Ranitidinin Kronik Obstrüktif Akciðer Hastalarý ve Saðlýklý Kiþilerin Solunum Fonksiyonlarý Üzerine Etkisi EFFECTS OF RANITIDINE ON PULMONARY FUNCTION TESTS OF PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE AND HEALTHY VOLUNTEERS Zeki YILDIRIM*, Adnan HASANOÐLU**, Cevher ÖZCAN***, Münire GÖKIRMAK*, Nurhan KÖKSAL****, H. Canan HASANOÐLU***** * Yrd.Doç.Dr.,Ýnönü Üniversitesi Týp Fakültesi Turgut Özal Týp Merkezi Göðüs Hastalýklarý AD, ** Yrd.Doç.Dr.,Ýnönü Üniversitesi Týp Fakültesi Turgut Özal Týp Merkezi Genel Cerrahi AD, *** Dr.,Ýnönü Üniversitesi Týp Fakültesi Turgut Özal Týp Merkezi Ýç Hastalýklarý AD, **** Dr.,Ýnönü Üniversitesi Týp Fakültesi Turgut Özal Týp Merkezi Göðüs Hastalýklarý AD, ***** Doç.Dr.,Ýnönü Üniversitesi Týp Fakültesi Turgut Özal Týp Merkezi Göðüs Hastalýklarý AD, MALATYA Özet Histamin hava yollarýnda bronkospazma yol açan allerjik reaksiyonlarý ortaya çýkarýr. Ýnsan hava yollarýnda H, H 2 ve H 3 reseptörleri vardýr. Histaminin bronkokonstriktör etkisi H reseptörler aracýlýðýyla oluþur. H 2 reseptörlerin bu etkiyi dengelediði düþünülmektedir. Kronik obstrüktif akciðer hastalýðý (KOAH) olanlarda peptik ülser ve gastroözofagial reflü (GÖR) tanýlarý normal populasyona göre fazladýr ve H 2 reseptör kullanýmý yaygýndýr. Yaptýðýmýz araþtýrmalara göre, H 2 reseptör antagonistlerinin KOAH'lý kiþilerin solunum fonksiyonlarý üzerine etkileri hakkýnda çalýþma mevcut deðildir. Bu çalýþmada KOAH'ý ve peptik ülser veya GÖR þikayetleri olan hastalarda ve saðlýklý gönüllülerde ranitidinin (H 2 reseptör antagonisti) solunum fonksiyon testleri (SFT) üzerine etkisi araþtýrýldý. Ýntravenöz 5 mg ranitidin, 27 KOAH'lý (23 erkek, 4 kadýn) ve 25 saðlýklý gönüllüye (8 erkek, 7 kadýn) verildi. Hastalara ve gönüllülere ranitidin verilmeden önce ve ilacýn verilmesinden 5, 3, 6 ve 2 dakika sonra solunum fonksiyon testleri uygulandý. KOAH'lýlarda; Ranitidin enjeksiyonundan sonraki 3. ve 6. dakikalarda, baþlangýç deðerine göre FVC, FEV ve FEF 25-75 'te izlenen düþüþler istatistiksel olarak anlamlý bulunmadý (p>.5). Saðlýklý kiþilerin solunum fonksiyonlarýnda da anlamlý bir deðiþiklik meydana gelmedi. Geliþ Tarihi: 28..998 Yazýþma Adresi: Dr.Zeki YILDIRIM Ýnönü Üniversitesi Týp Fakültesi Turgut Özal Týp Merkezi Göðüs Hastalýklarý AD, MALATYA Summary Histamine, mediates pulmonary allergic reactions that include airway bronchoconstriction. Human airways are considered to have H, H 2 and H 3 receptors. Bronchoconstrictive effect of histamin is due to H receptor stimulation. H 2 receptors possibly balance this effect by bronchodilatation. Since the incidence of peptic ulcer and gastroesophageal reflux is more common in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) than the normal population, H 2 receptor blockers are used more extensively by COPD patients. To the best of our knowledge, there is no study in literature about the effects of H 2 receptor antagonists on pulmonary function tests (PFT) of the patients having COPD. This study evaluated the effects of ranitidine (an H 2 receptor antagonist) on PFT of the patients having COPD with peptic ulcer or gastroesophageal reflux and of healthy volunteers. Fifty mg. of Ranitidine was given intravenously to 27 COPD patients ( 23 men, 4 women) and 25 healthy volunteers (8 men, 7 women). PFT were applied before and 5, 3, 6, 2 minutes after the injection of Ranitidine. The decrements of FVC, FEV and FEF 25-75 in the COPD patients that appeared 3 and 6 minutes after Ranitidine injection were statistically insignificant (p>.5). There were not significant changes in the PFT of the healthy volunteers. The comparison of mean differences in FVC, FEV and FEF 25-75 of the healthy volunteers and COPD patients did not reveal statistical significance (p>.5). Since the minimal decreases in FEV and FVC due to usage of H 2 receptor blockers may clinically worsen COPD patients who have severe obstruction in PFT; follow-up of them by measurements of PFT is advised. However, H 2 receptor 3 T Klin Týp Bilimleri 999, 9
RANÝTÝDÝNÝN SOLUNUM FONKSÝYONLARI ÜZERÝNE ETKÝSÝ Saðlýklý kiþiler ile KOAH'lýlarýn SFT deðerlerindeki fark ortalamalarýnýn karþýlaþtýrýlmasýnda da anlamlý farklýlýk gözlenmedi (p>.5). Solunum fonksiyon testlerinde ciddi obstrüksiyonu olan ve H 2 reseptör antagonisti kullanan KOAH'lýlarda FEV ve FVC'de oluþabilecek minimal düþüþler dahi kliniði etkileyebileceðinden bu hastalarýn SFT ile takipleri önerilir. Hafif ve orta derecede SFT bozukluðu gösteren KOAH'lýlarda ise H 2 reseptör antagonistleri emniyetle kullanýlabilir. Anahtar Kelimeler: Kronik obstrüktif akciðer hastalýðý, Peptik ülser, gastroözofagial reflü, H 2 reseptör antagonistleri, Ranitidin T Klin Týp Bilimleri 999, 9:3-36 blockers may be safely used by the COPD patients who have mild or moderate obstruction in PFT. Key Words: COPD, Peptic ulcer, Gastroesophageal reflux, H 2 receptor antagonists, Ranitidine T Klin J Med Sci 999, 9:3-36 Zeki YILDIRIM ve Ark. Histamin ilk bulunan otokoidlerdendir ve vasküler düz kasta, midede, miyokardda, uterusta ve bronþ düz kaslarýnda fizyolojik etkileri izlenir. Bu etkileri H, H 2 ve H 3 reseptörleri üzerinden gerçekleþtirdiði birçok çalýþmada gösterilmiþtir (). Ýnsan akciðerlerinde H reseptörleri ve fonksiyonlarý daha iyi belirlenmiþ ve çalýþýlmýþtýr. H 2 reseptörlerinin akciðerlerdeki mukus sekresyonunu ve vasküler permeabiliteyi arttýrýcý etkileri iyi bilinirken bronkodilatasyon etkisi kesin olarak gösterilememiþtir (2). Histamin etkisi ile oluþan bronkospazmýn daha çok H reseptörleri üzerinden olduðu ve H 2 reseptörlerinin bu etkiyi azaltýcý rol oynadýðýný gösteren çalýþmalar mevcuttur (3). Kronik obstrüktif akciðer hastalýðý (KOAH) olan kiþilerde; teofilin, b 2 mimetikler gibi sürekli kullanýlan ilaçlar, inhaler ve oral steroidlerin de katkýsý ile gastroözofagial reflü (GÖR) ve peptik ülser oldukça fazla görülmektedir. Bu hastalar genellikle H 2 reseptör antagonistleri ile tedavi edilmektedir (4). Yaptýðýmýz araþtýrmalara göre, H 2 reseptör antagonistlerinin KOAH'lý kiþilerin solunum fonksiyonlarýna veya klinik bulgularýna olan etkileri hakkýnda çalýþma mevcut deðildir. H 2 reseptör blokajý mevcut bilgilerimize göre obstrüktif hastalýklarda bronkospazmý arttýrýcý rol oynayarak solunum fonksiyonlarýný kötü yönde etkileyebileceði gibi, mukus sekresyonu ve ödemin azalmasýna yol açarak iyileþmeye de sebep olabilir. Çalýþmamýz birçok KOAH'lý hastanýn kullanmak zorunda kaldýðý H 2 reseptör antagonistlerinin solunum fonksiyon testleri üzerine akut etkisini tespit etmek amacý ile düzenlenmiþtir. Gereç ve Yöntem Hasta seçimi Genel cerrahi ve göðüs hastalýklarý kliniklerinden GÖR veya peptik ülser þikayetleri olan, yaþlarý 34 ile 72 arasýnda deðiþen ve yaþ ortalamasý 62.8±9. olan 27 KOAH'lý (23 erkek ve 4 kadýn) ve kontrol grubu olarak yaþlarý 32-48 arasýnda deðiþen ve yaþ ortalamasý 4.2±8.5 olan 25 saðlýklý gönüllü (8 erkek ve 7 kadýn) çalýþmaya alýndý. Kontrol grubu herhangi bir allerjik ve sistemik hastalýðý olmayan, solunum fonksiyon testleri (SFT) normal saðlýklý kiþilerden seçildi. Gönüllülerin 5'i sigara içicisiydi. KOAH'lýlarýn 6'sý sigara içicisi ve 5'i de en az 5 yýl önce sigarayý býrakmýþlardý KOAH'lý hastalarýn 4'ünde peptik ülser ve 3'ünde GÖR þikayetleri mevcuttu. Hiçbiri daha önceden H 2 reseptör antagonisti kullanmýyordu. Hasta grubunda, 5 kiþide hipertansiyon (4'ü lasidipin 4 mg, 'i lisinopril ile kontrol altýnda), 5 kiþide arteriosklerotik kalp hastalýðý (isosorbit dinitrat 2 mg 2x, mg Asetil salisilik asit kullanýyorlardý) ve 'inde de kor pulmonale mevcuttu. Hastalardan hiçbiri inhaler ya da sistemik steroid ilaç kullanmýyorlardý. Yirmiyedi hastadan 7'si çalýþmaya dahil edildiði sýrada KOAH'a yönelik semptomatik tedavi almýyordu. Diðer 2 hastadan 3'ü inhaler b 2 mimetik, 3'ü oral teofilin, 8'i inhaler b 2 mimetik ve oral teofilin, 4'ü teofilin ve ipratropyum bromür ve 2'si de b 2 mimetik, teofilin ve ipratropyum bromür'den oluþan üç ilaç kombinasyonu kullanýyorlardý. Hastalarýn kullandýðý bronkodilatör ilaçlar çalýþmanýn baþlamasýndan en az 2 saat önce, diðer ilaçlar da 24 saat önce kesildi. T Klin J Med Sci 999, 9 3
Zeki YILDIRIM ve Ark. RANÝTÝDÝNÝN SOLUNUM FONKSÝYONLARI ÜZERÝNE ETKÝSÝ Tablo. KOAH lýlar ile kontrol grubunun özellikleri ve ortalama SFT deðerleri KOAH n = 27 KONTROL n = 25 P Deðeri Yaþ 62.8 ± 9. 4.2 ± 8.5 <.5 C insiyet (E/K) 23/4 8/7 >.5 Sigara Ýçen /içm eyen 6/ 5/2 <.5 FVC ±SD (Lt).82 ±.75 3.66 ±.75 % ±SD 55.69 ± 9.94 8.5 ± 2.9 <.5 FEV ±SD (Lt).45 ±.54 3.45 ±.75 % ±SD 55.7 ± 8.62 89.74 ± 6.79 <.5 FEF 25-75 ±SD (Lt).68 ±,87 4.5 ±.37 % ±SD 65.77 ± 34.25 5.26 ± 27.22 <.5 FEV : Zorlu ekspirasyonun birinci saniyesinde at ýlan volüm, FVC: Zorlu vital kapasite, FEF 25-75 : Maksimum ekspirasyon ortas ý akým hýzý, SD: Standart sapma. Solunum Fonksiyon Testleri Ranitidin enjeksiyonundan önce, KOAH'lýlara ve kontrol grubundaki saðlýklý gönüllülere SFT uygulandý. 5 mg ranitidin intravenöz yolla verildikten sonra 5., 3., 6. ve 2. dakikalarda tekrar SFT ölçümleri yapýldý. SFT Microspiro HI-6 marka kuru spirometre cihazý ile Amerikan Toraks Derneðinin kurallarýna uygun olarak ölçüldü. Solunum fonksiyon testleri parametrelerinden FEV (Zorlu ekspirasyonun birinci saniyesinde atýlan volüm), FVC (Zorlu vital kapasite) ve FEF 25-75 (Maksimum ekspirasyon ortasý akým hýzý) çalýþmada deðerlendirmeye alýndý. Ýstatistik analizi SFT sonuçlarý ortalama±standart sapma olarak verildi. Her iki grupta ranitidin verilmeden önce ve sonraki FVC, FEV ve FEF 25-75 deðerlerinin farklý olup olmadýklarý tekrarlayan ölçümler için varyans analizi ile test edildi. Her iki grupta sigara içenler ve içmeyenlerin FVC, FEV ve FEF 25-75 deðerleri de tekrarlayan ölçümler için varyans analiziyle deðerlendirildi. Kontrol grubu ile KOAH grubunun ranitidin verilmeden önce ve sonraki SFT deðerlerindeki fark ortalamalarýnýn istatistiksel karþýlaþtýrýlmasý Mann-Whitney U testi ile yapýldý. Gruplar arasý yaþ ortalamalarý da Mann-Whitney U testi ile karþýlaþtýrýldý. Ýstatistik analizlerinde SPSS paket programý kullanýldý. P<.5 deðeri istatistiksel anlamlýlýk düzeyi olarak kabul edildi. Sonuçlar Hastalar ve kontrol grubunun bazý özellikleri ve istatistik deðerlendirmeleri Tablo 'de görülmektedir. KOAH'lý hastalarýn yaþ ortalamalarý ile saðlýklý kiþilerden oluþan grubun yaþ ortalamalarý istatistiksel olarak farklýydý (p<.5). KOAH'lý hastalarla ayný yaþ grubunda saðlýklý ve SFT'leri normal gönüllü bulma zorluðu nedeni ile kontrol grubundaki kiþiler daha gençtiler. Tablo 2'de KOAH ve kontrol grubunun, ranitidin verilmeden önce ve ranitidin verildikten 5, 3, 6 ve 2 dakika sonraki FEV, FVC ve FEF 25-75 deðerleri litre ve yüzde olarak görülmektedir. KOAH'lý hastalara ranitidin verilmesinden sonraki 3. ve 6. dakikalarda FVC, FEV, FEF 25-75 deðerlerinde bir miktar düþme olmakla beraber, bu düþüþler istatistiksel olarak anlamlý deðildi (p>.5). Kontrol grubunda, intravenöz ranitidin enjeksiyonundan 5 dakika sonra FEV ve FVC deðerlerinde ortaya çýkan azalma istatistiksel olarak anlamsýzdý (p>.5). KOAH'lý ve saðlýklý kiþilerde ranitidin'den önceki ve sonraki FVC, FEV, FEF 25-75 deðerleri Þekil, 2, 3'de grafikle gösterilmiþtir. Ranitidin enjeksiyonundan önceki ve 5, 3, 6, 2 dakika sonraki FVC, FEV, FEF 25-75 deðerlerinin fark ortalamalarýnýn KOAH ve kontrol grubu karþýlaþtýrýlmasý istatistiksel olarak anlamsýz bulundu (p>.5). Gruplarýn kendi içinde lerle içmeyenlerin SFT'leri karþýlaþtýrýldýðýnda, ranitidinin ve içmeyen kiþilerin SFT'leri üzerinde farklý bir etki oluþturmadýðý görüldü (p>.5). Þekil 4, 5, 6'da ve içmeyen KOAH'lý hastalarýn ranitidin verilmeden önce ve sonraki FVC, FEV, FEF 25-75 deðerlerinin ortalamalarý görülmektedir. 32 T Klin Týp Bilimleri 999, 9
RANÝTÝDÝNÝN SOLUNUM FONKSÝYONLARI ÜZERÝNE ETKÝSÝ Zeki YILDIRIM ve Ark. Tablo 2. KOAH l ý hastalar ve saðlýklý kiþilerde ranitidin enjeksiyonundan önce ve 5, 3, 6, 2 dakika sonra ölçülen FVC, FEV ve FEF 25-75 deðerlerinin ortalamalarý K FVC RÖ RS 5. dk RS 3. dk RS 6. dk RS 2. dk.6 ±.5.62 ±.63.55 ±.6.48 ±.6.47 ±.53 O A H n = 27 K O N T R O L n=25 FEV FEF 25-75 FVC FEV FEF 25-75 49.6 ±2.2.3 ±,4 5.23 ±5.97.52 ±.74 6.89 ± 32.84 3.66 ±.75 8.5 ± 2.9 3.45 ±.75 89.74 ± 6.79 4.5 ±.37 5.66 ±7..25 ±.45 49.47 ±9.5.42 ±.87 57.7 ± 35.32 3.43 ±.98 83.87 ± 9.8 3.26 ±.93 83.87 ± 9.8 4.64 ±.36 47.74 ±6.2.27 ±.44 48.86 ±6.96.5 ±.95 59. ± 37.39 3.69 ±.87 92.3 ± 2. 3.38 ±.76 92.3 ± 2. 4.56 ±.7 45.97 ± 5.75.2 ±.44 47.7 ±7.2.37 ±.66 54.46 ± 26.55 3.6 ±.88 88.6 ± 7.68 3.39 ±.84 88.68 ± 7.63 4.6 ±.34 44.9 ± 3.6.45 ±.72 46.66 ±5.58.45 ±.72 55.58 ±26.54 3.48 ±.94 84.53 ± 22.35 3.26 ±.98 84.53 ± 22.35 4.55 ±.46 5.26 ± 27.22 8.9 ± 3.57 7.65± 24.96 6.79± 24.94 5.6± 28.37 FEV : Zorlu ekspirasyonun birinci saniyesinde at ýlan volüm, FVC: Zorlu vital kapasite, FEF 25-75 : Maksimum ekspirasyon ortas ý akým hýzý. RÖ: Ranitidin verilmeden önce, RS5. dk: Ranitidin verildikten sonra 5. dakika, RS 3. dk: Ranitidin verildikten sonra 3. dakika, RS 6. dk: Ranitidin verildikten sonra 6. dakika, RS 2. dk: Ranitidin verildikten sonra 2. dakika, SD: Standart sapma 4 3,5 3,66 3,43 3,69 3,6 3,48 3 2,5 Lt 2,5,6,62,55,48,47,5 5 3 6 2 Dk KONTROL KOAH.8.6.4.2 Lt.8.6.4.2 5 3 6 2 Dk Þekil. KOAH'lýlarda ve kontrol grubunda inravenöz ranitidin uygulamasýndan önce ve 5., 3., 6. ve 2. dakikalarda ölçülen ortalama FVC deðerleri. Þekil 2. KOAH'lýlarda ve kontrol grubunda inravenöz ranitidin uygulamasýndan önce ve 5., 3., 6. ve 2. dakikalarda ölçülen ortalama FEV deðerleri. Tartýþma Kronik obstrüktif akciðer hastalýklarý ile gastrointestinal bazý hastalýklarýn birlikte görülmesi dikkat çekicidir. KOAH'lý hastalarda duodenal ülser genel popülasyona göre 2 veya 3 kat fazla görülmektedir (5). KOAH'lý hastalarda peptik ülserin sýk görülmesinin nedenleri arasýnda, her iki hasta grubunda da sigara alýþkanlýðýnýn olmasý sayýlabilir (6). Ayrýca deneysel olarak sýçanlarda hipoksinin gastrik hasar oluþturduðu gösterilmiþtir (7). Saðlýklý kiþilerde yapýlan bir çalýþmada ise hiperkapninin gastrik sývý asiditesini artýrdýðý bildirilmiþtir (8). Yine teofilin türevlerinin ve steroidlerin gastrointestinal sistem üzerinde ülser oluþumunu arttýrýcý etkileri bilinmektedir (9,). GÖR de KOAH'lý hastalarda sýk görülmekte; ayrý- T Klin J Med Sci 999, 9 33
Zeki YILDIRIM ve Ark. RANÝTÝDÝNÝN SOLUNUM FONKSÝYONLARI ÜZERÝNE ETKÝSÝ Lt 5 4,5 4 3,5 3 2,5 2,5,5 4,5 4,64 4,56 4,6 4,56,52,42,5,37,45 5 3 6 2 KONTROL KOAH Dk 2,5 Lt,5 5 3 6 2 Dk Þekil 3. KOAH'lýlarda ve kontrol grubunda inravenöz ranitidin uygulamasýndan önce ve 5., 3., 6. ve 2. dakikalarda ölçülen ortalama FEF 25-75 deðerleri Þekil 4. Sigara içen ve içmeyen KOAH'lýlarda ranitidinin FVC üzerine etkisinin karþýlaþtýrýlmasý.,6,4,2 Lt,8,6,4,2 5 3 6 2 Dk.8.6.4.2 Lt.8.6.4.2 5 3 6 2 Dk Þekil 5. Sigara içen ve içmeyen KOAH'lýlarda ranitidinin FEV üzerine etkisinin karþýlaþtýrýlmasý Þekil 6. Sigara içen ve içmeyen KOAH' lýlarda ranitidinin FEF 25-75 üzerine etkisinin karþýlaþtýrýlmasý. ca kendisi de bronkospazm veya öksürük nöbetlerini provoke edebilmektedir. Kronik respiratuvar semptomlarý olan kiþilerde yapýlan bir araþtýrmada %4-5 oranýnda GÖR tespit edilmiþtir (). Özofagial reflü ve solunum sistemi etkileþimi genellikle 2 mekanizma ile açýklanmaktadýr. Birincisi gastrik içeriðin akciðerlere aspirasyonu sonucu aside baðlý hasar ve enfeksiyon oluþumudur. Ýkinci mekanizma; gastrik reflünun özöfagus submukozasýndaki irritan reseptörlerin uyarýmý ile vagal refleksi tetikleyerek bronkospazma yol açmasýdýr (2,3). Ayrýca KOAH'lý hastalarýn kullandýðý teofilin türevlerinin ve b 2 mimetik ilaçlarýn alt özöfagus sfinkter basýncýný inhibe ettiði bilinmekte, bu da reflüyü ve semptomlarý kötüleþtirmektedir (4-6). Bütün bu nedenlerden dolayý KOAH'lý birçok kiþide H 2 reseptör antagonistleri ile tedavi gerekmektedir. H 2 reseptör antagonistlerinin baþlýcalarý Ranitidin, Cimetidin, Ebrotidin, Famotidin, Nizatidin ve Roxatidin asetat'dýr. Çalýþmamýzda kullandýðýmýz Ranitidin; aminoalkilfuran türevidir ve histaminin H 2 reseptör üzerinden olan etkisini kompetitif reversibl olarak inhibe eder. Tüm vücuttaki H 2 reseptörlerine etkilidir. GIS emilimi %5'dir, %7 renal yolla atýlýr ve yarýlanma ömrü 2-2.5 saattir. Oral yolla alýndýðýnda kan pik seviyesine 45 dakikada ulaþýr (7). Ranitidinin solunum fonksiyonlarý üzerine akut etkilerini deðerlendirdiðimiz çalýþmamýzda intravenöz formu kullanýldýðý için 5, 3, 6 ve 2. dakikalarda ölçümler yapýldý. 34 T Klin Týp Bilimleri 999, 9
RANÝTÝDÝNÝN SOLUNUM FONKSÝYONLARI ÜZERÝNE ETKÝSÝ H 2 reseptör antagonistlerinin etkileri astýmlýlarda kýsmen gösterilmiþse de, KOAH'lý hastalardaki etkileri ile ilgili çalýþmalara rastlanmamýþtýr. Nathan ve arkadaþlarý oral 3 mg. cimetidine uygulanmasýnýn astmatik kiþilerde histamin cevabýný arttýrdýðýný bildirmiþlerdir (8). Bu bulgular Tashkin ve arkadaþlarýnýn çalýþmasýnda da doðrulanmýþtýr (9). Diðer bir çalýþmada ayný dozdaki cimetidinin astmatiklerde histamine cevabý arttýrdýðý fakat normal kiþileri etkilemediði tespit edilmiþtir (2). Ranitidin enjeksiyonundan önceki ve 5, 3, 6, 2 dakika sonraki FVC, FEV, FEF 25-75 deðerlerinin fark ortalamalarýnýn KOAH ve kontrol grubu karþýlaþtýrýlmasý istatistiksel olarak anlamsýz bulunmuþtur (p>.5). Histamin, aminoasit histidinin dekarboksilasyonu ile oluþur ve çoðunlukla mast hücreleri ile bazofillerde sitoplazmik granüller içinde preform halde depolanýr. Ýnsanlarda mast hücreleri tüm konnektif dokularda özellikle damar, sinir ve lenfatiklerin etrafýnda bulunurlar. En yoðun bulunduklarý organlar ise deri, üst ve alt solunum yollarý, gastrointestinal ve üretim sistemi mukozalarýdýr (2). Bir kez uyarým olup salýnýnca histamin hýzla dokuda yayýlýr ve dakikalar içinde kan seviyesi yükselir. Histaminin akciðerlerdeki etkileri özellikle astýmlý hastalarda daha iyi ortaya konmuþtur. Astýmlý kiþilerde oluþan bronkospazm, vasküler permeabilite ve mukus sekresyon artýþý, hava yolu inflamasyonu kýsmen histaminin etkilerine baðlanabilir. Histaminin bronkospazm oluþturucu etkisi; H reseptörleri üzerinden prostaglandin F 2 alfa (PGF 2a ), tromboksan A 2 sentez ve salýnýmýný arttýrarak ve kolinerjik sinir sistemi üzerinden irritan reseptörleri uyararak, substance P salýnýmýna yol açarak ve alfa adrenerjik cevabý arttýrarak gerçekleþmektedir (2-24). Histaminin mukus sekresyonunu ve vasküler permeabiliteyi arttýrýcý etkilerini ise H 2 reseptörler üzerinden gerçekleþtirdiði bazý çalýþmalarda gösterilmiþtir (25,26). H 3 reseptörlerinin ise kolinerjik ve sensör sinirlerin modülasyonundan ve mast hücrelerinden histamin salýnýmýnýn inhibisyonundan sorumlu olduðu düþünülmektedir (). Histaminin H 2 reseptörler üzerinden siklik AMP'de artýþ ve bronkodilatasyon oluþturduðunu düþündüren çalýþmalar varsa da H 2 agonistlerinin bronkodilatasyon etkisi maymun, kedi, sýçan ve koyunda gösterilmiþ fakat insanda tam olarak gösterilememiþtir (27-3). Sonuç olarak H 2 reseptörlerinin PGE 'de artýþa yol açarak H uyarýmý sonucu geliþen bronkospazmýn etkisini azalttýðý düþünülmektedir (3). Çalýþmamýzdaki KOAH'lý hastalarýn FEV, FVC ve FEF 25-75 deðerlerinde, Ranitidin enjeksiyonundan sonra özellikle 3. ve 6. dakikalarda ortaya çýkan düþüþler her ne kadar istatistiksel olarak anlamlý deðilse de, H 2 reseptörlerinin bu etkisinin bloke olmasýna baðlanabilir. Bronkospazm etkisinin karþýmýza daha þiddetli çýkmamasýnýn nedeninin ise; histaminin H 2 reseptörler üzerinden gerçekleþen mukus sekresyonu ve permeabilite artýþýnýn Ranitidin (H 2 reseptör blokeri) ile önlenmesi olduðu düþünülmüþtür. Solunum fonksiyon testlerinde Ranitidin verilmesinden sonra ortaya çýkan bu düþüþler normal kiþilerde ve solunum fonksiyonlarý orta derecede bozukluk gösteren KOAH'lýlarda sorun oluþturmayabilir. Fakat ileri derecede solunum fonksiyon bozukluðu olanlarda klinik kötüleþmeye de sebep olabilir. Çalýþmamýzýn sonuçlarý KOAH'lý hastalarda ve normal kiþilerde Ranitidin'in solunum fonksiyon testlerini çok az etkilediðini göstermiþtir. KOAH'lý hastalarýn birçoðunda normal popülasyona göre daha sýk görülen peptik ülser ve GÖR nedeniyle H 2 reseptör antagonist kullanýmý da gerekli olmaktadýr. SFT'leri ileri derecede bozukluk gösteren KOAH'lý hastalarda, FEV ve FVC'deki az düþüþler bile hastanýn kliniðini kötü yönde etkileyebileceðinden, bu gibi hastalarýn H 2 reseptör antagonisti kullanýrlarken SFT ile takiplerinin uygun olacaðý; hafif-orta derecede SFT bozukluðu olan KOAH'lý hastalarda ise H 2 reseptör antagonistlerinin emniyetle kullanýlabileceði sonucuna varýlmýþtýr. KAYNAKLAR Zeki YILDIRIM ve Ark.. Barnes PJ. General pharmacologic principles. In: Muray N, ed. Textbook of Respiratory Medicine volume I. Second edition. Philadelphia: WB Saunders Company, 994:275. 2. White MV, Slater JE, Kaliner MA. Histamine and asthma. Am Rev Respir Dis 987;35:65-76. 3. Jackson PJ, Manning PJ, O'byrne PM. A new role for histamine H2-receptor in asthmatic airways. Am Rev Respir Dis 988;38:784-88. 4. Ettinger NA, Senior RM. The lungs and abdominal diseases. In: Muray N, ed. Textbook of Respiratory Medicine volume II. 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 994:2424. 5. Bumin O. Sindirim sistemi cerrahisi. 7. baský. Ankara: Ayyýldýz Matbasý, 987:35. T Klin J Med Sci 999, 9 35
Zeki YILDIRIM ve Ark. 6. Schiller LR. Peptik ulcer: Epidemiology, clinical manifestations, and diagnosis. In: Wyngaarden JB, Smith LH, Bennett JC, eds. Cecil Textbook of the medicine. 9th edition. Philadelphia: WB Saunders Company, 992:656. 7. Nakazawa S, Segawa K, Imai K, Aichi M, Tsukamoto YA. A new method for experimental study on gastric mucosal damage--changes in gastric mucosa of rat in hypoxemia. Gastroenterol Jpn 98;5:73-6. 8. Dolinsky A. The effect of inhalation hypercapnia in healthy subjects on the acidity of gastric juice. Bull Eur Physiopathol Respir 976;2:243-9. 9. Lazzaroni M, Grossi E, Porro GB. The effect of intravenous doxofylline or aminophylline on gastric secretion in duodenal ulcer patients. Aliment Pharmacol Ther 99;4:643-9..Barnes PJ. Airway pharmacology. In Muray N ed. Textbook of Respiratory Medicine volume I. Second edition. Philadelphia: WB Saunders Company, 994:299..Shapiro MS, Dobbins JW, Matthay RA. Pulmonary manifestations of gastrointestinal disease. Clin Chest Med 989;:67-43. 2.Barish CF, Wu WC, Castell DO. Respiratory complications of gastroesophageal reflux. Arch Intern Med 985;45:882-8. 3.Crausaz FM, Favez G. Aspiration of solid food particles into lungs of patients with gastroesophageal reflux and chronic bronchial disease. Chest 988;93:376-8. 4.Berquist WE, Rachelefsky GS, Kadden M, Siegel SC, Katz RM, Mickey MR, Ament ME. Effect of theophylline on gastroesophageal reflux in normal adults. J Allergy Clin Immunol 98;67:47-. 5.Stein MR, Towner TG, Weber RW, Mansfield LE, Jacobson KW, McDonnell JT, Nelson HS. The effect of theophylline on the lower esophageal sphincter pressure. Ann Allergy 98;45:238-4. 6.Schindlbeck NE, Heinrich C, Huber RM, Muller-Lissner SA. Effects of albuterol (salbutamol) on esophageal motility and gastroesophageal reflux in healthy volunteers. JA- MA 988;26:356-8. 7.Manning PJ, Watson R, O'Byrne PM. The effects of H2-receptor antagonists on exercise refractoriness in asthma. J Allergy Clin Immunol 992;9:25-6. RANÝTÝDÝNÝN SOLUNUM FONKSÝYONLARI ÜZERÝNE ETKÝSÝ 8.Nathan RA, Segall N, Schocket AL. A comparison of the actions of H and H2 antihistamines on histamine-induced bronchoconstriction and cutaneous wheal response in asthmatic patients. Allergy Clin Immunol 98;67:7-7. 9.Tashkin DR, Ungeter R, Wolfe R, Mendoza G, Calvarese B. Effect of orally administered cimetidine on histamine- and antigen-induced bronchospasm in subjects with asthma. Am Rev Respir Dis 982;25:69-95. 2.Schachter EN, Brown S, Lach E, Gerstenhaber B. Histamine blocking agents in healthy and asthmatic subjects. Chest 982 ;82:43-7. 2.Dixon M, Jackson DM, Richards IM. The effects of H- and H2-receptor agonists and antagonists on total lung resistance, dynamic lung compliance and irritant receptor discharge in the anaesthetized dog. Br J Pharmacol 979;66:23-9. 22.Loring SH, Drazen JM, Snapper JR, Ingram RH Jr. Vagal and aerosol histamine interactions on airway responses in dogs. Appl Physiol 978;45:4-4. 23.Karczewski W, Widdicombe JG. The role of the vagus nerves in the respiratory and circulatory reactions to anaphylaxis in rabbits. J Physiol (Lond) 969;2:293-34. 24.Lundberg JM, Martling CR, Saria A. Substance P and capsaicin-induced contraction of human bronchi. Acta Physiol Scand 983;9:49-53. 25.Long WM, Sprung CL, Fawal HE, Yerger LD, Eyre P, Abraham WM, Wanner A. Effects of histamine on bronchial artery blood flow and bronchomotor tone. J Appl Physiol 985;59:254-6 26.Braude S, Royston D, Coe C, Barnes PJ. Histamine increases lung permeability by an H2 - receptor mechanism. Lancet 984;8:372-74. 27.Thomson NC, Kerr JW. Effect of inhaled H and H2 receptor antagonist in normal and asthmatic subjects. Thorax 98;35:428-34. 28.Eiser NM, Mills J, Snashall PD, Guz A. The role of histamine receptors in asthma. Clin Sci 98;6:363-7. 29.Nogrady SG, Bevan C. H2 receptor blockade and bronchial hyperreactivity to histamine in asthma. Thorax 98;36:268-7. 3.Eiser NM. Hyper-reactivity--its relationship to histamine receptors. Eur J Respir Dis Suppl 983;3:99-4. 36 T Klin Týp Bilimleri 999, 9