Endometriozis İle İlişkili Ağrının Medikal Tedavisi Dr. Emek DOĞER Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Tüp Bebek Ünitesi
Sunum Planı Tedavi İle İlişkili Patofizyoloji Medikal Ajanlara Genel Bakış Endometriozis İle İlişkili Ağrıların Tedavisi Preoperatif dönem Postoperatif dönem ve rekürrensin önlenmesi Adölesan dönemli Perimenopozal dönem Yurt içi ve yurt dışı kılavuzlar İşlenmeyecek konular Dienogest Endometriozis ile ilişkili infertilite tedavisi Akupunktur, Çin Herbal Tıbbı
Başlarken; Dr. Doğer bu sunumda bahsedilen ilaç, ürün veya hizmetleri sağlayan ticari kuruluşlar ile finansal ve/veya sponsorluk ve/veya reklam ilişkisini olmadığını bildirir
Kaynaklar
Tedavi ile İlişkili Patofizyoloji Endometriozis; Estrojen Bağımlı Progesteron Dirençli İnflamatuar Anjiyojenik Proliferatif İnvaziv Tedavi bu patofizyolojik süreçleri engelleyecek şekilde etki göstermeli
İdeal İlaç Endometriozis odaklarını baskılamalı Semptomları ortadan kaldırmalı Tedavi kesildikten sonra etkisi devam etmeli Menstrüel siklusu etkilememeli, az etkilemeli Yan etkisi az olmalı Sonrasında gebe kalmak isteyenlerde güvenli olmalı Ucuz olmalı, kolay ulaşılır olmalı
Endometriozis ile İlişkili Ağrı Tedavisinde Kullanılan Medikal Ajanlar NSAİİ KOK Progestinler LNG-IUS Anti-progestinler Danazol GnRH analogları Aromataz inhibitörleri Geliştirilmekte olan ajanlar
Non-steroidal Anti-inflamatuar İlaçlar NSAİİ
NSAİİ Primer Dismenorede İlk Tercih Ama? Endometriozis ile ilişkili ağrıda NSAİİ kullanımı için yeterince kanıt yok ASRM 2014 2009
NSAİİ - ESHRE 2013 / TR 2014 Naproksen sodium (275 mg 4x1) ve rofekoksib ile ilgili çalışma mevcut Elde sağlam kanıt olmadığı için öneri tavsiye niteliğinde Zayıf tavsiye
Kombine Oral Kontraseptifler KOK
Kombine Oral Kontraseptifler HPO aks inhibisyonu, pseudo-gebelik hali
Siklik KOK Kullanımı Ağrı İlişkisi Citation Tx Relief (%) Sample Kistner, 1956 Enovid 79 110 Riva, 1961 Enovid 90 83 Riva, 1962 Enovid 69 132 Kourides, 1969 EE/Norgestrel 84 19 Vercellini, 1993 EE/Desogstrl 88 24 Drospirenone tolerbilitesi iyi Harada, 2008 EE/NET P<.0001 51 Postoperatif dönemde rekürrens açısından da fark yok
Kontinü KOK Kullanımı Kontinü KOK ile ağrıya cevap %96 Siklik tedaviye cevap vermeyen rekürren dismenoreli hastalarda kontinü kullanım uygun Disparenue de gruplar arasında fark yok KPA da fark yok / Fark var (Vlahos 2013, Zorbas 2015) 18. Aydan itibaren
KOK vs GnRH-a 2007 Dismenore Non-Menstrüel ağrı Disparenü Tedavi bitiminde GnRH-a lehine Tedavi sonrası 6. Ay kontrollerinde fark yok
Fark yok 2011
Kombine Oral Kontraseptifler Endometriozis için optimal EE dozu? Tromboz riski, yan etkiler Progestinlerin maksimal etkisi için estrojene ihtiyaç var mı? (Bono 2014)
KOK - ESHRE 2013
KOK - TR 2014 Endometriozis ile ilişkili ağrının tedavisinde kuvvetli tavsiye Dismenorenin azaltılmasında Orta KK Disparoni ve non-menstrüel pelvik ağrının azaltılmasında Zayıf KK Vajinal konstraseptif halka ve estrojen/progesterone içeren bantlar ile ilgili kanıtlar zayıf
Progestinler Gestrinon Danazol
Progestinler
FDA onayı mevcut FDA onayı yok
Progestinler Author Rx, mg N Time (mo) Relief (%) Luciano, 1988 MPA, 50 21 4 88 Schlaff,1990 Mgstrl, 40 9 4 86 Vercellini, 2002 CyprAc, 2.5 45 12 33 Delale NET Ac, 5-70 52 > 6 94 Vercellini, 2009 NET Ac, 2.5 45 12 80 NETA tolarebilitesi %58,Dienogest %80 (Vercellini, 2015) Herada, 2009 Dienogest2 128 6 P<.05
2013 Plasebo ile karşılaştırıldığında AFS 6. Ay tedavi bitimi Ödem 12. Ay takip
Diğer tedaviler ile karşılaştırıldığında Ağrı Depot formlarında KOK veya GnRH a üstünlüğü yok AFS
Progestinler Yan etkileri GnRH ve Danazol ile kıyaslandığında daha az Kemik mineral yoğunluğundaki azalmaya dikkat, 6. ayda: Spine : MPA (1.1%) vs GnRHa (3.95%) Hip : MPA (0.3%) vs GnRHa (1.65%)
Progestinler - Etonorgestrel 3 yıl etkili BMI yüksek, metabolik profili bozuk olgularda MPA ya tercih edilebilir Adölesan olgular (Kemik yoğunluğu/virgo)
Progestinler - LNG-IUS 12 ayda ağrı şiddeti ve sıklığında %70 iyileşme, evresinde düzelme %5 atılım, %1.5 pelvik enfeksiyon riski Orta kalitede kanıtlar
Gestrinon 2.5 10 mg/gün oral 19-Nortestosteron grubu Diğer tedaviler: Danazol ve GnRH Aralarında fark yok GnRH dismenore açısından üstün
Progestinler - ESHRE 2013
Progestinler Tr 2014 Endometriyozis ile ilişkili ağrının azaltılmasında progestinlerin etkili olduğunu gösteren kanıtlar orta kalite Kullanımları kuvvetle tavsiye edilmektedir Progestin seçiminde yan etki profili göz önünde bulundurulmalıdır
LNG IUS TR 2014 Rektovajinal endometriyozis tedavisinde, dismenorenin azaltılmasında, non-siklik pelvik ağrının azaltılmasında, derin disparoni ve diskinezi yönetiminde etkili olabilir Kanıtlar orta kalitede Kullanımı kuvvetle tavsiye edilir
Danazol 17-α etinil testosteron derivesi Author N Time (mo) Dose (mg) AFS Score% Pain (%) Dmowski 10 6 800 65 88 200-400 mg / gün Shaw 103 6 600 52 68 Etkinlik GnRH-a ile benzer Vajinal kullanım IUS Kennedy 24 6 600 20 87 Rock 107 6 400-800 33 75 Henzl 80 6 800 43 78
2007 Tedavi sonrası 6. ayda
Cerrahi Sonrası Dönem
Danazol vs GnRH Ağrılı semptomlar 2010 AFS
Danazol - ESHRE 2013 Yan etki profiline bakarak, diğer tedavileri kullanmak mümkün ise Danazol tedavisinden kaçınmak gerekli
Gonadotropin Releasing Hormon Agonistleri GnRH-a
GnRH Agonistleri HPO aksın inhibisyonu Pesudomenopoz hali SC/IM/Nasal Sprey
GnRH Agonistleri Agonistlerin endometriyozis ile ilişkili ağrıyı azaltmadaki başarısı iyi biliniyor LA triptorelinden daha iyi tolare edilmiş
Düşük kalitede kanıtlar Tedavisiz Disparenü Plasebo
2010 Farklı dozlar Farklı süreler (6. ay kontrolü) 6 ay kullanımdan sonra 2 yıllık takipte nüks oranı % 55 (Waller Fertil Steril 1993) Cerrahi sonrası Endometriyoma rekkürensi, tekrar cerrahi gereksinimi >> en az 6 ay
GnRH-a vs LNG-IUS Ağrılı semptomlar AFS skorları
GnRH Agonistleri Sıcak basmaları Uyku Bozukluğu
Add Back Tedavi
Kilhoma, 1995, n=88 Goserelin TDE/MPA 6 months Gregoriou, 1997, n=40 Leuprolide E2/NETA 6 months Moghissi, 1998 n=345 Goserelin CEE/MPA 6 months Franke, 2000 n=41 Goserelin EE/NETA 6 months Testosteron / Estrogen Irahara, 2001 n=21 Leoprolide CEE/MPA 6 months En az kemik kaybı ve vasomotor sx hemen add-back başlanan grupta Kilhoma Sx both groups vasomotor with add-back BMD: Not evaluated Gregoriou Sx both groups vasomotor with add-back BMD: -4% vs -0.9% Moghissi Sx both groups vasomotor with add-back BMD: -4% vs -1.9% En fazla kemik kaybı ilk 3 ay içerisinde (Kessel 1996) Franke Not evaluated Kupperman index w/ adbk -5% vs -0.2% Irahara Not evaluated Kupperman index w/ adbk -6.3% vs -0.8%
Add Back vs GnRH tek başına Tedavi bitimi KMD Dismenore Tedaviyi 2 yıla uzatalım mı? Sonraki 6. ay KMD Disparenü
Add Back Tedavide Sadece NETA? GnRH + plasebo vs + NETA (5 mg) vs + NETA/CEE (0.625), vs NETA/CEE (1.25) Estrojeni yüksek gruplarda ağrıdaki iyileşme daha az ve drop out rate daha fazla 3 grupta da vasomotor sx giderilmiş ve tedavi grupları arasında kemik kütlesinde anlamlı değişiklik yok (Horstein, Surrey 1998) Sadece NETA yeterli ama vasomotor sx persiste ederse EE Ama EE eklemek adölesanda QOL skorlarını artırıyor Postoperatif GnRH + Estradiol valerate (1 mg), tibolone (2,5 mg), estradiol (1 mg) + drospirenone (2 mg) veya norethisterone acetate (0,5 mg) kombinasyonları QOL- Hipoöstrojenemik semptomlar, KMD açısında en başarılı grup EV + NETA (Lee 2016)
GnRH-a - ESHRE 2013 Değerlendirmeler GnRH-analoglarının plasebodan daha etkili ancak LNG-IUS veya oral Danazoldan daha az etkili olduğunu ortaya koyuyor
GnRH - a TR 2014 İkinci basamak tedavi olarak kuvvetle tavsiye edilir GnRH kullanılacak ise add-back tedavi kuvvetle önerilir Estrojen ve/veya progestin veya tibolon) (FDA onayı mevcut)
Aromataz İnhibitörleri Aİ
Aromataz İnhibitörleri Aromataz estrojen biyosentezi için anahtar role sahip Endometriyozis dokularında aromataz expresyonu artmış Bu artmış aktivite prostaglandinler tarafından stimüle ediliyor
Aromataz İnhibitörleri Aromataz İnhibitörleri estrojen biyosentezinin inhibisyonunun yanı sıra Ayrıca COX-2 yolu ile ortaya çıkan PGE artışını inhibe ederek rol oynuyorlar
Postmenopozal Premenopozal Cerrahi ve medikal tedavilere dirençli Kolorektal Rektovajinal Letrazol / anastrazol + KOK + NETA + Desogestrel + GnRH-a - Celecoxib
Aromataz İnhibitörleri Yan etkileri; Baş ağrısı Eklem Ağrısı Sıcak Basmaları Bulantı Diare AI ovülasyon indüksiyon ajanı olduğu için çoğul gebelik riskine dikkat
Aromataz İnhibitörleri - ESHRE 2013 Tüm kanıtlar rektovajinal endometriyozisli kadınlardan veya daha önceki cerrahi veya medikal tedavilere cevapsız olgulardan geliyor Çalışmalarda hasta sayıları az Bu nedenle kılavuz hazırlama komitesi Aİ kullanımını ancak diğer tüm seçenekler tükendiğinde tavsiye ediyor
Aromataz İnhibitörleri Premenopozal kadınlarda progestin veya KOK ile beraber Rektovajinal veya postmenopozal endometriyozis olgularında Diğer tüm medikal ve cerrahi tedavilere yanıt yok ise Düşük kalite kanıtlar ile zayıf tavsiye
Geliştirilmekte Olan Tedavi Ajanları Ulipristal asetat Pelvik ağrıda DMPA kadar başarılı (KMD yi koruyarak veya minimal kayıp ile) (Carr 2014) Raloksifen Bevacizumab, Cabergoline
Yeterli kanıt yok Pentoksifilin Tedavisi
Yeterli kanıt yok Anti-TNF-α Tedavisi
Diğer Yeni Ajanlar SPRM ve anti-progestinler (telapristone, mifepriston, ullipristal) ile yapılan çalışmalar devam etmektedir Kullanımları ile ilgili henüz öneride bulunulmamaktadır
Endometriozisin Medikal Tedavisinde Önemli Noktalar Asemptomatik Endometriozis Ampirik Tedavi Preoperatif ve Postoperatif Dönem Adölesan Dönemi Postmenopozal Dönemi Rektovajinal Endometriozis
Asemptomatik Endometriozis Ampirik Medikal Tedavi
Asemptomatik Endometriozis Asemptomatik endometriozis saptanan kadınlarda uygulanacak tedavinin gelecekte üreme potansiyelini nasıl etkileyeceği açık değildir Endometriozisin progressif bir hastalık olduğu tartışmalıdır Asemptomatik endometriozis tespit edilen tum kadınlar tedavi almak zorunda değildir, hasta tercihleri goz önüne alınarak karar bireyselleştirilmelidir
Bekle Gör Yaklaşımı Hiçbir yakınması olmayan minimal veya mild endometriozisli hastalarda Perimenopozal hastalarda uygun olabilir
Medikal Tedavi Endikasyonları Endometriozis ile ilişkili ağrı semptomları İnfertilite (ART öncesi) Adölesan dönemde tanı almak Derin infiltratif endometriozis Ekstragenital nonrezektable endometriozis Cerrahi sonrası nüksün engellenmesi Cerrahi için kontrendikasyon olması
Medikal Tedavi Medikal tedavi ajanları menopoza girene dek veya gebelik isteyene dek kullanılmaya elverişli olmalıdır Adölesan dönemde tanı alan kadınların üreme çağı boyunca en azından ailelerini tamamlayana kadar sürekli medikal tedavi almasını önermektedir
Ampirik Medikal Tedavi Özellikle pelvik ağrı ve dismenoreli adölesan ve genç kadınlarda KOK veya progestinler ilk seçenek olarak kuvvetle tavsiye edilmektedir
Ampirik Medikal Tedavi
Oral Progestinler (Dienogest, NETA), NSAİİ 3-6 ayda cevap var ise devam Aromataz İnhibitörleri
Preoperatif ve Postoperatif Dönemde Medikal Tedavi
Preoperatif Dönem Belki sadece çok ağrısı olanlara cerrahi için bekleme süresinde uygulanabilir Cerrahi sonuçlarını iyileştirmek için Preoperatif hormonal tedavi verilmemesi yönünde kuvvetli tavsiye
Postoperatif Dönem Cerrahi sonrası hormonal terapiler; Postoperatif hormonal terapi (ilk 6 ay içerisinde); cerrahinin ağrı üzerine olan iyileştirici etkisine katkıda bulunmak İkincil korunma; uzun dönemde (6. aydan sonra) hastalık veya ağrı tekrarlamasından korunmak
Kısa Dönemli Hormonal Tedavi Cerrahi sonuçları iyileştirmek için önerilmiyor Postoperatif hormonal tedavi verilmemesi yönünde kuvvetli tavsiye Kontrasepsiyon istemi varsa kullanabilirsiniz
Postoperatif Dönem Sekonder Korunma Her Hastaya Gerekli Mi? KOK tedavisinin rekürrens oranını azalttığına dair yüksek kalite kanıt, kuvvetli tavsiye 18 24 ay süreyle KOK, progestin veya LNG-IUS kullanılmasının postoperatif rekürrens ve semptomları azalttığına dair yüksek kalite kanıt sekonder korunma amaçlı kuvvetli tavsiye
7 çalışma 2009 Cerrahi sonrası endometriozis rekürrensinden korunmada KOK, kullanmayan hasta gruplarına göre anlamlı şekilde başarılı (siklik kontinü kullananlar arasında fark yok)
Hastalığın evresi, endometriyoma tekrarlamasına etkisiz (Sesti F, 2009) etkili (Tobiume, 2015) Ağrı rekürrensi Hornstein et al. 1997 Cerrahi sonrası GnRH analogu vermek pek uygun gözükmüyor Vercellini
2013 Postop rekkürrens %4.8 LNG vs %10.5 siklik KOK (Cho 2014) Postop pelvik ağrıda KOK başarılı vs hasta memnuniyetinde ise LNG (Morelli 2013)
Rekürren Endometriyoma + Ağrı: Cerrahi + Uzun Dönemli Supresyon Endometriyoma yok + Ağrı: Uzun Dönemli Supresyon (OKS kullanılabilir ama eğer DİE var ise cerrahi önceliklidir)
Adölesan Döneminde Medikal Tedavi Postoperatif Dönem
Adölesanda Postoperatif Tedavi Endometriozisin cerrahi tedavisi, konjenital anomaliler dışında etiyolojiyi ortadan kaldırmadığından post-operatif nüks oranı, özellikle uzun vadede yüksektir Tüm adölesanlara cerrahi tedavi sonrası uzun süreli medikal tedavi verilmesi yönünde kuvvetli tavsiye
Adölesanda Postoperatif Tedavi Endometriozis olduğundan şüphelenilen adölesanlarda ilk seçenek olarak NSAİİ ve/veya KOK kullanımı kuvvetle önerilir Cerrahi ile kesin endometriozis tanısı koyulan adölesanlarda medikal tedavide ve sekonder korunmada önerilen seçenek KOK
Adölesanda Postoperatif Tedavi GnRH agonistler ve depo progestin kullanımı maksimal kemik kütlesine ulaşmamış <18 yaş çocuklarda uygun değil Ancak L/S ile doğrulanmış endometriozis tanısı olan ve semptomları NSAİİ ve kontinü KOK e yeterli yanıt vermeyen >16 yaş adölesanlarda agonistler add-back tedavi ile kullanılabilir Add-back için NETA veya 1 mg 17-beta estradiol dengi östrojen + kalsiyum ve D vitamini verilmesi kuvvetle tavsiye edilir (Rutin KMD gereksiz)
Perimenopoz ve Menopoz Döneminde Medikal Tedavi
Menopoz ve Perimenopozal Dönemde Endometriozis Postmenopozal endometriozisli olgularda cerrahi tedavinin uygulanamayacağı durumlarda medikal tedavi düşünülebilir Aromataz inhibitorleri bir alternatiftir Postmenopozal endometriozis tanısı ile Aİ kullanan olgularda yıllık KMD yapılması ve yüksek riskli olgulara bisfosfonat tedavisi verilmesi yönünde zayıf tavsiye
Rektovajinal Endometriozis Ekstragenital Endometriozis
Rektovajinal Endometriozis Dismenore, Disparenue, Diskezi de cerrahi ile eşit derecede başarılı (Berlanda,2016) (Obstrüksiyon yok ise) 1. basamak Hormonal tedavi olmalı (Ferrero, 2015) Derin disparenue de DİE var ise hormon tedavisi cerrahi ile eşit başarılı, DİE yoksa daha başarılı (Vercellini 2012) Progestinler ile (LNG-IUS, NETA, Dienogest) rektovajinal lezyonlarda iyileşme sağlamak mümkün
Rektovajinal Endometriozis 12 ay sureyle 2.5 mg/gün NETA disparoni tedavisinde, seksüel fonksiyon ve yaşam kalitesi düzelmesinde cerrahi kadar etkin (Vercellini ve ark. 2012 ve 2013) 12 ay KOK kullanımı da hem ağrılı şikayetlerde hem rektovajinal nodüllerin çap ve hacimlerinde belirgin azalma (Ferrari ve ark. 2012) Medikal tedavinin ağrı üzerine etkili olduğuna dair orta kalite kanıt ve cerrahi öncesi medikal tedavi kuvvetle tavsiye edilir
Ekstragenital Endometriozis Tedavisi
Eve Götürülecek Mesajlar
Sonuç Mesajları İlk Seçenekler (NSAİİ ler ile beraber veya tek başına) Dismenorede KOK, Progestinler (NETA, Dienogest) Nonsiklik ağrı ve disparenue de Progestinler Rektovajinal endometriozisde Progestinler Postoperatif dönemde LNG-IUS, KOK İkinci seçenekler GnRH-a Depo Progestinler (MPA) Üçüncü seçenek Gestrinone, Danazol TAH + BSO sonrası rezidüel hastalıkta Aromataz İnh, MPA
Tedavi Kararı ve Yöntemi Semptomların şiddeti Bireyselleştirilmeli Hastalığın yaygınlığı ve lokalizasyonu Gebelik arzusu Hastanın yaşı İlaçların yan etkileri ve tolerabilite (olguların %30 unda hormonal tedavi tolare edilemiyor) Ulaşılabilirlik ve maliyet Uzun dönemli güvenilirliği Cerrahi komplikasyon riskleri
Sonuç Mesajları Tedavi öncesinde durumunu hasta ile konuşmak ve tedaviyi bireyselleştirmek önemli Önemli olan hasta tarafından kabul edilebilir ilacı bulmak