Nadir Faktör Eksiklikleri:8 Yıllık Birikim Zafer ŞALCIOĞLU *, Hülya SAYILAN ŞEN **, Gönül AYDOĞAN *, Ferhan AKICI *, Arzu AKÇAY *, Deniz TUĞCU *, Zafer BAŞLAR *** Nadir Faktör Eksiklikleri: 8 Yıllık Birikim Nadir faktör eksiklikleri otosomal resesif kalıtılan, 500 binde bir ile milyonda bir sıklıklarında karşılaşılan pıhtılaşma faktörü eksiklikleridir. Çalışmamızda 990 ile 008 yılları arasında kliniğimizde izlenen ve tedavi edilen 95 nadir faktör eksikliği olgusu geçmişe dönük olarak değerlendirilmiştir. Olguların 63 ü erkek 3 si kızdır. Hastaneye başvuru yaşları bir hafta ile 9 yaş arasında değişmektedir. Anne ve babaların akrabalık oranı 38,9 olarak saptanmıştır. Doksan beş olgunun 9 u, biri Faktör II, 3 ü Faktör V, 63 ü Faktör VII, i Faktör X, 6 sı Faktör XI, si Faktör XIII eksikliklerinden oluşmaktadır. Hastalarımızın 38.9 u asemtomatiktir. Hastalarımızın 74.7 si bir yaşından sonra tanı almıştır. Hasta grubumuzda 66.3 oranı ile FVII eksiklikleri en büyük paya sahiptir. Olgularımızın ciddi kanamaları arasında MSS kanamaları ilk sırayı almakta ( 54.), eklem kanamaları ( 9.), GİS kanamaları (6.7) onu izlemektedir. Ciddi kanamaların 4.7 sinin doğumdan sonraki ilk üç ay içerisinde gözlenmesi erken tanının önemini göstermektedir. Sadece sekiz Faktör VII olgusunda mutasyon analizleri yapılabilmiştir. Yazımızda, nadir faktör eksikliklerinin erken tanınması, yeterli tedavilerinin sağlanması, profilaksi şanslarının değerlendirilmesi konuları tartışılmaktadır. Rare Factor Deficiencies: 8 Years Experience Rare bleeding disorders (RBDs) are autosomal recessively inherited disorders. Their freuquency: approximately :500.000 to :.000.000 in general population. In this study, our purpose is to assess 95 patients retrospectively, who were diagnosed with RBDs (Fibrinogen, FII, FV, FVII, FX, FXI, FXIII deficiencies) between 990 and 008. 63 patients were male and 3 were female.their ages were ranging from one week to 9 years. Familial consanguinity was present in 38.9 of the patients. Of these 95 patients 9 of them were diagnosed with fibrinogen deficiency, 3 with factor V deficiency, 63 with VII deficiency, with factor X deficiency, 6 with factor XI deficiency, with factor XIII deficiency. Central nervous system is the most common site of severe bleeding (54, ) followed by hemarthrosis (9. ) and gastrointestinal system (6.7 ). 4,7 of the hemorrhages occurred in the first 3 months. 74.7 of the patients were diagnosed above year. Early diagnosis of this condition is a health issue for our country. 38.9 of these patients were asymptomatic. They were diagnosed by family histories or preoperative preoperative laboratory studies. FVII deficiency as the highest percentage among all factor deficiency disorders as announced in other studies (66.3 ). Only 8 patients with factor VII deficiency were performed genetic mutation type analysis. In this study our aim is to set forth the hemorrhagic features, early diagnostic and therapeutic and prophylactic modalities for life threatening bleedings in these patients. Anahtar kelimeler: Nadir faktör eksikliği, klinik, tedavi Key words: Rare factor deficiency, clinic, treatment GİRİŞ Nadir faktör eksiklikleri otosomal resesif kalıtılan, 500 binde bir ile milyonda bir sıklıklarında karşılaşılan pıhtılaşma faktörü eksikliklerini tanımlar., FII, FV, FV+FVIII, FVII, FX, FXI ve FXIII tüm kalıtsal faktör eksikliklerinin 35 ini oluştururlar (). * İstanbul Bakırköy Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk HematolojiOnkoloji Kliniği, Uzm. Dr. ** İstanbul Bakırköy Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk HematolojiOnkoloji Kliniği, Dr. *** İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Dahili Hematoloji Bilim Dalı, Prof. Dr. 34
Akraba evliliklerinin yaygın gerçekleştirildiği; ülkemizin de içinde olduğu orta doğu ülkeleri, İran ve Hindistan da daha sık görülürler (). Nadir faktör eksikliği bulunan hastalar semptomsuz olgulardan,yaşamı tehdit eden kanamalar gösteren olgulara dek değişen klinik tablolar oluştururlar. Asemptomatik olgularla sık karşılaşılması klinik izlemde zorluklara yolaçabilir. Çok sayıda merkez ve çalışma grubu nadir faktör eksiklikleri ile ilgili bilgileri derlemeye çalışmaktadır. Dünya Hemofili Federasyonu (www.wfh.org) ve Rare Bleeding Disorders Database (www.rbdd.org) bu grupların başında gelir. RBDD 004 de kurulmuştur. Bir Avrupa projesi olan ENRBD 006 da çalışmaya başlamıştır. 9 ülkeden toplanan verilerle 400 hastada genetik analizler yapılmış ve genotip /fenotip ilişkisinin açıklanması amaçlanmıştır (3). Avrupa Birliği, Ortadoğu ve Afrikadan aldığı göç nedeniyle bu hastalıklarla ilgili çalışmalara önem vermektedir. Genel olarak nadir faktör eksiklikleri hemofililere göre daha hafif belirtilerle seyretmektedir (4,5). FX eksikliği ciddi kanamaları ile hemofili A ve B yi andırabilir. Afibrinojenemi, FVII, FXIII yine ciddi kanamalar gösterebilir, özelllikle kadın hastalarda jinekolojik ve obstetrik sorunlara, yenidoğan döneminde ise göbek kordon kanamaları, MSS kanamaları gibi kanamalara neden olabilir (,5). Nadir faktör eksikliklerinin çoğu Tip eksiklik olarak tanımlanan F:C düzeylerinin düşük olması durumudur.kalitatif eksiklikler ise faktör antijen düzeylerinin normal hatta yüksek olmasına karşın faktör işlevsizliği olarak açıklanır ve Tip eksiklik olarak tanımlanır. Hemofili A da intron ya da intron inversiyonu olguların 50 sinden sorumluyken nadir faktör eksikliklerinde mutasyonlar neredeyse kişiye özeldir. 00 hastada ise mutasyon bulunamamaktadır (6)., FVII, FX, FXI ve FXIII plazma kaynaklı, FVII ise rfviia olarak piyasada bulunmaktadır. rfxiiia için faz 3 çalışmaları sürmektedir. FV ve FV/FVIII eksiklikleri sadece ile tedavi edilebilmektedir (68). Nadir faktör eksikliği olguları hem tanı hem de tedavileri açısından özen ve dikkat isteyen hastalardır. Nadir faktör eksikliklerinin mutasyon tiplerinin anlaşılması ile iyi tanımlanmış fenotip/genotip ilişkisinin tedavi yaklaşımlarında yol gösterici olacağı umulmaktadır. Çalışmamızda 990 yılından bugüne kliniğimizde izlenen nadir faktör eksikliği olgularımızın tanı, klinik görünüm, tedavi ve profilaksi özelliklerini derlemeyi ve tartışmayı amaçladık. GEREÇ ve YÖNTEM Çalışmamızda 990 ile 008 yılları arasında kliniğimizde izlenen ve tedavi edilen 95 nadir faktör eksikliği olgusu geçmişe dönük olarak değerlendirildi. Hastalara ilişkin özellikler, başvuru yaşları ve kanama bulguları kaydedildi. Hastaların kanamalarının sınıflaması ve ciddiyetlerinin değerlendirilmesinde uluslararası Faktör VII eksikliği çalışma grubunun önerileri dikkate alındı (9). 35
BULGULAR Tablo de hastalarımızın faktör eksikliklerine göre dağılımı, Tablo 3 de hastaların cinsiyet akrabalık öyküsü, başvuru yaşları, ciddi kanamalara ilişkin dağılım özellikleri görülmektedir. Hastaların F:C düzeyleri Tablo 4 de, kanama prevalansları Tablo 5 de, başvuru yaşına göre ciddi kanamaların dağılımı Tablo 6 da ve tedavide kullanılan ürünler Tablo 7de gösterilmiştir. Tablo. Uluslararası FVII çalışma grubunun önerdiği klinik sınıflama. Fenotip Ağır Orta Hafif Kanamalar MSS ya/ya da Gİ, ya/ya da hemartroz, diğer kanama var ya da yok. 3 ya da daha çok sayıda semptom (MSS, Gİ, Hemartroz hariç) semptom Tablo. Hastalarımızın dağılımı. Faktörler I Hasta sayısı 8 9.5 3 3, 63 66.3 9.6 5 6.3, Tablo 3. Hastalarımızın özellikleri. Özellik Cinsiyet Erkek Kız Akrabalık öyküsü Başvuru yaşı < yaş 5 yıl >5 yıl Klinik görünüm Semptomatik Asemptomatik Ciddi kanamalar F I Kanamaların dağılımı MSS Eklem MideBarsak n 63 3 37 4 3 39 58 37 4 7 3 7 4 66.3 33.7 38,9 5.3 33.7 4 6. 38.9 8.3 58.3 9. 4. 54. 9. 6.6 Tablo 4. Hastaların F:C düzeyleri. Faktör F:C < 5 F:C 530 F:C > 30 F I I 0 8 3 5 4 36
Tablo 5. Kanama semptomlarının prevalansı. Kanama bölgesi I Cilt, yumuşak doku Ağız içi MSS Epistaksis Mide barsak Eklem Menoraji Hematüri 44.4 33.3.... 00 66.6 3.5 6.4 3.5 9.4 5.8.7 5.8.9 54.5 45.4 36.3 8. 9. 7. 9. 9. 6.6 50 00 Tablo 6. Başvuru yaşlarına göre ciddi kanamaların dağılımı. Faktör < 3 ay 3 ay yaş5 yaş Hepsi 6 4 0 ( 4.7) 5 8 ( 33.3) 3 6 ( 5) Tablo 7. Tedavi ve profilakside kullanılan ürünler. Faktör I Kanamalarda + fibrinojen + rfviia + PCC+ apcc Profilaksi Haftada bir gün rfviia (İki hasta) Haftada iki gün apcc (bir hasta) TARTIŞMA 007 de Dünya Hemofili Federasyonu 05 ülkeden.557 nadir faktör eksikliği bildirmiştir. Nadir faktor eksiklikleri için ulusal programı olan ülke sayısı 53 dür. 3976 ( 34.4) hasta ile FVII ve 3565 ( 30.08) hasta ile FXI eksiklikleri ilk sırada yer almaktadır. RBDD değişik ülkelerden 66 merkezden aldığı verilerle 330 hasta saptamıştır. 904 FVII ( 8), 757 FXI ( 3.4) olgusu ilk sıradadır. Spreafico ve ark. RBDD kapsamında 9 ülkeden toplanan verilerle 400 hastada genetik analizleri yayınlamıştır. Hastaların 77 sinde 65 farklı mutasyon bildirilmiştir (3). Kuzey Amerika nadir kanama hastalıkları çalışma grubunun bildirdiğine göre nadir faktör eksikliği olgularında kanama bölgeleri hemofili aksine cilt ve mukozal kanamalar olarak görünmektedir ( 63). FX eksikliğine bağlı MSS kanamalarının oranı 5 dir. Aynı oran fibrinojen, FII, FV, FVII, FXIII eksikliklerinde 50 gibidir. Hastaların 5.4 ünde mutasyonlar çalışılmıştır. Homozigot FVII olgularının 40 ında semptom gözlenmemiştir (0). 004 de Manucci ve ark. 750 İranlı hastaya ait kanama prevalanslarını sırasıyla; epitaksis 66, menoraji 65, eklem kanamaları 38, doğum ve cerrahi sonrası kanamaları 50, ağız içi kanamaları 30, MSS kanamalarını 8 olarak bildirmişlerdir (). 37
Mariani ve ark., uluslararası FVII eksikliği çalışma grubunun çok merkezli çalışmasında FVII:C değerleri nin altında olan 4 gönüllünün ya semptom vermediği ya da hafif fenotip gösterdiği bildirilmektedir. FVII:C değerleri 5 in üstünde olan 6 gönüllü ise ciddi semptomlar vermektedir (9). Bu yayın FVII eksikliklerinin anlaşılmasında kilit öneme sahiptir. Sağlık Bakanlığımızın verilerine göre karne için başvuran hastaların arasında 007 sonu sayılarına göre 98 FVII, 47 FX, 8, 9 FXI, 6 FV, 3 FII, 3 FXIII bulunmaktadır.bizim olgularımız bile bu sayıların gerçeği yansıtmadığını kanıtlamaktadır. Tek merkezden bildirdiğimiz 95 hasta en başta şunu göstermektedir; nadir faktör eksiklikleri ülkemiz için nadir bir hastalık grubu değildir. Hastalarımızın öyküsünde 38.9 gibi yüksek bir akraba evliliği oranının bulunması bir başına bu tezi desteklemektedir. Hastalarımızın 38.9 u asemptomatiktir. Aile öyküsü alınarak ya da planlanan bir ameliyat öncesi tetkikleriyle tanı konulmuştur.genellikle bildirildiği gibi faktör VII olguları nadir faktör eksiklikleri içinde en büyük paya sahiptir ( 66.3). Bizim grubumuzda ikinci sırada.6 ile FX olguları bulunmaktadır. Hastalarımızın 74.7 ü bir yaşın üzerinde tanı almıştır. Erken tanı ülkemizde sorun oluşturmaktadır. Olgularımızın tümü gözönüne alındığında cilt ve yumuşak doku kanamaları 49.4, ağız içi kanamaları 5 burun kanamaları 0.7, eklem kanamaları.4 ve MSS kanamaları 0. olarak sıralanmaktadır. Hastaların ciddi kanamalarının kayıtlara geçtiğini, hafif kanamalarda tanı almış hastaların bile merkezlere başvurmadıklarını düşünmekteyiz. Diğer yayınların aksine menoraji oranlarının düşük olması hastalarımızın yaşlarının küçük olmasına bağlıdır. Genetik çalışmalar önemli eksiğimizdir. Sadece sekiz faktör VII hastasına mutasyon tip tayinleri yapılabilmiştir. Olgularımızın ciddi kanamaları arasında MSS kanamaları 54. ile ilk sırayı almakta, eklem kanamaları ( 9.), GİS kanamaları ( 6.6) onu izlemektedir. Ciddi kanamaların 4.7 sinin ilk üç ay içerisinde, 33.3 ünün ise üç ay ile bir yaş içerisinde gözlenmesi literatürle uyumludur. Özellikle ciddi kanamaların, yenidoğan ve erken süt çocukluğu döneminde tanınıp, tedavi edilmesinde hastanemiz yenidoğan kliniğinin payı büyüktür. Tedavi için ve varolan faktör preparatları kullanılmıştır. Ülkemizde halen bulunmayan FX, FXI ve FXIII preparatlarının temini mutlaka sağlanmalıdır. FII, heterozigot FV ve hipofibrinojenemi olgularında tedaviye ilişkin komplikasyon bildirilmemiştir. Homozigot FX, FV, FVII, FXIII hastalarında 6 oranında plazma ürünlere karşı allerjik reaksiyonlar bildirilmiştir. FVII ve FX eksikliği olgularında plazma ürünlerine karşı 5 oranında anafilaksi gözlenmiştir (0). Tüm tedaviler süresince olgularımızda allerji, antikor gelişimi, tromboz ve başka ciddi yan etki gözlenmemiştir. Yitirilen hastamız olmamıştır. Profilaksinin ciddi kanama ile başvuran hastalarda değerlendirilmesi gereken bir seçenek 38
olduğu kanısındayız. Profilaksiye ilişkin elimizdeki bilgiler sınırlı sayıda, kısa süreli yada cerrahi bir girişim süresini kapsar niteliktedir., FVII, FX, FXIII eksiklikleri ile ilgili profilaksi deneyimleri yayınlanmıştır (). İki faktör VII hastamızdan biri 5 diğeri.5 yıldır haftada bir gün rfviia ile ve bir FX hastamız 3.5 yıldır haftada iki gün apcc ile profilaksi almakta ve sorunsuz izlenmektedir. Sık karşılaşılan kanama hastalıklarına göre nadir faktör eksiklikleri klinik olarak iyi tanımlanmamış ve tedavileri yeterince belirlenememiştir. Bu hastalar tanı öncesi ve tanı sırasında: önemli klinik sorunlara, tanı ve tedavide güçlüklere ve her ülke için farklı boyutta olmak üzere ekonomik zorluklara yol açmaktadır (). Özellikle son birkaç yıldır çok sayıda ülkede ulusal programlar aracılığı ile tek tek ya da tüm nadir faktör eksiklikleri için kayıt çalışmaları başlamıştır. Türkiye de böyle bir çalışma yoktur. Sonuç olarak; bu hastaların erken tanı ve izlemleri, aile taramalarının gerçekleştirilmesi ve genetik danışmanın verilebilmesi için ulusal temelde bir organizasyon gerektiğine inanıyoruz. KAYNAKLAR. Di Paola J, Nugent D, Yuong G. Current therapy for rare factor deficiencies. Haemophilia 00; suppl.: 6.. Mannucci PM, Duga S, Peyvandi F. Recessively inherited coagulation disorders. Blood 004; 04:435. 3. Spreafico M, Menegetti M, Garagiola I, et al. Database on rare bleeding disorders (RBDS): Phenotype and genotype analysis on 400 affected patients. J Thromb Haemost 007; 5:PM07. 4. Peyvandi F, Duga S, Akhavan S, Mannucci PM. Rare coagulation deficiencies. Haemophilia 00; 8:308. 5. BoltonMaggs PHB, Perry DJ, Chalmers EA, et al. The rare coagulation disorders review with guidelines for management from the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organisation. Haemophilia 004; 0: 36. 6. Kasper CK. Herediter plasma clotting factor disorders and their management. WFH 008, 4. 7. Rare Bleeding Disorders Database.www.rbdd.org. 8. Peyvandi F, Cattaneo M, Inbal A, et al. Rare bleeding disorders. Haemophilia 008; 4:00. 9. Mariani G, Hermann FH, Dolce A, et al. Clinical phenotypes and factor VII genotype in congenital factor VII deficiency. Thromb Haemost 005; 93:487. 0. Acharya SS, Coughlin A, Dimichele DM. Rare Bleeding Disorder Registry: deficiencies of factors II, V, VII, X, XIII, fibrinogen andysfibrinogenemias. J Thromb Haemost 004; :4856.. Castaman G. Prophylaxis of bleeding episodes and surgical interventions in patients with rare inherited coagulation disorders. Blood Transfus 008; 6:3944.. Peyvandi F. Rare bleeding disorders. European Symposium on Optimal Clinical Use of Blood Components April 4 th 5 th 009 Wildbad Kreuth, Germany. 39