TRİNÜKLEOTİD TEKRAR HASTALIKLARI Yrd. Doç. Dr. Ünal ULUCA
Üçlü nükleotid tekrar uzamaları nörolojik hastalıkların bazılarında ortak bir mekanizma oluşturur. Bu hastalıklarda, normalde belli bir sayıda tekrarı bulunan, CAG, CTG veya GAA gibi üçlü nükleotidler bir gen içinde anormal olarak artar. Trinükleotid tekrar uzamaları kuşaktan kuşağa aktarılırken tekrar sayılarında artış görülür ve bazı hastalıklarda anneden veya babadan kalıtıma göre bu tekrarlar artar.
Sonuç olarak hastalık bulgularında artış ve daha erken başlangıç yaşı gösterir. Çoğu hastalık, genin kodlayan bölgesindeki CAG tekrarlarının genişlemesi sonucu görülür. CAG tekrarının okuma çerçevesi bir glutaminler grubunu kodlar ve sonrası protein ürününde uzun bir poliglutamin alanı üretir. Poliglutaminlerin ekspansiyonu istenmeyen fonksiyon kazanımına yol açar.
Bir genişlemenin varlığı, hastanın hastalığı oluşturabilen mutasyonu kalıttığı anlamına gelir, ancak sonuçların yorumu karmaşık olabilir. Genişleme bulunması ile hastalık semptomlarının gelişmesi her zaman aynı anlama gelmeyebilir.
Örneğin Huntington Hastalığı nda mutant allelerde tekrar sayısı 36 dan fazladır. Normal HH allelleri 10-26 CAG tekrar sayısı arasındadır. Bir kişide normal ve etkilenmiş kişiler arasındaki gri bir alanda genişleme saptanabilir (örneğin Huntigton genindeki 27-35 tekrar gibi). Bu durumda hastalık belirtilerini taşımayan bu bireydeki premutant form gelecek kuşağa aktarılırken tekrar sayısı artabilir ve hastalığa yol açar. Yani yeni mutantlar premutasyondan full mutasyona dönüşürler.
Hastaların % 3 ü yeni mutasyon, % 97 si ebeveynden kalıtılır. Bazen hastalık fenotipi ile tekrar sayısı arasındaki ilişki açık değildir. Bu belirsizlik hasta ve hekim için zorluk oluşturabilir.
Trinükleotid tekrar artışıyla seyreden başlıca hastalıklar Huntington hastalığı Miyotonik müsküler distrofi Frajil X sendromu Frederik ataksisi Spinal-bulbar müsküler atrofi (Kennedy hastalığı) Spinoserebellar ataksiler
RNA Biology 2011:8:4, 565-571
Dominant kalıtım gösteren MSS nin dejeneratif hastalığıdır. CAG tekrar sayısının arttığı huntington proteinindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Nöron nukleusu içinde anormal inklüzyonlar oluşturarak diğer genlerin transkripsiyonlarının aktive olması için gerekli olan CREB bağlama proteini gibi proteinlerin seviyesini azaltır. Progresif korea ve presenil demans gibi semptomlar tipik olarak 35-55 yaşları arasında başlar. Vakaların % 1 inden azı 10 yaş altı çocuk vakalardır.
Çocukluk yaş grubunda rijidite, distoni ve nöbetle başlangıç görülür. Çocuklarda mental yıkım ve davranış bozukluğu ön plandadır. Tipik olarak antikonvülzanlara dirençli jeneralize tonik-klonik nöbetler sıktır. Vakaların % 50 sinde serebellar bulgular görülürken % 2 sinde okulomotor apraksi görülür. Çocuklarda daha ağır seyreder. Ortalama yaşam süresi çocuklarda 8, erişkinlerde 14 yıldır.
Nükleus kaudatus ve putamendeki atrofi nedeniyle bilgisayarlı tomografide bifrontal-bikaudal oran azalmıştır. MRG de putamende intensite artışı görülebilir. Özel bir tedavisi yoktur. Ancak tanı konulur konmaz aileye genetik danışmanlık verilerek ailede yeni vakaların oluşma riski anlatılmalıdır.
Otozomal dominant kalıtım gösterir ve 1/30.000 sıklığında görülür. Hem çizgili kasları hem de düz kasları etkiler. Kalp kasları tutulduğundan kardiyak fonksiyonları da bozar. Endokrinopatiler, immün yetmezlikler, katarakt, dismorfik yüz, zekada bozulma ve diğer nörolojik anormallikler eşlik eder. DNA analizinde 50-2000 arasında değişen CTG tekrarı görülür. Çoğunlukla yenidoğan döneminde normaldirler.
İlk birkaç yılda güçsüzlük hafiftir. Distal kaslarda progresif erime olur. Dil ince ve atrofiktir. Zaman içinde merdiven çıkma güçleşir ve gowers bulgusu belirginleşir. DTR ler korunmuştur. Yürüme becerileri genellikle erişkin yaşta bile kaybolmaz. Çok nadiren yenidoğan döneminde ağır vakalar görülebilir. Serum CK düzeyleri normal veya hafif artmış olabilir. Takipte erken çocuklukta yıllık EKG çekilmeli, eşlik edebilecek endokrin bozukluklar için endokrinolojik değerlendirme yapılmalıdır.
Primer tanı DNA analizinde CTG tekrarlarının gösterilmesidir. Büyük çocuklarda tanı amaçlı kas biyopsisi yararlı olabilir. Spesifik bir tedavisi yoktur. Ancak kardiyak, endokrin, gastrointestinal ve oküler komplikasyonlar tedavi edilebilir.
Frajil X Sendromu (FXS) kalıtsal zeka geriliğinin bilinen en sık nedenidir. Frajil X sendromlu kişiler zihinsel, davranışsal ve fiziksel bazı farklılıklar gösterirler. Bu sendrom her iki cinsiyeti de etkileyebilir. Kadınlarda yaklaşık 1/250, erkeklerde ise 1/800 kişi FXS na neden olan geni farkında olmadan taşımaktadır. Bu sendrom dünyadaki tüm ırk ve etnik grupları etkiler. FMR-1 genindeki mutasyon DNA daki CGG tekrarlarının artması şeklindedir. Herkeste FMR-1 geninde yaklaşık 5 ila 40 arasında CGG tekrarı varken, frajil X taşıyıcılarında 55 ila 200 tekrar vardır.
CGG tekrar sayısı frajil X li kişilerde 200 den fazladır. Bu genişlemiş tekrar sayısına full (tam) mutasyon denir ve FMR-1 geninin devre dışı kalmasına ve düzgün çalışmamasına neden olur. Devre dışı kalmış bir FMR-1 geni üretmesi gereken proteini yeterli düzeyde ya da hiç üretemez. Proteinin zihinsel gelişim ve işleyiş için kritik önemi vardır.
Frajil X sendromunun klinik özelikleri 3 ana alanda özetlenebilir: Kognitif, fiziksel ve davranışsal. Erkekler kadınlara göre genelde daha ağır etkilenmiştir. Frajil X e bağlı zeka geriliği erkeklerde yaklaşık 1/3600, kadınlarda 1/4000-6000 görülmektedir. Kognitif: Zeka düzeyindeki etkilenme normal IQ düzeyi ile birlikte basit öğrenme güçlüğünden ağır kognitif bozukluğa ve otizme kadar geniş bir aralıktadır. Sık rastlanan problemler yürüme, konuşma, tuvalet eğitimi gibi gelişim basamaklarında gerilik, dikkat eksikliği, hiperaktivite ve matematikte zorlanmadır.
Fiziksel: Erişkin erkeklerin genelde uzun yüzleri, büyük ve/veya belirgin kulakları ve büyük testisleri (makroorşidizm) vardır. Düz tabanlık ve kalpte üfürüme neden olacak mitral kapak prolapsusu gibi bağ dokusu ile ilgili problemler sıktır. Kadınlar ve küçük çocuklarda bu özelliklerden bazıları bulunabilir ya da toplumun genelinden farklı olmayabilirler. Davranışsal: Sosyal ilişki kurabilen arkadaş canlısı bireylerin yanısıra otistik-benzeri davranış gösteren, bazen agresif olanlar da vardır. Frajil X sendromlu kişiler duyusal uyaranlara çok hassastırlar, kalabalığa, gürültüye ya da dokunmaya tepki gösterebilirler.
Günümüzde Frajil X hastalığını ortadan kaldıracak kesin bir tedavi olmamakla birlikte tedaviye yönelik pek çok uygulama vardır. Bu uygulamalar, özel eğitim, konuşma ve dil terapisi, beceri kazandırma terapisi ve fizik tedaviyi içerir. Duyumsal bütünleşme terapisi gibi uygulamalarla motor koordinasyon, eklem stabilitesi, görsel, işitsel ve dokunsal bilgilerin uygun motor yanıtlara dönüşmesi amaçlanmaktadır. İlaçlar genelde hiperaktivite ve kısa dikkat süresinin tedavisinde kullanılmaktadır. Agresyon, anksiyete ve depresyon tedavisinde de kullanılan ilaçlar vardır. Mümkün olan en iyi eğitimi ve terapiyi sağlamak ancak gelişim basamaklarının yakın takibi ve ailelerin iyi bilgilendirilmeleri ile gerçekleşebilir.
Friedreich ataksisi, OR ataksilerin en sık görülen formu olup 25 yaşından önce başlayan ataksilerin % 75 ini oluşturur. Friedreich ataksisinde nöropatoloji, dorsal kök ganglionlarındaki nörinopatiye eşlik eden periferik duyusal sinir liflerinde kayıp ve arka kordon dejenerasyonu ile karakterizedir. Hastalık genellikle GAA ekspansiyonuna bağlı olarak ortaya çıkar. GAA tekrar artışı, frataksin proteininin sentezinde bozukluğa yol açmakta bu da mitokondriyal solunum aktivitesini düşürerek hücre içinde serbest radikal birikmesine yol açmaktadır. Azalmış frataksin nörodejenerasyona ve kardiyomiyopatiye neden olmaktadır.
GAA tekrarları ne kadar geniş ise klinik bulgular o kadar ağırdır. Normal alellerdeki tekrar sayısı 6-34 dür. Friedreich ataksisinde ise aralık 67-1700 arasında değişmekle birlikte sıklıkla 800-1000 kopyayı içermektedir. Friedreich ataksisi prevelansı 1/30.000-50.000 dir. Hastalık genellikle 20 yaşından önce puberte civarında başlar. Başlangıç yaşı kardeşler arasında bile değişkenlik gösterir.
İlk yakınmalar sık düşme, dengesizlik, yürüme güçlüğü şeklindedir. Ekstremite ve gövde ataksisi gibi serebellar bulgular hastaların hepsinde mevcuttur. Olguların %20 sinde nistagmus görülür. Klinik bulgulara birkaç yıl sonra konuşma bozukluğu (dizartri) eşlik eder. Yutma güçlüğü hastalığın geç dönemlerinde özellikle sıvı gıdalar sırasında ortaya çıkan yakınmalardandır. Vibrasyon ve pozisyon duyusu etkilenmesi olguların yaklaşık % 80 inde saptanan bulgulardan biridir
Kortikospinal traktus etkilenmesine bağlı olarak patolojik refleksler ve spastisite ortaya çıkar. Güçsüzlük özellikle alt ekstremitelerde belirgindir. Kas tonusu ise normal veya azalmış olabilir. Hastaların fundoskopik muayenesinde optik atrofi saptanmakla birlikte vizyon kaybı olmayabilir. İşitme kaybı ve diyabetes mellitus görülebilir. Hastalığın geç döneminde otonomik etkilenmeye bağlı ayak ve bacaklar soğuk ve siyanotik olabilir. Kognitif fonkisyonlar genellikle korunmuştur.
Ayrıca kubbe damak, skolyoz, pes kavus gibi iskelet deformiteleri yanı sıra hipertrofik kardiyomiyopatiye ait klinik bulgular görülebilir. Spesifik bir tedavisi yoktur. Diğer genetik hastalıklarda olduğu gibi daha çok destek tedavisi ve komplikasyonların tedavisi şeklindedir.
Androjen reseptör genindeki CAG artışı sonucu oluşur. Sağlıklı insanlarda 9-37 arsında olan tekrar sayısı hastalarda 40 ın üzerindedir. Progressif güçsüzlük, kas kaybı ile karakterize günlük rutin performansı etkileyen bir hastalıktır. Ortalama tanı yaşı 30-50 yaştır. Tanı konmadan önce ilk yakınmalar kas seğirmesi veya kas krampları olabilir. Ekstremite kaslarına ek olarak çiğneme ve yutma kasları da etkilenebilir.
Androjen duyarlılığında azalmaya sekonder jinekomasti ve testislerde atrofi görülür. Bu hastalarda kan kreatin kinaz düzeylerinde devam eden bir yükselme vardır. Bu, hastalıkta kas yıkımının önemli bir göstergesidir. Spesifik bir tedavisi yoktur. Kramplar için kinin, baklofen veya E vitamini kullanılabilir.
Spinoserebellar ataksiler, çoğunluğu sorumlu genlerdeki mutasyon sonucu gendeki CAG trinükleotid tekrar sayısındaki artışın neden olduğu heterojen bir hastalık grubudur. CAG tekrar sayısındaki artışın saptanması ile bu hastalıkların kesin tanısı konulur. SCA tip 8'de farklı bir trinükleotid olan CTG tekrar sayısında, SCA 10'da ise ATTCT pentanükleotinin tekrar sayısında artış vardır. Toplumdan topluma değişebilmekle beraber, SCA lar içinde en sık görülenler SCA tip 1,2,3,6,7,10 dur. SCA da 1 den 28 e kadar tipler tanımlanmıştır. Toplumda sıklığı yaklaşık 3/100.000 civarındadır.