HİSTAMİN VE ANTİHİSTAMİNİKLER Otokoidler (lokal hormonlar): HİSTAMİN, SERATONİN, (peptit yapılı olanlar) ve PROSTOGLANDİNLER otokoidlere tipik örneklerdir. Hormonlar salgılandıkları yerden genel dolaşıma verilerek çok uzak noktalarda etki oluşturur. Nöroregülatörler ise çok çok kısa mesaede etki gösterir. Genellikle bir presinaptik membrandan salınır ve postsinaptik membranı etkilerler, yani etki mesafesi sinaptik boşluk kadardır. Otokoidler, salındıkları yerin hormonlara göre çok daha yakınındaki dokuları etkiler. Hücrenin yakın çevresindeki hücreleri hedef alır. Bunların vücutta kalış süreleri uzun değildir. Çok çabuk yıkılırlar. Hormon kadar uzağa gidememesinin nedenlerinden biri de budur. Prostoglandinler gibi otokoidler ise vücudun çok değişik yerlerinde yaygın etkilere neden olabilmektedirler. Bu durum prostoglandinlerin salınıp dolaşıma verilerek uzaklarda genel etki oluşturduğunu göstermez. Prostoglandinlerin salındıkları yerler, diğer otokoidlere göre çok yaygın olduğundan bunlarda durum farklıdır. Bu otokoidler genellikle klinikte ilaç olarak kullanılmaz. Kullanılan seratonerjik, antihistaminik vb. ilaçlar; bu otokoidlerini vücuttaki yazgılarını (sentez, depolanma, salınım) değiştirmek ya da hedefledikleri reseptörleri etkilemek suretiyle etkinlik gösterirler. HİSTAMİN VE ANTİHİSTAMİNİKLER Histamin: Histidin aminoasitinin dekarboksilasyonu ile oluşan biyojen amin. 3 temel yapıda bulunur: 1. Nöronal histamin: Periferde de bulunsa da genellikle SSS de yeralan nöronlarda bulunur. Histaminerjik bir yolak henüz bilinmemektedir. Periferdeki nöronal histaminin işlevi bilinmemektedir. t 1/2 : 1 saat. 2. Mast hücre: Asıl olarak kemik iliği kökenli olan Mast hücrelerinde bulunurlar. Histamini, heparinle kompleks olarak taşır. Bu hücrelerde oldukça yaygındır. Deride, mukozalarda yaygın bulunur. Mast hücrelerinde yapılan histaminin etkisi uzundur. t 1/2 : 4 gün. 3. Mide mukozasında: Burada mide asit salgısı üzerinde etkisi vardır.
A. HİSTAMİN RESEPTÖRLERİ: Histamin in H 1 ila H 4 adlarıyla bilinen 4 tip reseptörü vardır. En bilinenleri H 1 ve H 2. Klasik antihistaminiklerin histamin nedenli bazı olaylara (mide asit salgısı) etkili olmadığı görüldükten sonra, farklı tiplerde histamin reseptörleri olduğu anlaşılmıştır. Söz konusu antihistaminiklerin etkilediği reseptörler için H 1 reseptörleri; buna etkili ilaçlara H 1 - Blokörler denmiştir. Mide asit salgılanmasında görevli ve bu H 1 blokörlerden etkilenmeyen reseptörlere de H 2 reseptörleri denmiştir. Daha sonra da benzer şekillerde H 3 ve H 4 reseptörleri bulunmuştur. H 1 reseptörleri: Damar düz kası, mide barsak düz kası ve solunum düz kasında vardır. Damar endotelinde, kalpte AV düğümde ve periferdeki afferent sinir uçlarında var H 2 reseptörleri: Mide mukozasının palyetal hücelerinde, kalpte myokard ve SA düğüm hücrelerinde ve solunum yollarının mukus salgılayan hücrelerinde bulunur. H 3 reseptörleri: Periferde bazı sinir uçlarında var. H 4 reseptörleri: Eozinofil hücrelerinde vardır. Bazı damarlarda hem H 1 hem H 2 reseptörler var. H 2 ler vazodilatasyon yönünde etki yaparken H 1 ler vazokonstrüksiyon yönünde çalışırlar. Ortaya çıkan net etki o dokuda hangi tip histaminik reseptörlerin egemen olduğuna göre değişir. Bu yaygınlık türler arası değişiklik gösterir. İnsan damar endotelinde H 2 ler yaygın olduğu için net etki vazodilatasyon yönündedir ancak başka bir memeli türünde bu durum tersi yönde olabilmektedir. Bazı durumlarda bir dokudaki histamin etkisi hem H 1 hem de H 2 reseptörler üzerinden aynı yönden olabilir. Yalnız H 1 üzerinden olan etkiler klasik antihistaminiklerce sonlandırılabilirken, H 2 lerin de devreye girdiği durumların sonuçların sonlandırılması için H 2 blokörler de gerekir. Örneğin: Damarlarda Vazodilatasyon. histamin in damarlardaki vazodilatör etkisi düşük dozlarda H 1 ler üzerindendir, yüksek dozlarında ise H 2 ler de devreye girer. Bu yüksek doz histaminin neden olduğu vazodilatasyon klasik antihistaminiklerce geri çevrilemez. Bronşlarda bronkokonstrüksiyon. H 1 reseptörlerinin aktivasyonu bronşlarda bronkokonstrüksiyona neden olurken H 2 ler ise bronkodilatasyon yönünde çalışırlar. İnsanda bronşlar ve solunum yolunda H 1 egemen olduğundan bronşlarda histaminin net etkisi bronkokonstrüksiyon ve bronkospazmdır. Barsaklarda Tonus ve motilite artışı. Barsaklarda ise yalnız H 1 ler vardır. Histamin bu reseptörler üzerinden barsaklarda motiliteyi ve tonusu artırıcı etki yapar. Midede asit salgılanması. Midede ise yalnız H 2 reseptörleri bulunur ve aktivasyonu asit salgısını artırır.
B. HİSTAMİN İN FARMAKOLOJİK ETKİLERİ: Histamin klinikte birkaç özel durum dışında ilaç olarak kullanılmaz ancak kimi besinler, antijenler vücutta histamin salınımını artırırlar. Artan histamin başlıca şu etkileri yapar: Temel etki damar düz kasını gevşetici etkisidir. Damar dışı düz kaslarda kasıcı ve tonusu artırıcı etki. Dış salgı bezlerinin uyarılması ile hipersalivasyon. Bunlar dışında sistemlere göre etkileri şu şekilde sıralanabilir: Kardiovasküler Sistem Rezistans damarlar histamin etkisine çok duyarlı dokulardır. Bunlarda hem H 1 ve hem de H 2 reseptörleri bulunur. Histamin KV sisteme etkileri nedeniyle Vazodilatasyon Flashing Başağrısı Ödem H 1 ler aracılığıyla histaminin yaptığı vazodilatasyonda damar endotelinden NO (nitrik oksit) ve Prostasiklin salınır. H 2 nin vazodilatör yöndeki etki mekanizması ise adenilat siklaz aktivasyonuyla camp düzeyinin artması şeklindedir. Damarlardaki bu vazodilatör etki özellikle yüzde, boyunda ve göğsün üst kısmında belirginleşen kızarıklık şeklinde kendini gösterir. Beyin damarlarındaki vazodilatasyon nedeniyle başağrısı na neden olabilir. Damar düz kasının gevşemesine bağlı olarak permeabilite artışı ve bunun sonucunda plazmanın ekstra vasküler kısma kaçması ile ödem görülür. Bu olayda H 1 ler asıl amildir. Histamin akson refleksine neden olur. (levisin üçlü yanıtında da bahsedilecek) Lewis in Üçlü Yanıtı: Histaminin deri içine enjeksiyonu sonucu tipik bir cevap ortaya çıkar. Enjeksiyon yerinde küçük damarların genişlemesiyle bir kızarıklık oluşur. Bunu kısa süre içinde enjeksiyon yerinde kabarıklık ve bu ödemi çevreleyen düzensiz kırmızı renkli bir alan izler. Bu olayda sırasıyla üç tipte hücre etkilenir: küçük damarların düz kası (kızarıklık), kapiller ve venöz endotel (ödem) ve duyusal sinir uçları (akson refleksi). Bu üçüncü olaya aracılık eden şey oluşan ödemdir. Bunun sonucunda afferent sinir uçları uyarılır. Bu uyarı merkeze doğru giderken uyarının bir kısmı efferent yollardan geri döner. Bu refleks, enjeksiyon yerinde P Maddesi salınımıyla kızarıklığa neden olurken, beyne ulaşan uyarı ise kaşıntı hissini doğurur. Bu olaylarda üç farklı hücre rol alsa da tüm olaylar yalnız H 1 reseptörleri üzerinden gerçekleşir ve H 1 blokörlerce ortadan kalkar. H 2 blokörlerin etkisi yoktur.
Solunum Düz Kası H 1 ler bronkokonstrüktör (BK), H 2 ler ise bronkodilatör (BD) etki yönünde çalışır. İnsanda bronşlarda da H 1 egemen olduğundan net etki bronkokonstrüksiyon yönünde. Histamin ayrıca insanda indirekt yoldan PG-F 2 α salımını artırarak da BK katkıda bulunur. Normal kişide bu etki pek sorun yaratmazken, KOAH ta ataklara neden olur. H 2 reseptörleri solunum yolu mukus salgısını artırıcı etkinlik gösterirler. Hatta bronşial astma patogenezinde bu H 2 reseptörlerin azaldığı görüşü de vardır ve BK/BD denge (H 1 / H 2 ) BK lehine daha da artmıştır. Bronşlarda bunlara ek olarak H 3 reseptörleri, bronşlara gelen kolinerjik sinir uçlarında tespit edilmiştir ve bunların asetilkolin salımını inhibe edici etkisi vardır. (Asetilkolin BK etki yapar). Ancak bu durum da histaminin net BK etkisini engellemez. Dış Salgı Bezleri İnsanda mide mukozasında asit salgılayan hücreler histamin etkisine en duyarlı hücrelerdir. Bunlar; histaminin en düşük dozlarından dahi etkilenir. Bu nedenlerle: Midedeki H 2 reseptörleri aktive ederek midenin asit ve pepsin salgısını artırır. Bunun dışında tükrük, gözyaşı, bronş mukoza salgısını da uyarıyor. C. HİSTAMİNİN KULLANILIŞI Histamin ilaç olarak kullanılmaz Oral yoldan verildiğinde derhal barsak florası bakterileri tarafından parçalanarak inaktive edilir. Ancak Histamin bazı hastalıkların teşhisinde kullanılabilir. Aklorhidri: Midenin asit salgılama yeteneğinin olmaması durumudur. Bu hastalığın teşhisi için 0,5-1 mg histamin cilt altına enjekte edilerek birkaç saat boyunca mide suyu numuneleri alınır. Bunlarda asit miktarları ölçülerek teşhise gidilir. Aklorhidri durumu; mide karsinomasında veya atrofik gastrit olgularında ortaya çıkar. Bu teşhis yönteminin esası mide mukozasındaki asit salgılayan hücrelerin histamin in etkisine en duyarlı doku olmaları ve buralarda H 2 ler aracılığıyla asit salgısının artırılmasıdır. Klinikte bu test yöntemi için histamin pek kullanılmıyor, selektif H 2 reseptör agonisti olan BETAZOL tercih edilebiliyor.
D. HİSTAMİN İN YAN TESİRLERİ Histaminin kendisi ya da histamin salımını uyaran maddeler ve durumlar başlıda aşağıdaki yan etkilere neden olurlar: Hipotansiyon Refleks taşikardi Bronkospazm ve dispne Başağrısı Bulantı-Kusma-Diyare Barsak peristaltizmi artışı Aşırı şekilde histamin salımına neden olan bir etkene maruz kalındığında bunun neden olduğu sonuçların tedavisi için şu ilaçlar kullanılır. 1- Klasik antihistaminikler H 1 blokörleri : histaminin reseptöre bağlanmasını önler. 2- Anrenalin: Histaminin fizyolojik antagonistidir. Vazokonstrüktör, bronkodilatör özellikleriyle histaminin etkilerini geri çevirir. E. ANTİHİSTAMİNİK İLAÇLAR I. H 1 Antagonistleri Mide asit salgısını engelleyici etkileri yoktur. Kimyasal yapı olarak antikolinerjiklerle benzerlik gösterirler. Yüksek dozlarda antikolinerjik etkileri vardır Düşük dozlarda ise selektif olarak H 1 blokajı yaparlar. Bu ilaçlar, histaminin H 1 reseptörleri aracılığıyla oluşturduğu tüm farmakolojik etkileri ortadan kaldırırlar. Hipotansiyonu ortadan kaldırırlar Kapiller permeabilite artışını geri çevirirler Bronkospazmı önlerler Barsak tonusunu azaltıp motilite artışını önlerler Yüksek doz histaminin H 2 reseptörleri üzerinden oluşturduğu vazodilatasyonla ortaya çıkan hipotansiyonda yetersizdirler, bu durumda H 1 ve H 2 antagonistler beraber kullanılmalı. Ortak Yan Tesirleri Bu ilaçların neredeyse tamamında sedatif etki potansiyeli vardır. Bunun mekanizması beyinde uyanık kalma halinin sürdürülebilmesinde önemli olan H 1 reseptörlerinin blokajı ile ilgilidir. Lipofilisitesi azaltılmış yeni nesil antihistaminiklerde bu etki minimuma indirilmiştir. Bu sedatif etki haricinde H 1 reseptör blokajı ile ilgisi olmayan tesirleri de vardır. Taşıt tutmasında: İç kulaktaki denge organlarının uyarılmasına bağlı ortaya çıkan taşıt tutmasında etkili üyeler vardır. Bahar alerjilerinde: Daha yüksek dozlarda antikolinerjik etkileriyle saman nezlesi gibi alerjilere karşı kullanılır. Bu antikolinerjik etki burun ve boğaz salgılarını baskılıyor. Antikolinerjik etkileri az olduğundan tercih edilirler.
Antiemetik: Bazı türevleri beyinde kusma merkezini baskılayarak antiemetik etki gösterir. Antiparkinson: Bazıları hafif antikolinerjik etkileri nedeniyle parkinsonda kullanılır. Antiaritmik: Birkaç ilaç antiaritmik etkisi nedeniyle kullanılır. Birinci kuşak H 1 antihistaminikler: Difenhidramin Dimenhidrinat Doksilamin Antazolin Mepiramin Klorfeniramin Lokal Anestezik Hareket hastalığında Belirgin sedasyon Lokal anestezik etkisi kuvvetli Sedatif + Lokal Anestezik Sedasyon İkinci kuşak (yeni nesil) H 1 antihistaminikler: Lipofilik özellikleri azaltıldığından KBB yi geçemezler ya da çok az geçerler. Sedatif etkileri oldukça azdır ya da yoktur. Feksofenadin Loratadin Akrivastatin Azolastin Antihistaminiklerin en belirgin kullanılış yerleri alerjik reaksiyonlardır. Özellikle Tip I Lokal alerjik reaksiyonlarda çok etkilidirler. Sistemik alerjik reaksiyonlarda, özellikle anjioödem gibi hayati reaksiyonlar ortaya çıkmış ise antihistaminikler çok yetersizdirler ve beraberinde glukokortikoialder de gerekir. II. H 2 reseptör blokörleri: Klinik bakımdan en önemli özellikleri mide asit sekresyonunu inhibe etmeleridir. Midede oluşan asit sekresyonu yemek yemek gibi bir lokal stimülasyonla gastrin salgılanması üzerinden olabileceği gibi, Koku ve tad algılanması ile oluşan Vagal stimülasyon sonucu tetiklenen mide asit salgısını da güçlü bir şekilde bloke eder. H 2 blokörleri; antiasitler ve antikolinerjiklere göre daha güçlü ilaçlardır. Bu amaçla kullanılan bir diğer ilaç grubu da H + pompası inhibitörleridir. H 2 antihistamniklerin bir diğer özelliği sadece artmış asit salgısını değil, bazal asit salgılanmasını da baskılamalarıdır. Bu amaçla bulunan ilk bileşik BRUNAMİT, daha sonra METİYOMİD dir. Bu ilaçlar şiddetli kemik iliği depresyonu yapmaları nedeniyle tedavideki değerlerini kaybetmişlerdir. Daha sonra bu tip yan etkilerden arındırılmış ilk H 2 antagonisti olan SİMETİDİN tedaviye girmiştir. İlk yeterli, başarılı ve etkin ilaç olarak SİMETİDİN sayılmaktadır. Ancak simetidinde de çok fazla sayıda ilaçla etkileşebilme riski ve erkeklerde antiandrojenik etkisi
nedeniyle değişikliklere gidilerek yeni ilaçlar aranmıştır ve bu etki ve sorunlarda arındırılmış daha yeni moleküller geliştirilmiştir. RANİTİDİN Asit salgısını inhibe edici etki simetidin in 5-10 katı kadar. Antiandrojenik etki YOK Mikrozomal enzim indüksiyonu YAPMAZ Santral yan tesir YOK Ülser tedavisinde değeri yüksek. Duedonum ve mide üslerinde 2 x 150 mg dozda 4-6 hafta kullanılır. Daha sonra yarı dozda idame ettirilir. FAMOTİDİN Ranitidinin simetidine göre olan üstünlüklerinin hepsi var Ek olarak uzun yarı ömrü nedeniyle ve gravimetrik gücüyle 1 x 40 mg kullanılır. Gece yatarken alınmasıyla en iyi sonucu verir. Bunda da duedonum ülserinde 4-6 hafta normal doz, ardından yarım dozla idame tedavisi uygulanır. NİZATİDİN Famotidine belirgin bir üstünlüğü yoktur. Dozu 300 mg dır ve famotidin gib kullanılır. (günde 1ve 4-6 hafta süreyle) Bu da gece yatarken alınmalıdır. Bu İlaçların Kullanıldığı yerler Duedonum Ülseri: H + pompası inhibitörleriyle birlikte en etkili ilaçlardır. Genellikle 4-6 haftalık tedavi süresi gerektirir. Bu tedavi süreci sonunda plasebo % 37 lik hasta kısmında iyileşme sağlarken H 2 blokörlerle % 70 lik iyileşme görülür. Ülser tedavisinde asıl risk hastalığın nüks etmesidir. Bu nükste mide dışı etkenlerin payı da önemlidir (stres vb.) - Nüks oranı bakımından plasebo ile farkı yoktur. - Yarım doz idame tedavisi nüksleri önlemek için yapılır. - Ayrıca 4-6 haftalık tedavi sonrasında hemen 2 haftalık helikobakter eradikasyonu yapılmasıyla (makrolit+ampisilin ya da metronidazol + H + inhibitörü) nüks olayı bir hayli azalır. Mide Ülseri: H 2 blokörler, mide ülserinde antasitlere karşı duedonumda olduğu kadar üstün etkili değildirler.
Asit Aspirasyon Sendromu: Bu durum genel anestezi sırasında ortaya çıkabilen, mide suyunun akciğere kaçmasıdır. Ölümcül olabilecek bir durumu önlemek için H 2 blokörleri operasyon öncesinde anesteziyle parenteral yoldan hastaya verilir. Gastroözefajial Reflü: Mide içeriğinin özefagus üst kısmına ve ağza kadar gelmesi olayıdır. Şiddeti değişebilir. Bu durum: - Kişinin yeme alışkanlıklarına ve kilosuna bağlıdır. - Şişmanlarda, uyku öncesi aşırı yemiş kişilerde yatışla beraber. - Aşırı yağlı ve baharatlı öğün sonrasında görülebilir. - Tedavi edilmez ise özofajite neden olur. - Tedavide 6-8 hafta süre ile duedonum ülseri tedavisi dozları uygulanır. - Daha sonra nüksü azaltmak için yarı dozda idame dozuna geçilir. - H 2 bloköre yeterli yanıt alınamazsa H + inhibitörü tedaviye eklenebilir ya da METOKLOPRAMİD tedavisine geçilir. - Metoklopramid, özefagusun alt sfinkter kasını kasarak reflüyü engellemeye yardımcı olur.