.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Eriflkin ve Çocukta Tüberküloz Sempozyumu 30 Nisan 1999, stanbul, s. 15-20 Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Komisyonu TÜBERKÜLOZ PATOGENEZ Prof. Dr. Mustafa Yaman Tüberküloz, Mycobacterium tuberculosis basilinin, genellikle solunum yolu ile al nmas sonras ortaya ç kan dünyan n en eski infeksiyon hastal klar ndan biridir. Tüberküloz hastal n n do al geliflimini ayd nlatabilmek için pek çok araflt rma yap lm fl ve çeflitli teoriler ileri sürülmüfltür. Bu teorilerin tümünde tüberküloz basili ile bireyin immun yan t ve bu etkileflimin sonuçlar na dayal s n flamalar yap lm flt r. Bugün genel kabul gören, tüberkülozun iki aflamal bir hastal k oldu udur. Birinci aflamada basil akci ere gelmekte ve primer tüberküloz infeksiyonu veya hastal k klini i oluflturursa saptanan primer tüberküloz hastal ortaya ç kmaktad r. Primer tüberküloz infeksiyonunun genelde sessiz seyretmesi ve latent döneme girmesi veya primer tüberküloz hastal n n iyileflmesinden sonra bireyin yeniden hastaland ikinci aflama da postprimer tüberküloz olarak kabul edilmektedir. 1-3 PR MER TÜBERKÜLOZ NFEKS YONU VE HASTALI I Daha önce hiç tüberküloz basili ile karfl laflmam fl bir kifliye PPD testi yap l rsa negatif tüberkülin reaksiyonu saptan r. Bu olay normerji olarak de erlendirilir. Normerjik bir bireyin solunum yolu ile ald ve içinde 1-3 basil bulunan damlac k çekirdekleri alveollere kadar ulafl r. Solunum yolu ile al nan bu basiller genellikle akci erlerin alt ve orta alanlar nda, plevraya yak n alveollere ulaflt klar nda makrofajlar taraf ndan fagosite edilirler. Ancak normerjik bir organizmada makrofajlar tüberküloz basilini öldüremezler ve basil aktive olmam fl makrofajlar n içinde ço almaya devam ederler. Virulan basiller makrofaj n lizozom-fagozom fizyonunu azaltarak ve fagozom membran n harap ederek makrofaj yok ederler. Cord faktör 15
YAMAN, M ve sülfolipid gibi basilin virulans n art ran özelliklere sahip basiller inaktive makrofaj ile karfl laflt nda makrofaj harabiyeti daha çabuk olmaktad r. Ancak do al direnci yüksek olan rklarda makrofaj direnci yüksekse basillerin yok edilmesi de mümkündür. Genel olarak tüberküloz basilinin organizmaya girdi i ve bafllang çta aktive olmam fl makrofaj ve nötrofil lökositler taraf ndan fagosite edildi i bu evrede primer tüberküloz infeksiyonu bafllam flt r. Primer tüberküloz infeksiyonunun bu akut aflamas bafllang ç veya 1. evre olarak nitelenir. 4,5 Makrofaj içinde logaritmik büyüme gösteren ve onu parçalayan basiller nonspesifik nötrofilik alveolit yapar ve lenfatikler yoluyla sistemik dolafl ma kat l r. Basilin ilk yerleflti i oda a primer odak ad verilir. Basilin organizmaya girdi i ilk 2-3 haftas ndaki bu aflamada basillerin logaritmik ço almas devam etmekte oldu u için logaritmik ço alma evresi, simbiotik evre veya II. evre olarak isimlendirilmektedir. 4,5 Bu aflamada immunolojik koruma mekanizmas harekete geçmifltir. Makrofajlar interlökin sentez edip salg lamaya bafllam fllard r. nterlökin 1 de tüberküloz immünitesinde belirleyici olan T lenfositlerinin aktivasyonunda rol oynamaktad r. T lenfositlerinin CD4 (helper) ve CD8 (supresör) tipi bulunmaktad r. T lenfositleri tüberküloz basilinin antijeni ile karfl - laflt ndan itibaren interlökin 2 salg layarak CD4 hücrelerinin ço almas n sa lar. CD4 lenfositlerinin de iki alt grubu mevcuttur. CD4 Th1 alt grubu hücresel immünitede, yani tüberküloz immünitesinde rol oynar. CD4 Th1. interferon γ salg layarak makrofaj aktif hale getirir. Aktive makrofaj ve lenfositlerden salg lanan sitokinler hücresel immün yan t n geliflmesini sa larlar. Bu aflama da immünolojik kontrol evresi veya III. evre olarak isimlendirilir. 4,5 Bu aflamada tumor necrosis factor α, IL-6, IL-8, IL-12 nin etkisiyle granulom formasyonu geliflir ve tüberkül denilen spesifik bir lezyon geliflir. 6,7 Aktive makrofajlar, epiteloid histiositler ve lenfositlerin oluflturdu u tüberkülün amac basilleri s n rlamak, ço alma ve yay lmalar n önlemektir. Tüberkülün ortas nda geliflen kazeifikasyon nekrozu tüberkülozun patognomonik özelli idir. Kazeifikasyonun oluflmas organizman n basili tan d n n ve yap lan immünolojik mücadelenin baflar l oldu unun bir ifadesidir. Basilin normerjik organizmaya girdikten sonra geçen 3-8 haftal k bu süreç sonunda hücresel immünite (cell-mediated immunity- CMI) ve geç afl r duyarl k (delayed-type hypersensitivity- DTH) geliflmifltir. 8 Bu aflamada en önemli özellik kiflinin PPD reaksiyonunun pozitif olmas d r, yani tüberkülin allerjisi geliflmifltir. Primer tüberküloz infeksiyonunun en önemli tan bulgusu daha önce negatif olan PPD testinin pozitifleflmesidir. Bu olaya tüberkülin viraj denmektedir. 2 Klinik olarak nonproduktif öksürük, atefl, halsizlik görü- 16
TÜBERKÜLOZ PATOGENEZ lebilir. Radyolojik olarak hiler veya paratrakeal lenfadenomegali görülmesi patognomoniktir. Primer odak (Gohn oda ) görülmesi flart de ildir. Baz olgularda primer odak ve lenfadenomegali birlikte görülebilir. Bu olaya primer kompleks (Ranke kompleksi) denilmektedir. 1 Primer tüberküloz infeksiyonunun ilk iki evresinde basiller kan yoluyla vücudun oksijenden zengin noktalar na tafl narak burada ço almaya devam ederler. Akci erlerin apeks bölgesi, oksijenden zengin ve kan-lenf ak m yavafl oldu u için hematojen yolla yay - lan basillerin en çok oturdu u bölümdür. Akci erin apikal ve subapikal bölgelerinde erken hematojen yay l m s ras nda yerleflen bu odaklar e er kalsifiye olmuflsa Simon, hyalinize ise Hubschmann odaklar ad n al rlar. 1 Bu odaklarda basiller dormant, yani uykudad rlar. Ölmez, fakat hastal k yapmadan yaflam na devam ederler. Gelecekte ortaya ç kabilecek postprimer tüberkülozun endojen kaynaklar d r. Ayn zamanda meninksde Rich foküsleri, büyük damarlar n intimalar nda Weigert foküsleri, kemiklerin epifizinde, böbrek korteksinde, epididimde, overlerde, lenf bezlerinde ve vücudun kanla beslenen ve oksijen konsantrasyonu yüksek tüm odaklar nda basil oturup yukar da anlat lan tüberkül formasyonu geliflmektedir. 2 Bu odaklar da ileride, bulunduklar organlarda ekstrapulmoner tüberküloz veya hematojen tüberküloz formlar geliflmesinde rol oynayacaklard r. Primer tüberküloz infeksiyonu, olgular n %90-95 inde sessiz seyreder ve immünite taraf ndan kontrol edilirler. 1,2 Bu olgular n primer infeksiyon geçirdi i PPD (+) olmas ile saptan r. Hastal k belirtisi saptanmaz. Ancak primer tüberküloz infeksiyonu geçiren olgular n %5-10 unda primer tüberküloz hastal geliflir. 9 Primer tüberküloz hastal n n geliflmesinde k smen immün yan t n zay fl veya basilin virulan oluflu rol oynar. Primer tüberküloz hastal n n semptomlar ; atefl, kuru öksürük, ifltahs zl k, kilo kayb d r. Geç yafllarda ortaya ç kan primer infeksiyonlarda eritema nodosum, fliktenli keratokonjonktivit ve Pons tipi romatizma saptanabilir. Bu bulgular hipersensitivite sonucu oluflur. Lenfadenomegali bas s ile lokalize wheezing iflitilebilir. Primer tüberkülozun radyolojik tan s hiler, paratrakeal lenfadenopati saptanmas ile olur. Primer kompleks (Ranke kompleksi) görülebilir. Akci er grafisi normal olan olgular n mutlaka toraks BT si yap lmal d r. Akci er grafisi normal olan olgular n %50 sinde toraks BT ile mediastinal lenfadenopati saptanm flt r. Primer tüberkülozun tan s nda tüberkülin viraj çok önemlidir. Primer tüberkülozda balgamda veya mide suyunda basil bulma olas l %20 den azd r. 9 Ancak PCR yöntemi ile tan koyma olas l primer infeksi- 17
YAMAN, M yonda %39, hastal kta %83 dür. 9 A 60 antijeni ile yap lan serolojik testlerle %68 oran nda tan kondu u bildirilmektedir. 10 Primer tüberküloz hastal n n en s k rastlanan komplikasyonu lenfadenopatilerin bronfla bas yapmas veya fistülize olmas sonucu geliflen atelektazi, epitüberküloz gibi bronfl komponentleridir. Primer tüberküloz hastal n n en korkulan formu ise hematojen yay l mla geliflen milyer tüberküloz, menenjit tüberküloz, tifobasilloz de Landouzy dir. 1 Primer oda n kazeifikasyon nekrozu ile kaviteleflmesi ve progressif primer tüberküloz ortaya ç kma olas l da mevcuttur. Primer tüberküloz sonras geliflen en önemli formlardan biri de plörezidir. Plörezi geliflmesi için tüberkülin allerjisinin oluflmas flartt r. Bu nedenle primer tüberküloz infeksiyonundan sonraki allerjik dönemde basilin veya basilin protein komponentinin plevraya ulaflmas ile ortaya ç kmaktad r. Erken çocukluk ça nda %14 oran nda görülür. 14-30 yafllar nda primer infeksiyon geçirenlerde ise %70 oran nda plörezi görülmektedir. 1 Primer infeksiyon en s k 5-7 yafl nda ortaya ç kmaktad r. Bu nedenle primer tüberküloz hastal na çocukluk tipi tüberküloz da denmektedir. Tüberküloz basili organizmaya girip yukar da anlat lan immünolojik olaylar sonucu hastal k yapmadan veya asemptomatik olarak kontrol alt na al nabildi i gibi hastal k sonras tedavi edilip yine immünolojik korunma ile kontrol alt na al nmaktad r. Böylece T lenfositlerinin CD4 tipinin oluflturdu u hücresel immünite ve CD8 tipinin kontrol etti i geç afl r duyarl l k sayesinde basiller makrofajlar içinde uzun süre dormant olarak kalabilirler. Bu noktada art k primer infeksiyon aflamas bitmifltir. POSTPR MER TÜBERKÜLOZ Daha önceden tüberküloz geçiren bireylerde görülen tüberküloz fleklidir. Primer infeksiyon döneminde lenfo-hematojen yolla akci erin apikal veya subapikal bölgelerine gelip yerleflen Simon ve Hubschman odaklar ndaki düflük metabolizma ile yaflamlar n sürdüren dormant basillerin y llar sonra yeniden reaktive olmas sonucu ortaya ç kan tüberküloz formuna postprimer tüberküloz veya akci er tüberkülozu denmektedir. E er reaktivasyon akci er d fl ndaki odaklarda olursa ekstrapulmoner tüberküloz tipleri ortaya ç kmaktad r. Akci er tüberkülozunun en s k rastlanan flekli endojen basillerin reaktivasyonu oldu u için reaktivasyon tüberkülozu ad da verilmektedir. 18
TÜBERKÜLOZ PATOGENEZ G. Canetti yapt çal flmalarda eksojen reenfeksiyonun da mümkün oldu- unu savunmufltur. 11 Genelde immün yan t olan kifliler eksojen basili ald klar halde aktive makrofajlar n n bu basili harap etti i bilinmektedir. Ancak diabet, renal yetmezlik, malignite, kortikosteroid ve immunsupressif tedavi, silikozis, HIV gibi immüniteyi düflüren durumlarda endojen reaktivasyon gibi eksojen reenfeksiyonun da ortaya ç kabilece i gösterilmifltir. Özellikle çok ilaca dirençli basillerle (multidrug resistant-mdr) eksojen bulaflma söz konusu olabilmektedir. ster endojen ister eksojen olsun postprimer tüberkülozun patognomonik özelli i likefaksiyon ve kavite oluflmas d r. Burada basiller kavite içinde ço- almakta ve bronfl yolu ile di er akci er alanlar na yay lmakta, fakat genellikle lenfohematojen yay l m olmamaktad r. Oluflan immünitenin bu dönemdeki tavr IV. evre veya likefaksiyon ve kavite formasyonu olarak belirmektedir. 1 Akci er tüberkülozunun bafllang ç lezyonuna erken infiltrasyon (early infiltrate, Fruh Infiltrat) ad verilmektedir. 2 Akci erlerin üst lob apikal, posterior ve alt lob superior segmentlerinden bafllar. Radyolojik olarak üç tipi vard r: 1. Nebülöz (dumans ) infiltrat, 2. Assman infiltrat, 3. Pnömonik infiltrat. En s k görülen nebüloz formdur. Postero-anterior filmde üst alanda klavikula alt veya üstünde, plevraya yak n bölgede asiner nitelikte nonhomojen opasite görülür. Assman infiltrat daha çok primer infeksiyonu geç yaflta geçirenlerde görülen, hematojen oldu u kabul edilen nodüler lezyon tarz ndad r. Bu infiltratlar sonras oluflan kaviteye erken kavern ad verilir. nce cidarl, hava-s v seviyesi olmayan bir kavite fleklindedir. Daha sonra bronkojen yay l m olur ve kronik akci er tüberkülozu ortaya ç kar. Reaktivasyon genellikle tek tarafl olabildi i gibi her iki akci erin üst loblar nda ayn anda da görülebilirler. Sa üst lobda daha s k görülür. Oskültasyonda bulgu olmayabilir. Radyolojik olarak akci er tüberkülozundan flüphelenilen olgularda mutlaka aside dirençli basil aranmal d r. Akci er tüberkülozunun kesin tan s basilin görülmesi veya üretilmesi ile konur. Akci er tüberkülozunun tan s nda PPD belirleyici de ildir. Aktif akci er tüberkülozlu olgular n %20 sinde PPD negatif bulunabilir. Keza milyer tbc, menenjit tbc gibi formlarda PPD negatif bulunabilir. Ancak lenfadenit tüberkülozda PPD yan t 25 mm ve büllü olmaktad r. Daha önce PPD pozitifli i bilinen olgularda PPD negatif olursa anerji denen durum hat rdan ç kar lmamal d r. Bu nedenle eriflkin hastalarda belirleyici olmasa da PPD testi bize yard mc olabilmektedir. 19
YAMAN, M BCG N N PATOGENEZDEK YER NED R? BCG afl s yap ld nda kiflide tüberkülin immünitesi oluflmaktad r. Böylece makrofajlar basille karfl lafl nca daha kolay fagositoz ve basili s n rlama yetene ine kavuflmaktad r. BCG yap lan kiflide primer tüberküloz infeksiyonu ve primer tüberküloz hastal yine oluflabilmektedir. Ancak primer tüberküloz hastal n n hematojen yay l m formlar olan milyer ve menenjit tüberkülozun ortaya ç kmas ve bu tablolara ba l ölüm oranlar azalmaktad r. Postprimer tüberkülozun ortaya ç kmas na BCG engel olmamaktad r. Özellikle eksojen reenfeksiyonda koruyuculu u saptanmam flt r. Mycobacterium bovis tipi tüberküloz son y llarda sütlerin pastörize edilmesi ile oldukça azalm flt r. Sindirim yolu ile al nd ndan servikal lenfadenit ve barsak tüberkülozlar nda rol oynamaktad r. Hayvandan insana bulaflma söz konusudur. nsandan insana bulaflt r c l yoktur. 12 Tüberkülozda infeksiyon kayna basil saçan akci er tüberkülozlu hastalard r. Balgam nda basil negatif olan hastalar n bulaflt r c l epidemiyolojik olarak önemsizdir. Bu nedenle tedavi ile direkt basili negatif olan olgular hastaneden taburcu edilebilirler. KAYNAKLAR 1. Sabar R. Ftizyoloji. Günalp Matbaas. stanbul, 1965. 2. Sözer K. Tüberküloz. Akci er Hastal klar. stanbul. 1987; 87-124. 3. Adler SS, Rose DN. Transmission and pathogenesis of tuberculosis. In: Davies PAD. Editor. Clinical Tuberculous. Chapman and Hall Medical. London. 1995: 19-32. 4. Hopewell PC, Bloom BR. Tuberculosis and other mycobacterial diseases. In: Murray S F, Nadel SA. Editors. Textbook of Respiratory Medicine. Philadelphia. W.B. Saunders, 1994; 1094-1160. 5. Zellweger SP. Pathogenesis and transmission of tuberculosis In: Wilson R. Editor. Tuberculosis. European Respirotry Monograph 4; 1997; 1-13. 6. Vordelmeier HM. T-cell recognition of mycobacterial antigens. Eur Respir J 1995, 8: suppl 20: 657-667. 7. Munk ME, Emoto M. Functions of T-cellsubsets and cytokines in mycobacterial infections. Eur Respir J 1995; 8, suppl 20: 688-675. 8. Moulding T. Pathogenesis, pathophysiology, and immunology. In: Schlossberg D. Editor. Tuberculosis. Praegar Publisher, 1983; 21-38. 9. Scheinmann P, Refaburt L, Delacourt C, Bourgeois M. Paediatric Tuberculosis. In: Wilson R. Editor. Tuberculosis. European Respiratory Monography 1997; 4: 144-174. 10. Delacourt C, Gobin S, Gaillard SL, Blic S, Veron, Scheinmann P. Value of ELISA using antigen 60 for the diagnosis of tuberculosis in children. Chest 1995; 104: 393-398. 11. Conetti G. Endogen reactivation and exogenous reinfection. The relative importance with regard to the development of nonprimary tuberculosis. Bull Int Un Tuberc 1972; 47: 116-122. 12. Schönfield SK, Collins CH, Yales MD, Granze SM. Human to-human spread of infection by M. bovis. Tubercle 1982; 63: 143-144. 20