metformin on tyrosine kinase activity, glucose transport, and intracellular calcium in rat vascular smooth muscle. Endocrinology 1996; 137: 113-21. 20. Davidoff F, Bertolini D, Haas D. Enhancement of the mitochondrial Ca2+ uptake rate by phenethylbiguanide and other organic cations with hypoglycemic activity. Diabetes 1978; 27: 757-65. 21. Wiernsperger NF, Bailey CJ. The antihyperglycaemic effect of metformin: Therapeutic and cellular mechanisms. Drugs 1999; 58 (Suppl 1): 31-9, discussion 75-82. 22. Hundal HS, Ramlal T, Reyes R, et al. Cellular mechanism of metformin action involves glucose transporter translocation from an intracellular pool to the plasma membrane in L6 muscle cell. Endocrinology 1992; 131: 1165-73. 23. Stith BJ, Goalstone ML, Espinoza R, et al. The antidiabetic drug metformin elevates receptor tyrosine kinase activity and inositol 1,4,5-trisphosphate mass in Xenopus oocytes. Endocrinology 1996; 137: 2990-9. 24. Wilcock C, Bailey CJ. Accumulation of metformin by tissues of the normal and diabetic mouse. Xenobiotica 1999; 24: 49-57. 25. Ikeda T, Iwata K, Murakami H. Inhibitory effect of metformin on intestinal glucose absorption in the perfused rat intestine. Biochem Pharmacol 2000; 59: 887-90. 26. Clore JN, Glickman PS, Nestler JE, et al. In vivo evidence for hepatic autoregulation during FFAfree fatty acid-stimulated gluconeogenesis in normal humans. Am J Physiol 1991; 261: E425-9. 27. Wilcock C, Bailey CJ. Reconsideration of inhibitory effect of metformin on intestinal glucose absorption. J Pharm Pharmacol 1991; 43: 120-1. 28. Perriello G, Misericordia P, Volpi E, et al. Acute antihyperglycemic mechanisms of metformin in NIDDM. Evidence for suppression of lipid oxidation and hepatic glucose production. Diabetes 1994; 43: 920-8. 29. Patane` G, Piro S, Rabuazzo AM, et al. Metformin restores insulin secretion altered by chronic exposure to free fatty acids or high glucose: A direct metformin effect on pancreatic beta-cells. Diabetes 2000; 49: 735-40. 30. DeFronzo RA. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 1999; 131: 281-303. 31. Bailey JC. Biguanides and NIDDM. Diabetes Care 1992; 15: 755-72. 32. Hermann LS, Melander A. Biguanides: Basic aspects and clinical uses. In: Alberti KGMM, DeFronzo RA, Keen H, Zimmet P (eds). International Textbook of Diabetes Mellitus. Vol 1. Chichester, England: John Wiley, 1992: 773-95. 33. Reaven GM, Johnston P, Hollenbeck CB, et al. Combined metformin-sulfonylurea treatment of patients with noninsulin dependent diabetes in fair to poor glycemic control. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: 1020-6. 34. Wu MS, Johnston P, Sheu WHH, et al. Effect of metformin on carbohydrate and lipoprotein metabolism in NIDDM patients. Diabetes Care 1990; 13: 1-8. 35. Nagi DK, Yudkin JS. Effects of metformin on insulin resistance, risk factors for cardiovascular disease, and plasminogen activator inhibitor in NIDDM subjects: A study of two ethnic groups. Diabetes Care 1993; 16: 621-9. 36. Grant PJ, Stickland MH, Booth NA, et al. Metformin causes a reduction in basal and post-venous occlusion plasminogen activator inhibitor-1 in type 2 diabetic patients. Diabet Med 1991; 8: 361-5. 37. Scheeen AJ. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin Pharmacokinet 1996; 30: 359-71. 38. Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM, et al. Efficacy of metformin in type II diabetes: Results of a doubleblind, placebo-controlled, dose-response trial. Am J Med 1997; 102: 491-7. 39. Dandona P, Fonseca V, Mier A, et al. Diarrhea and metformin in a diabetic clinic. Diabetes Care 1983; 6: 472-4. 40. Lalau JD, Race JM. Lactic acidosis in metformin therapy. Drugs 1999; 58 (Suppl 1): 55-60, discussion 75-82. 41. Bailey CJ, Wilcock C, Day C. Effect of metformin on glucose metabolism in the splanchic bed. Br J Pharmacol 1992; 105: 1009-13. 42. Misbin RI, Green L, Stadel BV, et al. Lactic acidosis in patients with diabetes treated with metformin. N Engl J Med 1998; 338: 265-6. 43. Lalau JD, Race JM. Prognostic value of arterial lactate levels and plasma metformin concentrations. Drug Saf 1999; 20: 377-84. 44. Lalau JD, Andrejak M, Moriniere P, et al. Hemodialysis in the treatment of lactic acidosis in diabetics treated by metformin: A study of metformin elimination. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1989;27: 285-8. 45. Cusi K, DeFronzo RA. Metformin: A review of its metabolic effects. Diabetes Review 1998; 6: 89-131. 46. DeFronzo RA, Barzilai N, Siminson DC. Mechanism of metformin action in obese and lean noninsulin dependent diabetic subjects. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 1294-301. 47. Dornan T, Heller S, Peck G, et al. Double blind evaluation efficacy and tolerability of metformin in NIDDM. Diabetes Care 1991; 14: 342-4. 35

Harmancı A, Gürlek A 48. Yki-Jarvinen H, Nikkila K, Makimattila S. Metformin prevents weight gain by reducing dietary intake during insulin therapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Drugs 1999; 58 (Suppl 1): 53-4. 49. Johnson K. Efficacy of metformin in the treatment of NIDDM. Meta-analysis. Diabetes Care 1999; 22: 33-7. 50. Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers JR. Metformin: An upwith date. Ann Intern Med 2002; 137: 25-33. 51. DeFronzo RA, Goodman AM, for the Multicenter Metformin Study Group. Efficacy of metformin in NIDDM patients poorly controlled on diet alone or diet plus sulfonylurea. N Engl J Med 1995; 333: 541-9. 52. Hermann LS, Schersten B, Bitzen PO, et al. Therapeutic comparisons of metformin and sulfonylurea, alone and in various combinations: A double blind controlled study. Diabetes Care 1994; 17: 1100-9. 53. Haupt E, Knick B, Koschinsky T, et al. Oral antidiabetic combination therapy with sulphonylurea and metformin. Diabetes Metab 1991; 17: 224-31. 54. Riddle M. Combining sulfonylureas and other oral agents. Am J Med 2000; 108 (Suppl 6a): 15-22. 55. Jaber LA, Nowak SN, Slaughter RR. Insulin-metformin combination therapy in obese patients with type 2 diabetes. J Clin Pharmacol 2002; 42: 89-94. 56. Hermann LS, Kalen J, Katzman P, et al. Long term glycemic improvement after addition of metformin to insulin in insulin treated obese type 2 diabetes patients. Diabetes Obes Metab 2001; 3: 428-34. 57. Bailey CJ. Metformin: A useful adjunct to insulin therapy? Diabet Med 2000; 17: 83-4. 58. Rosenstock J, Brown A, Fischer J, et al. Efficacy and safety of acarbose in metformin treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 1998; 21: 2050-5. 59. Chiasson JL, Naditch L. Canadian University Investigator Group. The synergistic effect of miglitol plus metformin combination therapy in the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 2001; 24: 989-94. 60. Einhorn D, Rendell M, Rosenzweig J, et al. Pioglitazone hydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus: A randomized placebo-controlled study. The Pioglitazone 027 Study Group. Clin Ther 2000; 22: 1395-409. 61. Fonesca V, Rosenstock J, Patwardhan R, et al. Effect of metformin and rosiglitazone combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus: A randomized controlled trial. JAMA 2000; 283: 1695-702. 62. Moses R. Repaglinide in combination therapy with metformin in type 2 diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999; 107 (Suppl 4): 136-9. 63. Moses R, Slobodunik R, Boyages S, et al. Effect of repaglinide addition to metformin monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 1999; 22: 119-24. 64. Marre M, Van Gaal L, Usadel KH, et al. Nateglinide improves glycemic control when added to metformin monotherapy: Results of a randomized trial with type 2 diabetes patients. Diabetes Obes Metab 2002; 4: 177-86. 65. Horton ES, Clinkingbeard C, Gatlin M, et al. Nateglinide alone and in combination with metformin improves glycemic control by reducing meal time glucose levels in type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 1660-5. 66. Hirschberg Y, Karara AH, Pietri AO, et al. Improved control of mealtime glucose excursions with coadministration of nateglinide and metformin. Diabetes Care 2000; 23: 349-53. 67. Davidson JA, Scheen AJ, Howlett HC. Tolerability profile of metformin/glibenclamide combination tablets (Glucovance): A new treatment for the management of type 2 diabetes mellitus. Drug Saf 2004; 27: 1205-16. 68. Bailey CJ, Day C. Avandamet: Combined metforminrosiglitazone treatment for insulin resistance in type 2 diabetes. Int J Clin Pract 2004; 58: 867-76. 69. Wulffele MG, Kooy A, De Zeeuw D, et al. The effect of metformin on blood pressure, plasma cholesterol and triglycerides in type 2 diabetes mellitus: A systematic review. J Intern Med 2004; 256: 1-14. 70. Mather KJ, Verma S, Anderson TJ. Improved endothelial function with metformin in type 2 diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 1344-50. 71. Diamanti-Kandarakis E, Spina G, Kouli C, et al. Increased endothelial-1 levels in women with polycystic ovary syndrome and the beneficial effect of metformin therapy. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 4666-73. 72. Chu NV, Kong AP, Kim DD, et al. Differential effects of metformin and troglitazone on cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25: 542-9. 73. Fontbonne A, Charles MA, Juhan-Vague I, et al. The effect of metformin on the metabolic abnormalities associated with upper body fat distribution: BIGPRO study group. Diabetes Care 1996; 19: 920-6. 74. Charles MA, Morange P, Eschwege E, et al. Effect of weight change and metformin on fibrinolysis and the von Willebrand factor in obese nondiabetic subjects: The BIGPRO study. Biguanides and the prevention of the risk of obesity. Diabetes Care 1998; 21: 1967-72. 75. Marfella R, Acampora R, Verrazzo G, et al. Metformin improves hemodynamic and rheological responses to L-arginine in NIDDM patients. Diabetes Care 1998; 19: 934-9. 76. Landin K, Tengborn L, Smith U. Treating insulin resistance in hypertension with metformin reduces both blood pressure and metabolic risk factors. J Intern Med 1991; 229: 181-7. 77. Desouza C, Keebler M, McNamara DB, et al. Drugs affecting homocysteine metabolism. Drugs 2002; 62: 605-16. 78. Vrbikova J, Bicikova M, Tallova J, et al. Homocysteine and steroid levels in metformin treated women 36

with polycystic ovary syndrome. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2002; 110: 74-6. 79. Pagano G, Tagliaferro V, Carta Q, et al. Metformin reduces insulin requirement in type 1 (insulin-dependent) diabetes. Diabetologia 1983; 24: 351-4. 80. Ehrmann DA, Barnes RB, Rosenfield RL, et al. Prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Diabete- Care 1999; 22: 141-6. 81. Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC, et al. Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: A prospective, controlled study in 254 affected women. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 165-9. 82. Dunaif A, Segal KR, Futterweit W, et al. Profound peripheral insulin resistance, independent of obesity, in polycystic ovary syndrome. Diabetes 1989; 38: 1165-74. 83. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: Mechanism and implications for pathogenesis. Endocr Rev 1997; 18: 774-800. 84. Dunaif A, Wu X, Lee A, et al. Defects in insulin receptor signaling in vivo in the polycystic ovary syndrome (PCOS). Am J Physiol Endocrinol Metab 2001; 281: E392-E399. 85. Vandermolen DT, Ratts VS, Evans WS, et al. Metformin increases the ovulatory rate and pregnancy rate from clomiphene citrate in patients with polycystic ovary syndrome who are resistant to clomiphene citrate alone. Fertil Steril 2001; 75: 310-5. 86. Acbay O, Gundogdu S. Can metformin reduce insulin resistance in polycystic ovary syndrome? Fertil Steril 1996; 65: 946-9. 87. Ehrmann DA. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2005; 352: 1223-36. 88. Lord JM, Flight IHK, Norman RJ. Insulin-sensitising drugs (metformin, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for polycystic ovary syndrome. Cohrane Database Syst Rev 2003; 3: CD003053. 89. Ehrmann DA, Cavaghan MK, Imperial J, et al. Effects of metformin on insulin secretion, insulin action, and ovarian steroidogenesis in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 524-30. 90. Stadtmauer LA, Toma SK, Riehl RM, et al. Metformin treatment of patients with polycystic ovary syndrome undergoing in vitro fertilization improves outcomes and is associated with modulation of the insulin-like growth factors. Fertil Steril 2001; 75: 505-9. 91. Glueck CJ, Phillips H, Cameron D, et al. Continuing metformin throughout pregnancy in women in polycystic ovary syndrome appears to safely reduce first trimester spontaneous abortion: A pilot study. Fertil Steril 2001; 75: 46-52. 92. Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S, et al. Effects of metformin on early pregnancy loss in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 524-9. 93. Coetzee EJ, Jackson WPU. Metformin in management of pregnant insulin-independent diabetics. Diabetologia 1979; 16: 241-5. 94. Hadigan C, Meigs JB, Rabe J, et al. Increased PAI-1 and tpa antigen levels are reduced with metformin therapy in HIV infected patients with fat redistribution and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 939-43. 95. Hadigan C, Corcoran C, Basgoz N, et al. Metformin in the treatment of HIV lipodystrophy syndrome: A randomized controlled trial. JAMA 2000; 284: 472-7. 96. Hadigan C, Rabe J, Grinspoon S. Sustained benefits of metformin therapy on markers of cardiovascular risk in human immunodeficiency virus-infected patients with fat redistribution and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 4611-5. 97. Saint-Marc T, Touraine JL. Effects of metformin on insulin resistance and central adiposity in patients receiving effective protease inhibitor therapy. AIDS 1999; 13: 1000-2. 98. Martinez E, Domingo P, Ribera E, et al. Effects of metformin or gemfibrozil on the lipodystrophy of HIV-infected patients receiving protease inhibitors. Antivir Ther 2003; 8: 403-10. 99. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2002; 346: 1221-31. 100. Lin HZ, Yang S, Chuckaree C, et al. Metformin reverses fatty liver disease in obese, leptin-deficient mice. Nat Med 2000; 6: 998-1003. 101. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, et al. Metformin in nonalcoholic steatohepatitis. Lancet 2001; 358: 893-4. 102. Uygun A, Kadayifci A, Isik A, et al. Metformin in the treatment of patients with nonalcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 537-44. 103. Medina J, Fernandez-Salazar LI, Garcia-Buey L, et al. Approach to the pathogenesis and treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Diabetes Care 2004; 27: 2057-66. YAZIŞMA ADRESİ Prof. Dr. Alper GÜRLEK Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi İç Hastal klar Anabilim Dal Endokrinoloji Ünitesi ANKARA 37