1 Sonradan Kazandırılan Aktif ve Pasif Bağışıklık İngiliz bilim adamı Edward Jenner inek çiçeği virusunun insanlarda çiçek gelişimini göstermesi ile ilk aşı kullanılmıştır. Tarihler 1778 yılını gösteriyordu ve ilk canlı atenue aşı kullanılmıştı. Aşı bireyi bir hastalıktan korumak, toplumdan bir hastalığı eradike etmek amacıyla uygulanır. Dünya Sağlı Teşkilatı (WHO) uyguladığı başarılı aşı programı ile 1977 yılında çiçek hastalığını dünya üzerinden kaldırmıştır. Ulusal ve uluslar arası düzeyde yapılan aşı programlarının temel amaçları; 1.-Boğmaca, difteri, tetanoz ve kuduz gibi hastalıklarda semptomların gelişmesini engellemek. 2.-Kızamık, kabakulak, kızamıkçık, varicella-zoster virus, Haemophilus influenzae B ve Streptococcus pneumoniae yayılımını kontrol etmek. 3.-Poliyomyelit ve çiçek hastalığının eradikasyonunu sağlamak. Hastalıkların kontrolü için aşı programlarının yanında hastaların karantinaya alınması, kaynakların kurutulması, vektörlerin kontrol edilmesi gibi programlar uygulanmalıdır. Bağışıklama (immünizasyon) kaç çeşit olabilir? Hemen aklımıza pasif ve aktif bağışıklama yanıtları gelmektedir. Saf halde antikorun ve antikor içeren serumun verilmesi ile hızlı ama geçici bir bağışıklama elde edilir. Bu tür bağışıklama kısa süreli koruma veya tedavi için kullanılmaktadır. Anneden plasenta ve süt ile bebeğe geçen antikorlarda pasif bağışıklamaya güzel birer örnek teşkil etmektedir. Aktif bağışıklık mikrop ile karşılaşma sonrası ortaya çıkabileceği gibi mikrop antijenlerinin aşı içinde verilmesi ile de oluşturulabilir. Mikrop veya onun antijenleri ile karşılaşan bireyler tekrar karşılaşmada daha hızlı ve etkili bağışık yanıt ortaya çıkarmakta ve hastalık gelişimini engellemektedir. Aşı ile bir çok hastalık engellenebilir olmasına karşılık halen çeşitli nedenler ile aşılama programları aksamaktadır. Bunlar arasında en önemlisi 2 neden olarak; (1)özellikle gelişmekte olan ülkelerde pahalı geldiği için uygulanamamaktadır ve (2) ihmal edilmektedir. Bir örnek olarak kızamık hastalığının yılda 2 milyon çocuğun ölümüne neden olduğunu ve zengin bir ülke olan A.B.D de salgın beklendiğini verebiliriz. Vaccinia terimi vaccinia virusundan gelmektedir. Poxvirus ailesinin virulansı az olan bu virus çiçek aşılaması için kullanılmıştı. Ama şimdi bu konunun detaylarına girmeden aşı konusunda beklentilerimizi biraz açmak istiyorum. Etkili bir aşılama için aşağıdaki faktörler göz önüne alınmalıdır. 1. Sadece antikor cevabının ortaya çıkması tüberküloz gibi hücreiçi enfeksiyonlar için yararlı değildir. T lenfosit cevabı gereklidir.
2 2. Sadece hücresel immün cevap Streptococcus pneumonia pnömonisini engellemek için yeterli değildir. Opsonizasyon yapan antikorlar gereklidir. 3. Kanda yüksek seviyede antikor cevabı poliodan korunmak için yeterli değildir. Salgısal IgA konsantrasyonu önemlidir. 4. Sitotoksik T hücrelerinin aktivasyonu hepatit gibi durumlarda tehlikelidir. Karaciğer hasarına neden olur. Aşılamada temel beklentiler : 1. Cevap süresi önem taşımaktadır. Kısa süreli yolculuklar için yapılan aşılamada hafıza hücrelerinin oluşması beklenmeyebilir ama gelecekte bir temas söz konusu ise hafıza hücresi oluşmalıdır. Ayrıca canlı aşıların koruma süresi uzun olmaktadır. 2. Aşı sağlıklı kimselere yapılmaktadır. Güvenilir olması hedeflenmektedir. Bu konuda Lubeck salgınını size hatırlatmak isterim. 3. Aşı stabilitesi özellikle attenue canlı aşılar için önem taşımaktadır. Üretildiği alandan uygulandığı sahaya kadar soğuk zincir içinde ulaşması gerekmektedir. Kamerun da yapılan bir çalışmada Kızamık aşılarının 1/6 sının hastalara istenen formda ulaştığı gösterilmiştir. Attenue polia aşısı 1 yıl 4 derecede stabil olmasına karşılık 37 derecede sadece birkaç gün dayanıklıdır. 4. Aşı gelişmekte olan ülkelerin de ulaşabileceği ucuzlukta olmalı ve yeni teknolojiler ile maliyetler azaltılmalıdır. Şu an aşıları ikiye ayırabiliriz; canlı aşılar ve inaktive veya subunit aşılar olmak üzere. İnaktif Aşılar Bazı durumlarda mikroorganizmanın attenuasyonu mümkün olmaz veya vahşi forma dönme riski vardır. Bu gibi koşularda inaktif aşılar kullanılır. İnaktif halde aşılar ile yüksek miktarda antijen verilerek antikor oluşması sağlanır. Aşı içinde canlı mikrop verilmediği için enfeksiyon riski yoktur. Aşı içinde kullanılan mikrop kimyasal maddeler (formaldehit, vb), ısı ile inaktif hale getirildiği gibi bakteri veya virusun kendisi değil komponentleri saf halde kullanılarak da aşı hazırlanabilir. Hazırlanan aşı preparatının daha fazla uyarımda bulunması için adjuvan olarak tanımlanan maddeler kullanılır. Kullanılan adjuvanlardan birisi de alumdur. Bakteri hücre duvarı komponentleri, lipozom ve sentetik polimerler adjuvan etkisi göstermektedir. Kullanılan adjuvanlar aşının doğurduğu cevabın TH1 veya TH2 yönünde olmasını etkilemektedir. Kolera toksininin atenue formu ve Escherichia coli lenfotoksini (LT) sekretuvar IgA salgılanmasına neden olan potent adjuvanlar olarak geliştirilmişlerdir.
3 Atenue edilemeyen yani virulansı azaltılamayan bir çok bakteri virus için inaktif aşılar kullanılmaktadır. Özellikle tekrarlayan enfeksiyonlara neden olan veya onkojenik mikroplarda bu tür aşılar kullanılmaktadır. İnaktif aşılar bazı özellikleri dışında güvenilir preparatlardır. Aşının içerdiği komponentlerden birisine karşı allerji var ise sorun olmaktadır. Örneğin bir çok aşı yumurtada hazırlanmaktadır. Dolaysıyla yumurtaya kaşı alerjisi olanlarda kullanılamazlar. Ancak inaktif aşılar ile ortaya çıkan immün cevap TH2 (antikor) yönündedir. Güçlü bir bağışıklık hafızası oluşturmazlar daha doğrusu canlı aşıların ortaya çıkardığından daha zayıf cevap oluştururlar. O zaman canlı ve cansız aşıları bir tablo halinde inceleyerek avantaj ve dezavantajlarına bakalım. Özellik Canlı Ölü Veriliş yolu Doğal veya enjeksiyon Enjeksiyon Antijen miktarı Az Çok Doz sayısı Tek Birden fazla Adjuvan gerekliliği Hayır Evet Bağışıklık süresi Uzun Kısa Antikor cevabı IgG, IgA IgG Hücresel cevap İyi Kötü Isıya duyarlı Evet Hayır Etkileşim Bazen Yok Yan etki Nadir, hafif Nadir, ağrı Virulans kazanma Nadir Yok İnaktif aşılar için yukarıdaki tabloda gördüğümüz özelliklerden önemli olanları maddeler halinde sıralamak istersek : 1. Bağışıklık hayat boyu değildir. 2. Bağışıklık sadece humoral olup hücresel olmayabilir. 3. Aşı lokal IgA cevabı ortaya çıkarmaz. 4. Tekrarlayan doz genellikle gereklidir. 5. Büyük miktarda doz gereklidir. İnaktif bakteri aşılarına baktığımız zaman başlıca 3 tür olduğunu görürüz; toksoid, ölü bakteri ve kapsül veya protein alt birim aşıları olmak üzere. Bakteri aşıları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.
4 Bakteri Aşı Kimler Corynebacterium diphtheriae Toksoid Çocuk ve yetişkin Clostridium tetani Toksoid Çocuk ve yetişkin Bordetella pertussis Ölü hücre ve komponent Çocuk Haemophilus influenzae B Kapsül polisakkarit Çocuk Kapsül polisasakkaritprotein Neisseria meningitis A ve C Kapsül polisakkarit Asplenik, seyahat, çocuk Streptococcus pneumoniae Kapsül polisakkarit Asplenik, çocuk, yaşlı Kapsül polisasakkaritprotein Vibrio cholerae Ölü Seyahat Salmonella typhi Ölü, polisakkarit Seyahat, lağım işçisi, ev halkı Bacillus antracis Ölü Meslek, asker Yersinia pestis Ölü Meslek Francisella tularensis Canlı, atenue Meslek Coxiella burnetti İnaktif Meslek Mycobacterium tuberculosis Canlı, atenue? Borrelia burgdorferi Subunit Seyahat İnaktif virus aşıları dediğimiz zaman aklımıza polio, hepatit A, influenza ve kuduz gelmektedir. Salk aşısı polio inaktif aşısına verilen isimdir ve IPV olarak da kısaltılabilir. Salk ve influenza aşıları formaldehit ile inaktif hale getirilmiş aşılardır. İnfluenza aşısı o yıl için hastalık yapan viruslardan hazırlanmaktadır. Kuduz aşısı geçmişte koyun, tavşan beyninde veya ördek embriyosunda hazırlanıyordu. Günümüzde ise insan diploid hücre kültürlerinde üretilip inaktif hale getirilmiş formu kullanılmaktadır. Kuduz hastalığının kuluçka dönemi uzun olduğu için şüpheli ısırık sonrası kullanılmaktadır. Alt birim aşıları ise bakteri veya virusların komponentlerinden oluşmaktadır. Bakterilerin yüzey yapıları ve virusların tutunma proteinleri (kapsid veya glikoproteinler) aşı olarak kullanılmaktadır. Aşı preparatlarının içine T-hücre epitopları konulabilir. Bakteri ve virus alt birim aşıları bakteri ve viruslardan ayrıştırılarak elde edildiği gibi genetik mühendisliği sayesinde başka mikroplar tarafından da hazırlatılabilir. Geçmişte hepatit B aşısı kronik
5 taşıyıcıların serumlarından hazırlanıyordu. Günümüzde ise antijeni kodlayan genin maya hücresine transferi sonucu bu hücreye sentez ettirilmektedir. Antijen saf olarak elde edildikten sonra kimyasal işlemden geçirilmekte ve alum ile birlikte aşı için kullanılmaktadır. Haemophilus influenzae B, Neisseria meningitidis, Salmonella typhi ve Streptococcus pneumoniae aşıları kapsül polisakkaritinden hazırlanmaktadır. Ancak enteresan bir durum vardır. Kapsül polisakkariti T-bağımsız antijendir, yani iyi bir antijen değildir. Meningekok aşısı A,C,Y ve W-135 serotiplerinin polisakkaritleri içermektedir. Pnömokok aşısında ise 23 serotip polisakkariti bulunmaktadır. Polisakkaritlerin immünojenitesi protein taşıyıcılar ile artırılmaktadır. Bu taşıyıcılar arasında difteri toksoidi, N.meningitis dış membran proteini, Corynebacterium diphtheriae proteini sayılabilir. Bu şekilde hazırlanmış aşılar arasında H.influenzae B (Hib) polisakkarit-difteri toksoid aşısı sayılabilir. Yine S.pneumoniae nın en fazla görülen 7 serotip polisakkariti ve toksik olmayan difteri toksininden hazırlanan aşıyı da bu tür aşılara örnek verebiliriz. Böyle aşılar 2 yaş altındaki çocuklara da uygulanabilirken diğerleri ancak 2 yaş üstündeki çocuklara uygulanabilir. Lyme hastalığı etkeni olan Borrelia burgdorferi için hazırlanan aşıdan da özelliği nedeniyle kısaca bahsetmek isterim. Bu aşı bakterinin dış membran proteinlerini (OspA) içermektedir. Osp A bakteri tarafından ancak vektördeyken ekprese edilmektedir. Kene kan emdiği zaman antikorları da almakta ve böylece bakteri etkisiz hale gelmektedir. Aşı yan etkileri nedeniyle piyasadan toplanmıştır. Canlı Aşılar Canlı aşılar virulansı olmayan ve azalmış mikroplardan hazırlanır. Canlı aşılar özellikle zarflı viruslar gibi enfeksiyonun temizlenmesi için T lenfosit cevabının gerekli olduğu enfeksiyonlarda önem taşımaktadır. Canlı aşılar ile bağışıklamada doğal enfeksiyon taklit edilir. Oluşan immün cevap TH1 denth2 ye doğru uzanır. Hücresel, humoral cevap ortaya çıkar antijene özgül bellek oluşur. Oluşan bağışıklığın uzun süreli olması ve doğal enfeksiyonu taklit etmesine rağmen bazı dezavantajları bulunmaktadır: 1. Canlı aşı virusu gebelerde ve immünsistemi eksikliği olanlarda tehlikelidir. 2. Aşı virusu virulant viral forma dönüşebilir. 3. Aşının canlılığı sağlamak problemdir. Canlı bakteriyal aşılara S.typhi TY21a, Mycobacterium bovis (Calmette-Guerin) ve attenue tularemi aşısıdır. Özellikle hücreiçinde çoğalan bakteriler için hücresel ve humoral immun cevap oluşturması açısından canlı bakteriyal aşılar kullanılmaktadır.
6 Canlı virus aşılarında daha az virulan olan (atenue) virus veya antijenik olarak benzerlik gösteren başka bir tür kullanılır. Canlı virus aşılarında virulansın azaltılmasında aşağıdaki yollardan birisi ve bir kaçı izlenir: 1. Replike olduğu ısı derecesi değiştirilir 2. İnsan hücrelerinde iyi replike olamaz hale getirilir. 3. İmmün kontrolden kaçamaz hale getirilir 4. İnsana zarar vermeyecek bölgelerde çoğalabilir ama yayılamaz hale getirilir. Sabin tarafından geliştirilen oral polio aşısı 3 tip polio virusunun maymun böbrek hücrelerinde defalarca pasajı sonrası elde edilmiş mutant şuşlardan hazırlanmıştır. Oral yoldan verildiği zaman sindirim sisteminde sekretuvar IgA ve serumda IgG oluşumuna neden olmuş ve fevkalade iyi koruma sağlamıştır. Ancak nadir de olsa ortaya çıkan aşıya bağlı polio olguları nedeniyle yerini inaktive aşıya bırakmıştır. Canlı virus aşısı olarak kızamık, kabakulak, kızamıkçık, varıcella-zoster aşıları sayılabilir. Kızamık, kızamıkçık ve kabakulak aşıların birlikte olduğu preparatlat KKK veya İngilizce MMR olarak anılmaktadır. Şimdilerde canlı influenza aşısı geliştirilmiştir. Bu virusların neden olduğu enfeksiyon hastalıkların temizlenmesi için güçlü bir hücresel immün cevap gereklidir. Aşılama için anneden geçen antikorların tamamen ortadan kalktığı ve olgun T lenfosit cevabı için uygun bir zaman olan 2 yaş tercih edilmelidir. Ölü kızamık aşısı ile tam oluşmayan immünite sonucu virus ile karşılaşıldığı zaman daha şiddetli bir klinik cevap (atipik kızamık) ortaya çıkabilir. Viruslar embriyonlu yumurta veya hücre kültürlerinde defalarca pasajı sonrası mutant hale getirilmekte ve aşılamada kullanılmaktadır. Kızamık aşısında kullanılan Edmonston B, Moraten ve Schwartz suşları; kabakulak aşısında kullanılan Jeryl Lynn suşu ve kızamıkçık aşısında kullanılan Wistar RA 27/3 suşları böyle hazırlanmış şuşlardır. Yeni geliştirilen influenza aşısı nazal olarak kullanılmakta olup bu aşı ile inaktif aşısının sağladığı T ve B hücre cevabının yanında mukozal bağışıklık da sağlanmaktadır. Gelecek Moleküler biyolojik tekniklerin gelişmesi yeni aşıları ortaya çıkarmaktadır. Bunun sonucunda virusun hücre kültürlerinde pasajlanarak atenüasyonu yerine genetik yollarla virusun virulansının azaltılması veya ortadan kaldırılması yoluna gidilmektedir. Bu yolla vektör aracılığı ile hibrid virus aşıları oluşturulmaktadır. Çeşitli viruslara ait genler bir vektör aracılığı ile verilmektedir. Genler ekspese olark kodladıkları proteinleri sentezlemekte ve bunlara karşı bağışık cevap ortaya çıkmaktadır. Virusun tam olarak replike olmasına gerek
7 duyulmadan bağışık yanıt oluşmaktadır. Viral Vektörler arasında vaccinia, canarypox, retrovirus, adenovirus ve herpes simpleks virus sayılabilir. Defektif enfeksiyöz tek döngü ( defective infectious single-cycle, DISC), bu düşüncede virusun sadece bir defa replike olması hedeflenmektedir. Bu replikasyon immün cevap oluşturmak için yeterli olmaktadır. Yakın gelecekte gündemde olacak çalışmalar : 1. Alt birim aşılar 2. Peptid alt birim aşılar 3. Anti-idyotip antikorlar 4. Adjuvanlardaki yenilikler 5. DNA aşıları Aşılama İçin Kontrendike Durumlar 1. Ateşli hastalık 2. Lösemi 3. Lenfoma 4. Aktif tüberküloz 5. Ağır pnömoni, böbrek yetmezliği, metabolik hastalıklar, hastanede yatma endikasyonu 6. Steroid veya radyoterapi 7. Aşı içerisindeki maddelere allerji öyküsü 8. Gebe veya immün yetmezliği olanlar (canlı aşılar) 9. Aynı aşı ile daha önce karşılaştığında anaflaksi öyküsü olanlar. Virus Aşı Komponenti Kimler Polio İnaktif, Salk Atenue, Sabin Çocuk Çocuk Kızamık Atenue Çocuk Kabakulak Atenue Çocuk Varicelle-zoster Atenue Çocuk İnfluenza İnaktif Atenue Yetişkin, yaşlı, sağlık personeli Yetişkin çocuk, yetişkin (<50) Hepatit B Subunit Yenidoğan, sağlık personeli, risk grubu Hepatit A İnaktif Canlı (Çin) Çocuk, çocuk bakıcı, seyahat
8 Adenovirus Atenue Seyahat Sarı humma Atenue Seyahat Kuduz İnaktif Virus ile karşılaşan Çiçek Canlı vaccinia Terörizm için Japon Ensefaliti İnaktif Seyahat RSSE, At Ensefaliti İnaktif Asker Aşılama İçin Kontrendike Olmayan ama Olduğu Sanılan Durumlar 1. Prematüre 2. Anne sütü almak 3. Hafif ateşli enfeksiyon 4. Başka bir nedenle antibiyotik almak 5. Özgül olmayan allerji öyküsü 6. Ailede boğmaca veya kızamık aşısına bağlı konvülsiyon öyküsü 7. Yakın zamanda enfeksiyon hastalığı geçiren kimse ile temas etmiş olmak 8. Gebelik 9. Daha önceden uygulanan aşı yerinde kızarıklık olması 10. Penisilin ve diğer antibiyotiklere allerji öyküsü (neomisin ve streptomisine allerji var ise kontrendike) 2 ay 4 ay 6 ay 15 ay 18 ay 4-6 yaş 10-12 yaş DTB DTB DTB KKK DTB DTB KKK OPV OPV OPV OPV Hib 14-16 yaş dt OPV 10 yılda T Pasif Bağışıklık Hangi nedenler ile pasif bağıkşıklama yapılır? sorusuna hemen aşağıdaki maddeleri sıralayarak cevap verebiliriz. 1. Temas sonrası hastalığın ortaya çıkmasının engellenmesi. 2. Varolan hastalıkta semptomların hafiflemesi.
9 3. İmün sistem eksikliği olan bireyleri korumak. 4. Bakteri toksinlerinin hareketini engelleyerek hasatalığının yayaılımı engellemek. İmmün serum globülin preparatları seropozitif insan ve hayvanlardan (atlar) elde edilir ve çeşitli bakteriyal ve viral enfeksiyonlar için kullanılır. İnsan serum globülünleri normal bireylerden elde edilir (hastalık ile karşılaşmamış veya aşılanmamış). Bazı hastalıklar için ise yüksek titrede antikor içeren immün globülin preaparatları elde edilebilir; hepatit B virus, varicella-zoster virus, kuduz, tetanoz bu etkenler arasında sayılabilir. Hepatit A, Hepatit B, Kızamık, Kuduz, Suçiçeği, Varicella-Zoster, CMV için insan kaynaklı; tetanoz için insan ve at kaynaklı; botulinum ve difteri için at kaynaklı immunglobulinler elde edilebilir. 1. Hızlı ama kısa süreli koruyuculuk sağlar. 2. Özgül veya genel olabilir. 3. IM veya IV verilebilir. 4. Tedavi amaçlı, koruma amaçlı olabilir. 5. Monoklonal olabilir. 6. Hayvan kökenli olanlar serum hastalığı ortaya çıkarabilir. 7. Hayvan kökenli olanlarda fazla doz kullanılmalıdır. 8. İmmün sistem eksikliği olanlarda kullanım alanları vardır. a. Wiskott-Aldrich sendromu b. Kronik lenfositik lösemi c. X-linked agamaglobülünemi d. ataksiatelenjiaktazi Antiserumların Enfeksiyon Dışı Nedenler İle Kullanılması: a. Rh uyumsuzluğu b. Zehirli ısırıklar c. Idiyopatik trombositopenik purpura (ITP) d. Kawasaki Sendromu