ALKOL BAĞIMLILIĞININ NÖROBİYOLOJİK TANISINDA YENİ GELİŞMELER DR. ARTUNER DEVECİ CELAL BAYAR Ü.T.F. PSİKİYATRİ A.D., MANİSA 46. ULUSAL PSİKİYATRİ KONGRESİ 07.10.2010-İZMİR
Açıklama 2008-2010 Araştırmacı: - Danışman: - Konuşmacı: -
Bu sunumda; Giriş Nörobiyolojik tanının önemi Biyokimyasal bulgular Endokrinolojik bulgular Nörogörüntüleme bulguları Elektrofizyolojik bulgular Sonuç
Alkol bağımlılığı Alkol bağımlılığında üç temel özellik; Her durum ve koşulda alkolün alınması için engellenemeyen bir arzu ve isteğin olması ---> craving Kullanılan miktarın artırılması zorunluluğu ---> tolerans Alkole ve etkilerine karşı psikolojik ve fizyolojik gereksinim hissedilmesi --- > yoksunluk
Alkol bağımlılığı Sağlık sorunlarına, Sosyal sorunlara, Ekonomik sorunlara neden olur Erken tanı ve etkili müdahale bu sorunlarda belirgin azalma sağlar Ancak, Damgalanma korkusu ve yadsıma Hekimin bu hastalara karşı olumsuz tutumları, tedavi başarısı konusundaki kuşkuları başlıca engellerdir
Nörobiyolojik belirteçler Biyolojik yatkınlık belirteçleri (trait markers) genetik bulgular, D2 reseptör duyarlılığının azlığı, anormal adenilat siklaz aktivitesi, azalmış MAO düzeyleri, HPA eksen bozuklukları, ß-endorfin anormallikleri, vb. Durum belirteçleri (state markers) GGT, AST, ALT, MCV, CDT, siyalik asit, ß-hekzozaminidaz, vb.
Alkol bağımlılığının nörobiyolojisi Etyolojide dopamin, GABA, opioidler, glutamat, serotonin gibi çeşitli nörotransmitterler rol oynar Mezolimbik dopamin döngüsü (nuc. accumbens, amigdala, hipokampus) - Akut pekiştirme - Öğrenme-bellek - Koşullu davranış Mezokortikal dopamin döngüsü (ant. cingulate, prefrontal korteks) - Craving - Entoksikasyon (Koob 2003)
Nörobiyolojik etmenler (Dopaminerjik sistem) Bağımlılığın gelişmesinde önemli Alkol, s. nigra ve ventral tegmental alandan kalkan ve limbik sisteme uzanan dopaminerjik nöronlardaki ateşleme hızını ve dopamin salınışını artırarak ödüllendirici etki gösterir (Comings ve Blum 2000) Kesilme sendromunda bir hipodopaminerjik durum varsayımı düşük dopamin düzeylerine D 2 reseptörlerinin sayısında bir artış, bu artış ne kadar fazla ise nüks riski o kadar fazla (Tabakoff ve Hoffman 2004)
Nörobiyolojik etmenler (Opioid sistem) β-endorfin biyosentezi hipofiz ve hipotalamusun arkuat çekirdeğinde gerçekleşir β-endorfinin etanolün ödüllendirici etkisinde önemli bir rolünün olduğu, dolayısıyla alkol bağımlılığının gelişmesiyle ilişkisi (Comings ve Blum 2000) Ailede alkol bağımlılığı öyküsü olan, kendileri alkol kullanmayan bireylerde de β-endorfin düzeyinin düşük olduğu saptanmış Opioid eksikliği kuramı alkol bağımlılığı için risk altında olan bireylerde genetik olarak endojen opioid sistem bazal sistem aktivitesinin düşük olması kuramını destekler
Nörobiyolojik etmenler (GABA ve Glutamat) GABA-erjik ve glutamaterjik sistemler (özellikle NMDA reseptörü) özellikle fiziksel bağımlılık gelişimi ve yoksunluk sendromunda önemli! (Brust ve ark. 2004)
Biyokimyasal bulgular (CDT, GGT, AST, ALT, MCV) Biyokimyasal belirteçlerin bazı özellikleri olmalı; güvenirlik, geçerlilik, sabitlik, maliyet, pratik uygulama, kabul edilirlik, taşınabilirlik CDT en yaygın çalışılmış, halen alkol tüketiminin en doğru belirteci olduğu düşünülen, ağır alkol kullanımı tanısı için tek FDA onayı olan belirteç CDT nin daha özgül, GGT nin ise daha duyarlı GGT, eşlik eden tıbbi hastalık varlığında yanlış (+) CDT düzeyi sık kullanılan birçok ilaçtan etkilenmiyor, duyarlılığı kadınlarda daha düşük (Fleming ve ark. 2004)
Biyokimyasal bulgular (Siyalik asit) İnsan plazmasında siyalik asit orosomukoid, α-1- antitripsin, haptoglobulin, seruloplasmin, fibrinojen, kompleman proteinleri ve transferrinde bulunmakta İnsanda en bol bulunan türevi; N-asetil nöraminik asit Total siyalik asit alkol tüketiminin duyarlı bir belirteci (Pönniö ve ark. 1999, Sillanaukee ve ark. 2003) Serum siyalik asit düzeyi; alkolden uzak durulduğunda azaldığı, relaps sırasında yükseldiği (İdiz ve ark. 2004, Chrostek ve ark. 2007)
Biyokimyasal bulgular (Beta-hekzozaminidaz) Lizozomal bir glikozidazdır Alkol bağımlılığını ayırmada CDT, GGT, AST ve ALT den daha duyarlı olduğu (Sharpe 2001) Alkole bağlı olmayan KC hast., böbrek hast., diyabet, MI, tirotoksikoz, gebelik, nefrotoksik ilaçlar; yalancı (+)
Biyokimyasal bulgular (Homosistein) Sülfür içeren bir aminoasid Alkol bağımlılığı nörobiyolojisinde önemli rol oynamakta Alkol bağımlılığı olan kişilerde; -epilepsi gibi yoksunluk belirtileri -bilişsel belirtileri (Wilhelm ve ark. 2006) -beyin atrofisi (Bleich ve ark. 2003) varsa serum düzeyleri yükseliyor (Bleich ve Hillemacher 2009)
Biyokimyasal bulgular (Platelet MAO enzimi) Hastaların aktif alkol kullanmakta olduğu dönemde (Rommelspacher ve ark. 1994), alkol kesilme döneminde (Esel ve ark. 2002), birkaç hafta veya aylık alkol almama dönemlerinden sonra (Berggren ve ark. 2000) -->platelet MAO-B aktivitesi düşük Sadece alkol bağımlılığı ile değil, sıkça bulunan saldırganlık, dürtüsellik ve yenilik arayıcı davranış gibi bazı kişilik öz. ile ilişkili (Garpenstrand ve ark. 2002) Tip 2 alkol bağımlılığında daha fazla azalma (Demir ve ark. 2002)
Genetik etki altında Biyokimyasal bulgular (Adenilat siklaz) Alkol bağımlılığında alkol almayı bırakmasına rağmen platelet adenilat siklaz aktivitesi düşük seyretmekte-- ---> yatkınlık için bir belirteç (?) (Menninger ve ark 2000) Azalmış platelet adenilat siklaz aktivitesi alkol bağımlılığının Tip1 ve Tip2 alt gruplarında farklı değil (Parsian ve ark. 1996)
Endokrinolojik bulgular (Leptin) Beyaz yağ hücreleri tarafından salgılanan nöropeptid Alkol craving nörobiyolojisinde rol alan HPA eksenin düzenlemesini de sağlar, dolayısıyla patofizyolojide rol oynadığı (Hillemacher ve ark. 2007) Plazma leptin düzeyi sağlıklı kontrollere göre daha yüksek; yoksunluk döneminde, ayrıca naltrekson ve akamprosat ile tedavi altındaki hastalarda plazma leptin düzeyi anlamlı şekilde düşük (Kiefer ve ark. 2001,2005)
Endokrinolojik bulgular (Adiponektin) Hipotalamik iştah düzenlemede rol oynayan, beyaz yağ hücreleri tarafında salgılanan bir nöropeptid Alkol yoksunluk döneminde plazma düzeyinin düşük olduğu gözlenmiş (Hillemacher ve ark. 2009)
Endokrinolojik bulgular (Ghrelin) 28 aa lik bir peptid, ilk sadece midede üretilen bir peptid olarak bilinirken, santral hipotalamik bir üretiminin olduğu gösterilmiş Kolinerjik-dopaminerjik ödül bağlantısını aktive etme konusunda alkol ve ghrelin nörokimyasal benzerlik göstermekte (Jerlhag ve ark. 2008) Alkol bağımlılığı olan hastalarda plazma ghrelin düzeyi sağlıklı kontrollere göre daha düşük, alkol alınmadığı dönemde plazma ghrelin düzeyi artmakta (Kim ve ark. 2005, Addolorato ve ark. 2006, Badaoui ve ark. 2008)
Endokrinolojik bulgular (Nöropeptid Y) Genişlemiş amigdalada nöropeptid Y aktivitesinde azalma ile birlikte beyin stres sistemindeki (CRF, NA, dinorfin) aktivite artışı genel olarak bağımlılık ile ilişkili güçlü emosyonel düzensizliği ortaya çıkarabilir Preklinik bir araştırmada ratların amigdala santral nukleusuna direk olarak uygulanan nöropeptid Y enjeksiyonunun alkol bağımlılığı ile ilişkili artmış alkol alımını azalttığı gösterilmiş (Gilpin ve ark. 2008)
Endokrinolojik bulgular İnsülin Tiroid hormonları Renin, aldosteron, vazopressin, natriüretik peptidler HPA eksen hormonları
Nörogörüntüleme yöntemleri Alkol alımı sırasındaki toleransın oluşmasında etkili olan nöroadaptif mekanizmaların anlaşılması Yoksunluk dönemindeki homeostazisin kaybı Craving durumunun beyin ödül sistemindeki nöroadaptif süreç ile ilişkisi Alkol alımının beyindeki nörotoksik etkilerinin ortaya konması Alkol bağımlılığının altında yatan nörobiyolojik kolaylaştırıcı etmenlerin saptanması
Nörogörüntüleme BT: Özellikle frontal atrofi, ventriküllerde genişleme MRG: Frontal ve temporal kortekslerde, hipokampus, mamiller cisimcikler ve serebellumda hacim kaybı nöbet öyküsü varsa; temporal lobda beyaz madde kaybı
Fonksiyonel Nörogörüntüleme (SPECT, PET, fmrg) Global ve bölgesel olarak beyin glukoz metabolizması Beyin kan akımı ve kan volümü Oksijen kullanımı Reseptör dağılımları Aminoasit metabolizması kantitatif ve semikantitatif olarak değerlendirilir SPECT ve PET teknikleri, özellikle nörotransmitter, reseptör ve metabolizmanın belirlenmesine yarayan tanı araçlarıdır
Fonksiyonel Nörogörüntüleme (SPECT, PET, fmrg) Alkol bağımlılığı hastalarında henüz atrofinin olmadığı ve nörolojik testlerin normal olduğu erken dönemlerde frontal bölgede metabolizma ve beyin kan akımı bozuklukları (azalma) olduğu ----> PET ve SPECT ile SPECT araştırmalarında (Tc-99m-HMPAO kullanılarak) frontal hipoperfüzyonun görülmesi ve sol hemisferin daha fazla etkilenmesi (Melgaard ve ark. 1990, Kuruoglu ve ark. 1996, Demir ve ark. 2002)
SPECT Kontrol (Erkek,61 yaş) Alkol bağımlılığı hastası (Erkek,61 yaş)
Fonksiyonel Nörogörüntüleme (SPECT) 22 alkol bağımlısı hasta 22 sağlıklı kontrol Tc-99m-ethylcysteinate radyofarmasötikli SPECT Alkol bağımlılığı grubunda; hipokampus, parahipokampal gyrus, talamus, amigdala, anterior cingulate gyrus, orta cingulate gyrusdan oluşan limbik sistemde azalmış beyin kan akımı Alkol bağımlılığı grubunda; voxel-tabanlı özgül bölgesel analize göre parahipokampal gyrus atrofisi (Suzuki ve ark. 2010)
Fonksiyonel Nörogörüntüleme (PET) Yüksek bağlanma kapasiteli işaretleyicilerin kullanılmaya başlanması ile D2/D3 reseptörleri striatum dışındaki beyin bölgelerinde de gösterilmeye başlamıştır Alkolün C-raclopride PET yöntemi kullanılarak ventral striatumda dopamin salınımını sağladığı gösterilmiş (Boileau ve ark. 2002) Alkol bağımlılığı hastalarında 1 ayı doldurmamış detoksifikasyon döneminde D2 reseptör düzeylerinin düşük olduğu, 2-4 ay arasında bir düzelmenin olmadığı ve relaps açısından riskin devam ettiği bildirilmiş (Volkow ve ark. 2002)
MRG PET PET+MRG 40 yaşında alkol bağımlılığı hastasının bazal ganglion düzeyinde görüntüleri solda: MRG de kronik alkolizm ile uyumlu genişlemiş ventriküller ve geniş sulcuslar ortada: C-raclopride PET yöntemli görüntüde kronik alkolizmle uyumlu nuc caudatus ve putamende D2 reseptör dansitesinde azalma sağda: PET görüntüleme üzerine MRG yi koyma ile elde edilen nuc caudatus başında D2 reseptör dansitesinin lokalize edilmesi
Fonksiyonel Nörogörüntüleme (SPECT) Dopaminerjik sistemin I-123-IBMZ, I-123-PE2I, I- 123-epidepride gibi radyofarmasötikler kullanılarak yapılan SPECT araştırmalarında; striatal ve striatum dışındaki bölgelerde D2 reseptörlerinin ve Dopamin taşıyıcıların (DAT) dansiteleri düşük (Repo ve ark. 1999, Guardia ve ark. 2000) Alkol kullanmayı bırakmış hastalarda D2 reseptör düzeyi düşüklüğü ile erken relaps yatkınlığı arasında (+) ilişki (Guardia ve ark. 2000)
Fonksiyonel Nörogörüntüleme (SPECT) Alkol bağımlılığı hastaları ile kontrol grubunu karşılaştıran ve serotonerjik aktiviteyi izlemek için I- 123-b-CIT radyofarmasötik işaretleyicili SPECT in kullanıldığı araştırmada; raphe nukleusunda işaretleyici düzeyinin %30 oranında azaldığı saptanmış, bu durum serotonerjik nöronların sayısında azalma ile ilişkili bulunmuş (Heinz ve ark. 1998)
Fonksiyonel Nörogörüntüleme (SPECT, PET) PET ve SPECT araştırmalarında; GABA-benzodiazepin reseptör kompleksi, özellikle frontal loblarda, azalma (Abi-Dargham ve ark. 1998, Lingford-Hughes ve ark. 1998) GABA-erjik işlevlerdeki azalmanın alkol bağımlılığına yatkınlık etmeni olduğu ileri sürülmekte, ancak bağımlılarla yapılan araştırmalarda bu azalmanın bağımlılık öncesi bulunup bulunmadığı açık değildir (Lingford-Hughes ve ark. 2003)
Fonksiyonel Nörogörüntüleme (fmrg) Bölgesel hemodinamik parametreleri içeren nörofizyolojiyi değerlendiren invazif olmayan bir MRG teknolojisi Alkol bağımlılığında craving sırasındaki nöral aktiviteleri göstermesi bakımından önemli
Fonksiyonel Nörogörüntüleme (fmrg) Alkol bağımlılığı tedavisi sonrası izlenen, tekrar alkol kullanımı olan ve olmayan iki grubun fmrg değerlendirmesinde; tekrar alkol kullanımı olan grubun 1. ayda; -temporal gri madde N-asetil aspartat (NAA) -frontal beyaz madde NAA -frontal gri madde kolinde azalma saptanmış (Durazzo ve ark. 2008)
Fonksiyonel Nörogörüntüleme (fmrg) Alkol bağımlılığı hastalarında fmrg ile striatal alanda bir sorun olduğu, özellikle craving durumunun striatum ve dorsolateral prefrontal korteks arasındaki anormal işlevsel bağlantı ile ilişkili olduğu gösterilmiş Genel bağımlılığın altında yatan nörobiyolojik mekanizmalar içinde frontostriatal bağlantı önemli (Park ve ark. 2010)
Fonksiyonel Nörogörüntüleme (MR spektroskopi) Alkol bağımlılığı hastalarında proton MR spektroskopi ile inceleme yapılmış; kısa süreli yoksunlukta; -serebellar kolin ve frontomezial NAA ın anlamlı arttığı saptanmış Bu bulgular tedavi ile birlikte beyin işlevlerinin tekrar eski haline gelebileceğini göstermekte (Matsushita ve ark. 2007)
Elektrofizyolojik bulgular EEG: interhemisferik EEG uyumu---> alkol bağımlılığına riskli bireylerde bu uyum yüksek (Michael ve ark. 1993) Düşük P300 uyarılmış potansiyel amplitüdü (Goodin 1992)
SONUÇ Alkol kullanımı için kan ya da solukta alkolün direk ölçümü dışında %100 duyarlılık ve özgüllük gösteren objektif, kesin, biyolojik temelli bir belirteç henüz yok Nörogörüntüleme alkol intoksikasyonu, fizyolojik bağımlılık, yoksunluk, craving gibi alkol bağımlılığının değişik yönlerine ilişkin ölçümleri gösterebilmekte Alkol bağımlılığının nörobiyolojik tanısına yönelik olarak dopamin, serotonin, opioidler ve GABA başta olmak üzere birçok nörokimyasal madde ile ilgili SPECT ve PET araştırmasında saptanan en belirgin bulgu azalmış dopaminerjik aktivitedir