Kalsiyotropik Hormonlar
Vücutta kemiğin yapılmasından, rezorpsiyonundan ve yenilenmesinden kemiğe özgü üç hücre sorumludur. : 1. Osteoblastlar hücreler : Salgıladıkları maddelerle hem kemiğin matriksini oluştururlar, hem de matriksi mineralize ederler. 2. Osteoklast hücreler : Oluşmuş kemiği hem H- ATPaz lar aracılığıyla hücresel olarak, hem de fizikokimyasal proseslerle yıkarlar ve onun rezorpsiyonuna neden olurlar. 3. Osteosit hücreler : Osteoblastlarınfarklılaşmışşeklidir ve kemik dokusunun beslenmesini sağlarlar.
Vücuttaki kalsiyumun büyük bir kısmı (%95) kemiklerde hidroksiapatit şeklinde bulunur. Plazmada ise 3 fraksiyon halinde bulunur: 1) İyonize kalsiyum (%50) 2) Albümine bağlı kalsiyum: Totalin %40 ını oluşturur. Bu bağlanım ph a bağlıdır. Asidoz bağlanmayı azaltır ve iyonize kalsiyum düzeyini yükseltir. Alkaloz ise tersini yapar. 3) Suda çözünen kompleks şeklinde kalsiyum: (%10)
Membranın Na + ve K + a permeabilitesi Ca 2+ a bağımlıdır. Ca 2+ daki düşme, membrandaki Na + kanallarının daha kolay ve daha fazla açılmasına neden olur. Bu nedenle stimulasyon eşiği düşer, eksitabilite artar ve sinir hücreleri veya kas hücreleri spontan depolarize olabilir. * Bunun tipik örneği hipokalsemik tetanidir. Buna karşılık iyonize Ca 2+ düzeyinin artması ise, SSS de ve periferde nöronların membranlarını stabilize eder, eksitabilitesini düşürür. * Sonuçta mental yavaşlama ve hiporefleksi oluşur.
Ca 2+ barsaklardan safra asitlerinin yardımıyla emilir. GİS de kalbindin isimli bir proteine bağlanarak absorbe edilir (D vitamini bu proteinin yapımını arttırır). Oksalat, sitrat ve fitat gibi anyonlar bu emilimi inhibe ederler. Ca 2+ un en önemli itrah organı böbreklerdir. GF ile atılır.
Ca PO 4 D vitamini PTH Kalsitonin
Paratiroid Hormon (PTH)
Paratiroid bezlerinde sentezlenir ve depolanırlar. Sentezinin ve salınımının ana düzenleyicisi kandaki iyonize kalsiyum dur. Hipokalsemi, hipomagnezemi ve hiperfosfatemi PTH salınımını stimüle eder.
Kanda düşmüş kan konsantrasyonu Paratiroid Hormon Salınımı D- Vit. Kemiklerden Ca ++ salınımı İdrarda Ca ++ nın azalmış kaybı Barsaklardan Ca ++ nınartmış emilimi Kanda Ca ++ nın artmış konsantrasyonu
PTH etkisini membranal PTH reseptörlerine bağlanarak adenilat siklaz aktivasyonu üzerinden gösterir (camp ). Hiperparatiroidi durumunda, idrarla camp atılımı artar (camp-üri). Bu yüzden beta- agonistler ve adenilat siklaz ı aktive eden etkenler (PGE gibi) salgılanmasını stimüle ederken, alfa- agonistler gibi adenilat siklazı inhibe edenler tersine etki (blokaj) yaparlar.
PTH nın etkileri- 1 Kemiklerde osteositik osteolizi ve osteoklastik kemik rezorpsiyonunu AS/ camp aracılığıyla stimüle ederek kalsiyum mobilizasyonu yapar. Kemik rezorpsiyonu sırasında kemiğin protein matriksinin yıkımı ve dolayısıyla kemikten hidroksiprolin salınımı ve idrarla atılımı artar (hidroksiprolinüri).
PTH nın etkileri- 2 Böbrek tubulus hücrelerinde 1α-hidroksilaz enzimini stimüle ederek D vitamininin aktifleşmesini sağlar. Vit-D ise PTH salınımını inhibe eder. İnce barsaklardan Ca ve fosfat emilimini arttırır. Böbrekten Ca emilimini ve buna karşılık fosfat atılımını arttırır (fosfatüri)
PTH nın etkileri- 3 Böbrekten Na ve HCO3 (bikarbonatüri) reabsorpsiyonunu azaltır diüretik etki yapar. Sonuçta hiperkloremik asidoz yapabilir. Kalsiyum kanallarını inhibe ederek ve hücre içinde camp düzeyini attırmak suretiyle damar düz kaslarını gevşetir.
PTH un kullanım yerleri Hipoparatiroidizm: Rutin tedavisinde esas olarak kalsiyum tuzları, kalsitriol, yüksek doz D vitamini kullanılır (bunlara tolerans oluşmaz, alerjik reaksiyon görülmez, ucuz). Psödohipoparatiroidizm (anti- reseptör antikoru oluşmuştur): Belirli dozda PTH nın yaptığı plazma Ca ++ düzeyi yükselmesi normalin altındadır.
D - Vitamini
Kanda en fazla 25-(OH) D 3 şeklinde bulunur ve bu başlıca depo şeklidir. Etkilerini intraselüler Vitamin- D Reseptörlerine (VDR) bağlanarak gösterirler. İki tane D vitamini bulunmaktadır: 1. Kalsiferol (D 2 ) 2. Kolekalsiferol (D 3 )
1. Kalsiferol (D 2 ) Bitkisel kaynaklıdır. Ergosterol şeklinde besinlerle alınır ve ciltte depolanır. Cildin UV ışınlarına maruz kalması ile kalsiferole (ergokalsiferol) dönüşür. Bu madde ilk önce karaciğerde 25-hidroksilasyona (25- hidroksilaz enzimi ile) uğrar. Böbreklerde ise 1α-Hidroksilaz enzimince hidroksillenerek aktif şekli olan 1,25 (OH)-D 2 vitaminine çevrilir.
2. Kolekalsiferol (D 3 ) Bu madde dışarıdan alınmaz vücutta sentezlenir. Bu yüzden aslında bir vitamin değil bir hormon prekürsörüdür. Kolekalsiferol; cildin stratum granulosum tabakasında sentez edilip depolanan 5α- kolestan dan türeyen 7-Dehidrokolesterol ün UV ye maruz kalması ile oluşur. Kısmen hayvansal kaynaklı besinler içinde alınır. Bu madde karaciğer ve böbreklerde aktif şekil olan 1,25 (OH) 2 D3 e (1, 25- dihidroksi kolekalsiferol) çevrilir.
Besin Ergosterol Ana kaynak: Güneş ışığı Cilt Kalsiferol (D 2 ) 5α-Kolestan Kolekalsiferol (D 3 ) 7- Dehidrokolesterol Karaciğer Minor Kaynak: Besinlerle alım Vit. D 3 (balık, et) Vit. D 2 (vitamin destekleyicileri) 25-hidroksi D 2 / D 3 Böbrek 1,25-dihidroksi D 2/3 vitamini Ca emilimi artar (İB) Ca re-absorpsiyonu artar (idrar) Kemik mineralizasyonu artar Vücutta kalsiyum balansı sürdürülür (PTH aracılığıyla)
D-Vitaminlerinin günlük gereksinimleri 18 yaşa kadar 400 İÜ (= 10 mikrogram kolekalsiferole eşdeğer), daha yukarı yaşlarda (+18) 200-300 İÜ dir. Gebelik ve laktasyon, bu miktarları 200 İÜarttırır
D-Vitaminlerinin emilim ve taşınmaları D vitaminleri çok lipofilik maddelerdir. İnce barsaklardan safra asidlerinin varlığında emilirler. KC ve safra yolları hastalıklarında emilimleri azalır. Karaciğer ve yağ dokusunda depolanırlar (rezervleri 6 ay kadar yeter). Kanda bir α - globülin olan D- vitamini- bağlayan protein tarafından taşınırlar.
D-Vitaminlerinin metabolizmaları D vitamini de diğer steroidler gibi, karaciğerde mikrozomal enzimlerce konjugasyona uğrayarak inaktive edilmektedir. Fenobarbital,fenitoin ve glutetimid gibi ilaçlar bu enzimi indükledikleri için D vitamininin yıkımını hızlandırıp, yetersizlik oluştururlar. INH ise bu hormonun hidroksillenmesini inhibe eder.
D-Vitaminlerinin etkileri- 1 Kemikte mineralizasyonu ve osteoblastik aktivasyonu arttırır. Ayrıca aynı zamanda eskimiş kemik dokusundan Ca 2+ mobilizasyonuna da yol açar (osteoklastik aktivasyon). Böylece yeni kemik oluşumu için olanak sağlar. Barsaktan Ca, fosfat ve Mg emilimini arttırır. Glukokortikoidler ve fenitoin bu etkiyi önlerler, büyüme hormonu ise kolaylaştırır. Böbreklerden Ca, Fosfat atılımını ise azaltır
D-Vitaminlerinin etkileri- 2 Hematopoietik ana hücrelerin farklılaşması ve olgunlaşmasında rol oynadıkları düşünülmektedir (Raşitizmde anemi ). Anabolik etki : İmmüm sistem modulasyonu : D Vitamini Eksikliği: Çocuklarda raşitizm (rikets) Erişkinlerde Osteomalazi
Raşitizm (Rikets)
Osteomalasi
D- Vitaminlerinin Preparatları
Kalsitriol [1,25(OH) 2 D3] Etki gücü en yüksek olan D vitamini türevidir. Etkisi çabuk başladığı için (3 saat); en önemli kullanılış yeri; Hipoparatiroidiye bağlı hipokalsemiyi hızlı bir şekilde düzeltmektir. Kronik böbrek yetmezliğine bağlı renal osteodistrofi nin tedavisinde tercihen kullanılır. Postmenapozal osteoporoz da kalsiyum ile birlikte kullanılır. En önemli yan etkisi metastatik kalsifikasyon gelişmesidir.
Dihidrotaşisterol: Hipoparatiroidizmin kronik ve acil tedavisinde kullanılır. Etkisi çabuk başlar, fakat uzun sürer (yarı ömrü 7-15 gündür). Alfakalsidol ( 1α- hidroksikolekalsiferol) : Kronik böbrek yetmezlikli hastalarda gelişen renal osteodistrofilerin proflaksisinde kullanılır. Karaciğerde kalsitriole dönüştüğü için, karaciğer bozukluklarında etkinliği yetersizdir.
Kalsifediol (25- hidroksikolekalsiferol) : Aktivasyonu için karaciğerde hidroksillenmesi gerekmediğinden malabsorpsiyon sendromu, kronik hepatobiliyer hastalıklar ve antikonvulsan ilaçlarla tedavi sırasında gelişen D vitamini eksikliğine bağlı osteomalasi nin tedavisinde kullanılır. Teratojenik etkisinden gebelerde kontrendikedir. Kalsipotriol: Psoriyazis te lokal olarak kullanılır.
D- Vitaminlerinin yan etkileri Tüm vitaminlerin en toksik olanı D vitaminidir Oluşturduğu hiperkalsemi ölümcül olabilir ve ayrıca pek çok organda kalsiyum birikmesine yol açar Yüksek dozda iştahsızlık, bulantı, kusma, susuzluk ve sersemliğe neden olur. Teratojenik olabilirler.
Kalsitonin
Tiroid bezinde parafoliküler hücrelerde (C hücreleri) katakalsin (bu da kalsemiyi düşürür) isimli bir peptidten sentezlenir. Kalsitonin, CGRP (kalsitoningeniyle ilişkili peptid) ile birlikte sentezlenir. Kan kalsiyum düzeyi ve başta gastrin olmak üzere barsak hormonları (kolesistokinin, glukagon, adrenalin, glukagon ) kalsitonin düzeyini arttırırlar.
Somon balığından elde edilen tipine salkotonin adı verilir, yarı ömrü insan ve diğer memeli kalsitonininden daha uzundur (70-90 dakika).
Kalsitonin in etkileri Paratiroid hormonun fizyolojik antagonistidir. Kemik dokusunda osteoklastları inaktive edip Ca -rezorpsiyonunu önler ve Ca konsantrasyonunu düşürür. Etkisi D vitaminine bağlı değildir. Böbreklerde Ca un reabsorbsiyonunu azaltır ve kalsiüri oluşturur. Ayrıca fosfat itrahını da arttırır. Na ve Cl atılımını hızlandırır ve diürez oluştururlar. Kemikte protein matrixinin yıkımını da azaltır (böbreklerden hidroksiprolin itrahı azalır).
Kalsitonin in kullanıldığı yerler 1. Hiperparatiroidi ye bağlı hiperkalsemi 2. Postmenapozal osteoporoz 3. Paget s hastalığı (Osteitis deformans)
Paget s Hastalığı
Bifosfonatlar * Etidronat * Alendronat * Pamidronat * Klodronat * Risedronat * Tiludronat * Zolendronik asid
Bifosfonat lar kemik dokusunda hidroksiapatit e bağlanırlar ve osteoklastların bifosfonat içeren hidroksiapatit kristallerini fagosite etmesi, onların metabolik etkilerini inhibe eder ve daha fazla kemik rezorpsiyonunu önler (antirezorptif etki).
Kullanım Endikasyonları 1. Paget s Hastalığı: İlk tercihtir. 2. Osteoporoz: Kemik turnover ını inhibe ederek kemik kaybını yavaşlatırlar. 3. Tümörle ilişkili kemik yıkımı (antiosteolitik olarak).
Yan etkileri Hipokalsemi yapabilirler. Uzun süreli kullanımda raşitizm ve osteomalasi yapabilirler. Belirgin özofajit ve ülser oluşturabilirler.
Kemiğe Etkili Diğer İlaçlar
Kalsiyum bileşikleri Oral Kullanılanlar Ca glukonat Ca karbonat Calaktat Ca glukonolaktat Parenteral Kullanılanlar Ca glukonat Ca gluseptat Ca glubionat
Östrojen ve Androjenler * Kemiklerde PTH u antagonize ederler. * Buna karşılık böbreklerde ise PTH etkisini güçlendirirler ve Ca atılımını azaltırlar. * Böbreklerde D vitamini sentezini arttırırlar. * Tüm bu etkiler sonucunda Ca dengesini pozitif durumda tutarlar.
Büyüme Hormonu (GH) * D vitamininden bağımsız olarak barsaktan Ca emilimini arttırır. * Böbrekten fosfat atılımını azaltır.
Glukokortikoidler * PTH salınımını arttırırlar. * Kalsiüri oluştururlar. * Sonuçta sekonder hiperparatiroidi gelişimine yol açarlar.
Tiroid Hormonları Fizyolojik konsantrasyonlarda kemik oluşumunu hızlandırırlar. Hipertiroidi gibi yüksek dozlarda ise kemik rezorpsiyonuna neden olurlar.
Sodyum Florür: Osteoblast sayısını arttırarak trabeküler kemik oluşumunu stimüle eder. Rezorpsiyona dokunmaz. En sık görülen yan etkisi osteofit oluşumu ve ligaman kalsifikasyonudur. İnorganik Fosfatlar: Kalsiyumun kemiğe çökmesini hızlandırırlar. Galyum Nitrat: Kemik rezorpsiyonunu engeller.
Kaynaklar Kayaalp SO. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 9. Baskı, Hacettepe- Taş, 2000. Hardman JG, Limbird LE, Eds. Goodman and Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics. Tenth Ed. Mc Graw Hill, 2001. Katzung BG. Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Ed. Mc Graw Hill, 2004. Süzer Ö. Süzer Farmakoloji, 3. Baskı, Klinisyen Tıp Kitapevi, 2005. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Pharmacology, Fifth Ed. Churchill Livingstone, 2003.