Osteoporoz Tedavisinde Yeni Yaklaş mlar

İç Hastalıkları Dergisi 2009; 16(4): 157-162 Derlemeler/Reviews Osteoporoz Tedavisinde Yeni Yaklaş mlar Dr. Funda PEPEDİL*, Dr. Mehlika IŞILDAK**, Dr. Bülent Okan YILDIZ**, Dr. Miyase BAYRAKTAR** * Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, İç Hastal klar Anabilim Dal, ** Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, İç Hastal klar Anabilim Dal, Endokrinoloji Ünitesi, ANKARA Osteoporoz en s k görülen metabolik kemik hastal - ğ d r. Kemik kitlesinde azalma ve mikromimaride değişiklikler ile karakterizedir. Baz kaynaklarda sessiz h rs z olarak an l r; çünkü, kemik kayb, k r k oluşana kadar bulgu vermeksizin ilerler. Yaşam boyunca her üç kad ndan birinde osteoporoz ile ilişkili k - r k görülmektedir (1). Ciddi morbidite ve mortalite sebebi olan osteoporotik k r klar, s kl kla proksimal femur ve vertebrada görülür. Yaşl larda kalça k r ğ - n takip eden bir y l içerisinde mortalite oran %14 ile %36 aras nda değişmektedir (2). Vertebral k r ğ olan osteoporotik kad nlarda da mortalitenin artt ğ - na dair kan tlar vard r (3). Vertebral k r klar n 2/3 ü semptom vermezken, diğer bir k sm bel ağr s, kifoz ve boy k sal ğ ile semptomatik olabilir. Bir kez vertebral k r k gelişen hastalarda, bir başka vertebral k - r k oluşumu için risk artm şt r. Bu hastalarda kalça k r ğ için de risk artm ş bulunmaktad r (4). Osteoporotik k r k riskinde art ş, kemik gücünün azalmas ile ilişkilidir. Kemik gücünün belirleyicileri ise kemiğin yoğunluğu ve kalitesidir. Kemik yoğunluğu genellikle çift enerjili X-ray absorpsiyometreler (DEXA) kullan larak ölçülebilir. Kemik kalitesini basit laboratuvar tetkikleri ile tan mlayabilmek mümkün değildir. Kemik biyopsileri ile histomorfometrik tan mlamalar gerekir. Bu ise klinikte rutin uygulanabilecek bir yöntem olmad ğ ndan ve hastal ğ k smen standardize etmek amac yla Dünya Sağl k Örgütü Novel Approaches in Treatment of Osteoporosis Anahtar Kelimeler: Osteoporoz, teriparatid, stronsiyum, ibandronat Key Words: Osteoporosis, teriparatide, strontium, ibandronate (DSÖ) taraf ndan kemik mineral yoğunluğu kriter al - narak bir osteoporoz s n flamas tan mlanm şt r (5). Bu s n flamada T ve Z skorlar kullan l r. T skoru kişinin ölçülen kemik mineral dansitesi (KMD) nin sağl kl genç erişkin ortalamas ndan ç kar l p genç ortalamas n n standart sapmas na oranlanmas ile elde edilen değerdir. T skoru kullan larak osteoporoz tan mlamas 65 yaş alt postmenopozal kad nlarda destek bulan bir tan mlama iken premenopozal kad n, 70 yaş üzeri kad nlar, çocuklar ve erkekler için tan da T skoru kullan l m tart şmal d r. Son y llarda bu gruplarda T skoru yerine ayn yaş ve seksteki sağl kl kişilerin ortalama KMD değerleri ve ortalama değerlerinin standart sapmas kullan larak hesaplanan Z skoru kullan m n n daha uygun olacağ n destekleyen görüşler artmaktad r. T skoru -1 üstünde olanlar normal, -1 ile -2.5 aras nda olanlar osteopenik, -2.5 ten daha düşük değerde olanlar osteoporotik olarak tan mlan r. T skoru -2.5 ten düşük olup, eşlik eden bir ya da daha fazla k r ğ olan kişilerde ise yerleşik osteoporoz söz konusudur (Tablo 1). OSTEOPOROZ TEDAVİSİ Osteoporozun hem önlenmesinde hem de tedavisinde yaşam stili değişiklikleri önemli yer tutar. Bunlar n yerini tutabilecek herhangi bir ilaç geliştirilmemiştir. Başlama yaş ne kadar erken ise sonuç o kadar iyi olacakt r. Uygun egzersiz ve yürüyüş programlar ile kemik gücünde art ş, düşme ve k r klarda azalma sağlanabilir. Kemik kadar kas gücü de egzersizle ciddi ölçüde artar. Egzersiz programlar n n yan s ra özellikle yaşl hastalarda düşmeyi kolaylaşt - ran çevresel risklerin mümkün olduğunca ortadan kald r lmas gereklidir. Alçak topuklu ayakkab lar ve kaymayan hal lar n tercih edilmesi, koridorlarda ve 157

Pepedil F, Işıldak M, Yıldız BO, Bayraktar M Tablo 1. Dünya Sağl k Örgütü nün osteoporoz s n flamas. Tan sal kategori Tan m Normal T skoru -1 ile + 1 aras Osteopeni T skoru -1 ile -2.5 aras Osteoporoz T skoru < -2.5 Yerleflik osteoporoz T skoru < -2.5, efllik eden k r k merdivenlerde yeterli ayd nlatma sağlanmas gibi basit önlemler osteoporoza bağl k r klardan korunmada san ld ğ ndan çok daha önemlidir. Kemik bütünlüğünün yaşam boyu sağl kl sürdürülebilmesi için yeterli kalsiyum ve D vitamini al m şartt r. Osteoporotik kad nlarda kalsiyum ve D vitamini desteği, KMD de art ş ve k r k riskinde azalma ile ilişkilidir. Önerilen günlük doz 1000-1500 mg elemental kalsiyum ve 400-800 IU kolekalsiferoldür (6). Bu değerler yaşa göre değişir. Bu yaz da halen kullan mda olan osteoporoz ilaçlar ndan k saca söz edilecek ve osteoporoz reçetelerine yeni kat lan farmakolojik ajanlar ayr nt l olarak tart ş lacakt r. Mevcut Farmakolojik Ajanlar Günümüzde osteoporoz tedavisinde kullan lan Food and Drug Administration (FDA) onayl ajanlar bifosfonatlar (alendronik asit ve risedronik asit), kalsitonin ve bir selektif östrojen reseptör modülatörü olan raloksifendir (Tablo 2). Bifosfonatlar: Endojen pirofosfat n sentetik analoglar d r. Oral yoldan al nd klar nda emilimleri zay ft r (%1-5). Emilen ilac n %30-40 kemik taraf ndan tutulur. K sa plazma yar ömürlerine rağmen kemik dokudan temizlenmeleri uzun süre al r. Kemik rezorpsiyonunun güçlü inhibitörleridir. Osteoklast aktivasyonunu önlerler, osteoklast apopitozisini art r rlar. Nitrojen kapsayan bifosfonatlar n kolesterol sentezinde mevalonat yolağ n inhibe ederek hücre devaml l ğ için gerekli olan isoprenoid lipidlerin yap - m n azaltarak apopitozise gidişe neden olduklar gösterilmiştir. Vertebral ve vertebra d ş k r k riskinin azalt lmas nda etkinliği kan tlanm ş halen kullan lan iki ajan alendronik asit ( Fosamax ) ve risedronik asit (Actonel ) tir (7). En s k yan etkileri olan gastrointestinal yak nmalar %20-40 hastada görülür ve doz ile ilişkilidir. Oral yoldan günlük kullan mlar ile haftal k tek doz kullan mlar benzer KMD art - ş sağlar. Kalsitonin: Rezorpsiyon inhibitörü olan 32 aminoasitli bir endojen peptiddir. Osteoklastlar üzerindeki spesifik reseptörlerine bağlanarak osteoklast fonksiyonunu bozarlar. Osteoklast maturasyonunu bozarak hücre ömrünü k salt rlar. Güçlü bir analjezik etkileri olduğu için akut vertebral k r ğ olan hastalarda hem ağr kesici hemde kemik üzerindeki pozitif etkileri nedeniyle tercih edilebilir. Rekombinan salmon kalsitonin olarak nazal ve parenteral kullan m mümkündür (8). Raloksifen: Selektif bir östrojen reseptör modülatörüdür. Raloksifen (Evista ) kemik dokusunda östrojen agonist etki gösterirken, endometriyum ve meme dokusunda östrojen antagonist etkilidir. Osteoklastik kemik rezorpsiyonunu inhibe eder. Oral yoldan kullan l r (9). Tedavide Yeni Ajanlar Günümüzde osteoporoz tedavisinde kullan lan ajanlar n hepsi (bifosfonatlar, kalsitonin ve raloksifen) osteoklast arac l kemik kayb n engellemek suretiyle etki gösterirler ve kemik yap m devam ederken rezorpsiyon engellendiği için, KMD değerlerinde art ş görülür. Ancak bu art ş üç y l n sonunda genellikle %10 un alt ndad r. Asl nda antirezorptif ajanlar kemik kayb n n ilerlemesini durdurarak, mevcut kemik kitlesinin stabilize edilmesini sağlarlar. Bu ajanlarla k r k riskindeki azalma nadiren %50 nin üzerindedir (10). Anabolik ajanlar (florid, stronsiyum, büyüme hormonu IGF-1 ve teriparatid) ise doğrudan kemik oluşumunu uyarmak yoluyla etki gösterirler ve antirezorptif ajanlarla k yasland ğ nda daha büyük ölçüde KMD art şlar sağlayabilirler (11). KMD art ş ile birlikte, k r k riskinde azalman n da daha belirgin olmas beklenir, ancak k r k riskinin sadece KMD ile Tablo 2. Mevcut farmakolojik ajanlar ve kullan m şekilleri. laç Alendronik asit Risedronik asit Kalsitonin Raloksifen Mevcut kullan m flekli Günlük 10 mg tablet oral veya haftal k 70 mg tablet oral Günlük 5 mg tablet oral veya haftal k 35 mg tablet oral Günlük 100 IU subkütan / intramusküler veya günlük 200 IU nazal Günlük 60 mg tablet oral 158

İç Hastalıkları Dergisi 2009; 16(4): 157-162 değil kemik mikromimarisindeki değişiklikler ile de ilişkili olduğu unutulmamal d r. Anabolik özellikleri ile teriparatid, kemik döngüsünü hem yap m hem de y k m basamaklar nda etkilemesiyle stronsiyum ve aral kl doz uygulamas na olanak vermesiyle ibandronat postmenopozal osteoporoz tedavisinde kullan m mümkün yeni ajanlard r. TERİPARATİD Paratiroid bezi taraf ndan salg lanan parathormon 84 aminoasitten oluşan tek zincirli bir polipeptiddir. Bu polipeptidin ilk 34 aminoasiti mineral homeostaz ndaki biyolojik aktiviteden sorumludur. Teriparatid, [paratiroid hormon (PTH) (1-34)], insan parathormonunun N-terminal peptidinden oluşan rekombinant bir analogdur ve biyolojik aktivitesi parathormon ile ayn d r. Parathormonun iskelet sistemi üzerindeki etkileri uygulama şekline bağl olarak değişmektedir. Eğer primer hiperparatiroidide olduğu gibi hormon ile sürekli bir karş laşma söz konusu ise katabolik etkiler görülür. Kemik yap m da y k m da artar, ancak rezorpsiyon art ş daha fazlad r. Düşük dozlarla (20 µg/gün) aral kl uygulamada ise anabolik etkiler ön plandad r, kemik yap m ndaki art ş y k mdan daha fazlad r (11). Postmenopozal osteoporoz tedavisinde teriparatidin kullan m ile ilgili ilk randomize, plasebo kontrollü klinik çal şma Neer ve arkadaşlar taraf ndan yap lm ş, bu çal şmada 17 ülkeden toplam 99 merkezde k r k öyküsü olan 1637 postmenopozal kad n takip edilmiştir (12). Sonuçta vertebra ve kalça KMD değerlerinde, plaseboya göre anlaml art ş ile birlikte k r k riskinde %60 tan daha fazla azalma gösterilmiştir. Teriparatidin kortikal kemik kalitesinde de iyileşme sağlad ğ, kortikal kemik dağ l m ve geometrisinde olumlu değişiklikler ile ilişkili olduğu görülmüştür (13). Öngörülenin aksine, yap lan çal şmalarda antirezorptif ajanlar ile kombine kullan ld ğ nda parathormonun etkinliğinin azalabileceği sonucuna var lm şt r. Öte yandan teriparatid tek baş na kullan ld ğ nda tedavi bitiminden sonra aylar içinde anabolik etki kaybolmaktad r. Terapiye antirezorptif bir ajanla devam edildiğinde ise parathormonun KMD ve diğer kemik döngüsü belirteçleri üzerindeki olumlu etkileri korunabilmektedir. Ancak tüm antirezorptif ajanlar PTH ile etkileşimleri aç s ndan eşit değildir ve hangisinin kombine veya ard ş k kullan m için uygun olduğu henüz net değildir (14). Hayvan deneylerinde, iki y ll k uygulama sonunda artm ş osteosarkom riski rapor edilmiştir, benzer bir risk art ş klinik çal şmalarda görülmemiştir (15). Fakat, güvenlik ve etki profili aç s ndan, iki y ldan daha uzun süreli kullan m na ilişkin yeterli veri yoktur. Bu nedenle iki y ldan daha uzun süreli kullan m önerilmemektedir. Bugüne kadar yap lan tüm klinik denemelerde renal, hepatik ya da kardiyak yetmezliği olan hastalar çal şma d ş nda b rak lm şt r. Bu nedenle teriparatidin kullan m ek sağl k sorunu olmayan popülasyon ile s n rl d r. Yan etkileri anjina pektoris, asteni, konstipasyon, depresyon, baş dönmesi, sersemlik, hiperkalsemi, hipertansiyon, hiperürisemi, insomnia, bulant, boyun ağr s ve senkop olarak say labilir (16). Paget hastal ğ, osteosarkom, aç klanmam ş alkalen fosfataz yüksekliği, iskelet sistemine radyoterapi öyküsü, hiperkalsemi, kemik metastaz, iskelet sistemi malignans öyküsü ve osteoporoz d ş metabolik kemik hastal ğ varl ğ nda kullan lmamal d r. Teriparatid (Forsteo ), 2002 y l nda FDA taraf ndan onaylanm şt r ve günlük 20 µg dozda subkütan kullan m için haz r enjektörleri vard r. Anabolik özellikleri ile teriparatid osteoporoz tedavisinde kaydedilen önemli gelişmelerden birisidir. Ancak tedavi algoritmas ndaki yeri henüz net değildir. Etkinlik ve güvenlik profilini doğrulayacak, kombine kulan m n netleştirecek yeni çal şmalar gereklidir. Öte yandan bugünkü maliyeti, diğer ajanlarla k yasland ğ nda sekiz kat daha yüksektir. Bu nedenle teriparatid, osteoporoz tedavisinde alternatif bir ajan olarak k r k riski yüksek hastalar için saklanmal d r. STRONSİYUM Srontium ranelat, ranelik asit ve radyoaktivitesi olmayan iki kararl stronsiyum atomundan meydana gelir. Ranelik asit ilaca tad n veren taş y c moleküldür ve as l aktif bileşen stronsiyumun kendisidir. Stronsiyum alkali bir element olmas nedeniyle emilim, kemiğin yap s na girme ve böbreklerden at l m bak m ndan kalsiyuma benzer. Her 1 g kemik dokusunda 100 µg stronsiyum doğal olarak bulunur. Stronsiyumun d şar dan verilmesi kemiğin yap s na girmek üzere daha fazla stronsiyumun dokuya sunulmas anlam na gelmektedir. Hidroksiapatit kristallerine yap şan atomlar, uzun dönemde kalsiyum ile yer değiştirecek ve iskelet sisteminde y llarca kalacakt r. Radyoaktif stronsiyum ile yap lan çal şmalarda üç y ll k tedavi sonras kemiğe yerleşmiş atomlar n 10 y l sonra hâlâ orada olacaklar sonucuna ulaş lm şt r (17). Stronsiyum ranelat, anabolik ve antirezorptif özellikleri bir arada bulundurmas yla diğer osteoporoz ilaç- 159

Pepedil F, Işıldak M, Yıldız BO, Bayraktar M lar ndan ayr l r. İn vitro çal şmalarda stronsiyum ranelat n, hücresel replikasyonu ve kollajen sentezini art rmak suretiyle kemik yap m n uyard ğ görülmüştür (18). Hücre kültürlerinde stronsiyum, gen ekspresyonunu uyarmak suretiyle insan mezenkimal kök hücrelerinin osteoblastlara farkl laşmas n ve osteoblastlar n da yeni kemik mineralizasyonunu sağlayabilen olgunlaşm ş fenotiplere dönüşümünü h zland rmaktad r. Sonuç olarak; kemik yap m uyar lmaktad r (19,20). Öte yandan, osteoklast aktivitesini inhibe ederek, kemik rezorpsiyonunu azaltt ğ in vitro olarak gösterilmiştir (21). Hayvan deneyleri de benzer sonuçlar vermiştir. Overleri ç kar lm ş s çanlarda kemik kayb n önlediği, osteopenik hayvanlarda kemik kitlesini art rd ğ ve sağl kl hayvanlarda kemik kuvvetini art rd ğ görülmüştür (22-24). STRATOS (STrontium RAnelate for Treatment of OSteoporosis), stronsiyum ile ilgili faz II program olarak planlanm ş klinik çal şmalardan birisidir (25). Bu çal şmada 353 vertebra fraktürlü kad n incelenmiş ve bir y l sonunda 2 g stronsiyum ile vertebral kemik mineral yoğunluğundaki art ş %7.3 olarak bulunmuştur. Plasebo ile k yasland ğ nda bu art ş anlaml kabul edilmiştir. Ancak stronsiyumun atom numaras n n kalsiyumdan fazla olduğu, bu durumun kemik mineral yoğunluğu ölçümü s ras ndaki X ş nlar n daha fazla attenüe etmek yoluyla yan lt c skorlara ulaşt rabileceği de ak lda tutulmal d r (26). Bin alt yüz k rk dokuz postmenopozal kad n n dahil edildiği SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeuthic Interventions) çal şmas n n sonuçlar 2004 y l nda yay nlanm şt r (27). Stronsiyum renalat için faz III program olarak planlanm ş olan çal şmada, oral yoldan günlük 2 g dozunda stonsiyum alan olgularda, belirgin KMD art ş ile birlikte, yap m n biyokimyasal göstergelerinden kemik özgü alkalen fosfataz düzeylerinde yükselme ve rezorpsiyonun biyokimyasal bir göstergesi olan serum C-telopeptid düzeylerinde düşüş rapor edilmiştir. Ayn çal şmada, vertebral k - r k riskinde plaseboya k yasla bir y ll k tedavi sonunda %49, üç y l n sonunda %41 azalma saptanm şt r. Gastrointestinal yak nmalar aç s ndan ise plasebodan farks z görünmektedir. Stronsiyumun vertebra d ş k r k riski üzerine etkilerinin analiz edildiği bir klinik çal şma olan TROPOS (TReatment of Peripheral OSteoporosis) da 5091 postmenopozal kad n üç y l süre ile izlenmiş ve vertebra d ş k r k riskinde stronsiyum ile %16 (p: 0.04) azalma sağland ğ gösterilmiştir. Bu oran majör k - r klar (kalça, el bileği, pelvis, sakrum, kosta, sternum, klavikula, humerus) için %19 (p= 0.031) olarak bulunmuştur (28). Stronsiyum osteoporoz tedavisinde birinci basamakta kullan labilecek alternatif bir ajand r. Anabolik ve antirezorptif özellikleri ile kompleks bir etki profili vard r. Etki mekanizmas moleküler düzeyde in vitro çal şmalar ile aç klanmaya çal ş lm şt r, ancak tüm basamaklar henüz net değildir. İBANDRONAT İbandronat, nitrojen içerikli potent bir bifosfonatt r. Yüksek potensi sayesinde günlük düşük dozlarda kullan m n n yan s ra yüksek dozlarda aral kl uygulanmas mümkün olmaktad r (29). Mevcut oral bifosfonatlar (alendronat, risedronat) postmenopozal osteoporoz tedavisinde en s k kullan lan ajanlar olmalar na rağmen, günlük ve haftal k doz şemas nda hasta uyumu optimum değildir. Hastalar s kl kla doz atlamakta ya da çeşitli sebeplerden ötürü tedaviyi b rakmaktad rlar. Yap lan çal şmalar haftal k rejim kullanan hastalarda tedavi uyumunun daha yüksek olduğunu göstermiştir, ancak halen tedavi uyumu istenilen düzeyde değildir (30). Haftal k oral bifosfonat kullanmakta olan postmenopozal kad nlar n %63 ü doz aral ğ daha geniş bir tedavi rejimini tercih edeceklerini ifade etmektedirler (31). İbandronat bifosfonat grubunun uzun etkili bir üyesi olup, risedronata göre iki kat, alendronata göre 10 kat daha potenttir. Osteoporoz tedavisinde düşük dozlarda etkinliği kan tlanm şt r ve iyi güvenlik profili ile s kl ğ azalt lm ş şemalarda yüksek doz kullan m mümkün olmaktad r (29). Pek çok hayvan modeli üzerinde yap lm ş preklinik çal şmalar osteoporoz tedavisinde doz aral ğ genişletilmiş, aral kl ibandronat kullan m n desteklemektedir (32,33). Preklinik hayvan modellerinden elde edilen veriler doğrultusunda düzenlenen klinik çal şmalar aral kl kullan m ile ibandronat n etkinliğini destekler sonuçlar vermiştir. İki bin dokuz yüz k rk alt postmenopozal kad n n dahil edildiği BONE (oral ibandronate Osteoporosis vertebral fracture trial in North America and Europe) çal şmas nda günlük 2.5 mg oral ibandronat ile üç ayda bir 12 doz günaş r 20 mg oral ibandronat karş laşt r lm ş ve doz aral ğ genişletilmiş aral kl kullan m n k r k riskini azaltt ğ gösterilmiştir. Üç y l sonunda, günlük kullan mda risk azalmas %62 (p= 0.0001) iken aral kl kullan mda %50 (p= 0.0006) olarak bulunmuştur. Ayn çal şmada oral kullan m ile ibandronat n iyi tolere edildiği ve yan etki profili plasebo ile benzer güvenli bir ilaç olduğu gösterilmiştir. Bilinen gastrointestinal hastal k öyküsü olan veya eş zamanl nonsteroid antiinflamatuvar ilaç (NSAID) kullan m olan hastalarda bile iyi tolere edilmiştir (34). 160

İç Hastalıkları Dergisi 2009; 16(4): 157-162 Ayl k oral kullan m n denendiği MOPS (Monthly Oral Pilot Study) çal şmas nda ibandronat n iyi tolere edilen güvenli bir ajan olduğu ve kemik döngüsünü bask lamada etkili olduğu gösterilmiştir. 50, 100 ve 150 mg dozlarda ibandronat postmenopozal 144 kad nda denenmiş, 100 ve 150 mg ile rezorpsiyonun biyokimyasal göstergelerinden serum ve idrar tip 1 kollajen C terminal telopepetidi (CTX) düzeylerinde plaseboya k yasla anlaml düşüşler kaydedilmiştir (35). Bin alt yüz dokuz postmenopozal kad n n dahil edildiği MOBİLE (Monthly Oral ibandronate İn LadiEs) çal şmas nda ayl k 100 ve 150 mg oral ibandronat n etkinliği ve güvenilirliği günlük 2.5 mg ile karş laşt - r lm şt r. Bir y l sonunda, ayl k kullan mda tüm gruplarda (100 mg, 150 mg) günlük oral ibandronat ile k - yaslad ğ nda benzer KMD art şlar elde edilmiştir. Kemik rezorpsiyonun biyokimyasal göstergelerinden serum CTX düzeylerinde benzer düşüşler görülmüştür. Ayl k oral kullan m ile ibandronat iyi tolere edilen, yan etki profili günlük oral kullan m na benzer bir ajan olarak bulunmuştur. En s k rapor edilen yan etkiler hipertansiyon, dispepsi, artralji, bel ağr s, bulant ve ishal olmakla beraber bunlardan hiçbirinin görülme s kl ğ %9 dan daha fazla değildir. Üst gastrointestinal yak nmalar aç s ndan k yasland ğ nda yüksek dozda ayl k kullan m, günlük kullan ma göre gastrointestinal şikayetlerde art şa yol açmamaktad r (36,37). Bugüne kadar bilinen bifosfonatlar n intravenöz (IV) yolla h zl infüzyonu akut böbrek yetmezliğine sebep olmaktad r. Diğerlerinden farkl olarak ibandronat n 15-20 saniyelik basit IV enjeksiyon ile terapötik dozlarda renal toksisitesi yoktur (38). Delmas ve arkadaşlar taraf ndan yap lan ve 1395 postmenopozal kad n n dahil edildiği çal şmada günlük 2.5 mg oral ibandronat ile iki ayda bir 2 mg ve üç ayda bir 3 mg IV ibandronat karş laşt r lm ş ve bir y l sonunda benzer KMD art şlar elde edilmiş, hatta IV uygulama ile elde edilen KMD art şlar n n daha belirgin olduğu görülmüştür (39). İbandronat aral kl doz uygulamas na olanak vermesiyle osteoporoz tedavisinde hasta uyumunu art racak alternatif bir ajand r. SONUÇ Osteoporoz gibi yayg n bir sağl k sorunuyla başa ç kmada, yaşam tarz değişikliklerinin yan s ra bifosfonatlar, D vitamini ve kalsitonin gerekli endikasyonlarda reçetelerdeki yerlerini korumaktad rlar. Öte yandan, yüz güldürücü klinik çal şma verileri ile yeni ajanlar tedavi yelpazesinin genişlemesini sağlam şlard r. Osteoporoz tedavisinde, son y llarda kullan ma giren bu üç ajan etki ve yan etki profilleri ile ayr nt l olarak bilmek bu ilaçlar n uygun hastalarda kullan m n sağlamada önemlidir. Osteoporoz gelişimi ve tedavisinin moleküler düzeyde incelendiği yeni araşt rmalar ve karş laşt rmal klinik çal şma verileri artt kça osteoporozun gri bölgeleri ayd nlanacak ve mevcut tedavi seçeneklerine yenileri eklenecektir. KAYNAKLAR 1. Melton LJ, Chrischilles EA, Cooper C, et al. Perspective. How many women have osteoporosis? J Bone miner Res 1992; 7: 1005-10. 2. Zuckerman JD. Hip fracture. N Engl J Med 1996; 334: 1519-25. 3. Kado DM, Browner WS, Palermo L, et al. Vertebral fractures and mortality in older women. Arch Intern Med 1999; 159: 1215-20. 4. Black DM, Arden NK, Palmero L, et al. Prevalent vertebral deformities predict hip fractures and new vertebral deformities but not wrist fractures. J Bone Miner Res 1999; 14: 821-8. 5. World Health Organization Study Group. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis: Who Technical Report Series. Geneve: WHO, 1994: 843. 6. National Institudes of Health (USA). Osteoporosis prevention, diagnosis and therapy. NIH Consensus Statements 2000; 17: 1-45. 7. Agostino G, Nancy M. Pharmacological management of severe postmenopausal osteoporosis. Drugs Aging 2005; 22: 405-17. 8. Kanis JA, Mc Closkey EV. Effect of calcitonin on vertebral and other fractures. QJM 1999; 92: 143-9. 9. Khovidhunkit W, Shoback DM. Clinical effects of raloxifene hydrochloride in women. Ann Intern Med 1999; 130: 431-9. 10. Rosen CJ, Bilezikian JP. Clinical review 123: Anabolic therapy for osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 957-64. 11. Rubin MR, Bilezikian JP. New anabolic therapies in osteoporosis. Endocrinol Metab Clin North Am 2003; 32: 285-307. 12. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001; 344: 1434-41. 13. Zanchetta JR, Bogado CE, Ferretti JL, et al. Effect of teriparatide (recombinant human parathyroid hormone 1-34) on cortical bone in postmenopausal women with osteoporosis. J Bone Miner Res 2003; 18: 539-43. 14. Nancy L, Stephen M. New perspectives on parathyroid hormone therapy. Curr Opin Rheumatol 2005; 17: 46464. 161

Pepedil F, Işıldak M, Yıldız BO, Bayraktar M 15. Tashjian AH Jr, Chabner BA. Commentary on clinical safety of recombinant human parathyroid hormone 1-34 in treatment of osteoporosis in men and in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2002; 17: 1151-61. 16. Honeywell M, Phillips S, Branch E, et al. Teriparatide for osteoporosis: A clinical review. Pharmacy and Theurapeutics 2003; 28: 713-6. 17. Marshall JH, Lloyd EL, Rundo J, et al. Alkaline earth metabolism in adult man. A report prepared by a task group of committee 2 of the International Commission on Radiological Protection (ICRP publication 20). Health Phys 1973; 24: 129-221. 18. Canalis E, Hott M, Deloffe P, et al. The divalent stronsiyum salt S12911 enhances bone cell replication and bone formation in vitro. Bone 1996; 18: 517-23. 19. Sila-Asna M, Bunyaratvej A, Maeda S, et al. Osteoblast differentiation and bone formation gene expression in strontium-inducing bone marrow mesenchymal stem cell. Kobe J Med Sci 2007; 53: 25-35. 20. Zhu LL, Zaidi S, Peng Y, et al. Induction of a program gene expression during osteoblast differentiation with strontium ranelate. Biochem Biophys Res Commun 2007; 355: 307-11. 21. Takahashi N, Sasaki T, Tsouderos Y, et al. S12911-2 inhibits osteoclastic bone resorption in vitro. J Bone Miner Res 2003; 18: 1082-87. 22. Modrowski D, Miravet L, Feuga M, et al. Increased proliferation of osteoblast precursor cells in estrogen deficient rats. Am J Physiol 1993; 264: E 190-96. 23. Hott M, Deloffre P, Tsouderos Y, et al. S12911-2 reduces bone loss induced by short term immobilization in rats. Bone 2003; 33: 115-23. 24. Amman P, Shen V, Robin B, et al. Strontium ranelate improves bone resistance by increasing bone mass and improving architecture in intact female rats. J Bone Miner Res 2005; 20: 548. 25. Reginter JY, Meunier PJ. Strontium ranelate phase 2 dose ranging studies: PREVOS and STRATOS studies. Osteoporos Int 2003; 14(Suppl 3): 56-65. 26. Pors Nielsen S, Slosman D, Sorensen OH, et al. Influence of strontium on bone mineral density and bone mineral content measurements by dual x-ray absorptiometry. J Clin Densitom 1999; 2: 371-9. 27. Meunier PJ, Roux C, Seeman E, et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenoupausal osteoporosis. N Eng J Med 2004; 350: 459-68. 28. Adami S. Protelos: Nonvertebral and hip anti-fractue efficacy in postmenopausal osteoporosis. Bone 2006 38(Suppl 1): 23-7. 29. Mühlbauer RC, Bauss F, Schenk R, et al. BM 21.0955, a potent new biphosphonate to inhibit bone resorption. J Bone Miner Res 1991; 6: 1003-11. 30. Recker RR, Gallagher R, Mac Cosbe PE. Effect of dosing frequency on biphosphonate medication adherence in a large longitidunal cohort of women. Mayo Clin Proc 2005; 80: 856-61. 31. Akessos K, Beusterien K, Hebborn A, et al. Patient prefence for once monthly over weekly biphosphonate treatment. ECCEO (European Congress on Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis) 2005, Poster P315. 32. Smith SY, Recker RR, Hannan M, et al. Intermittent intravenous administration of the biphosphonate ibandronate prevents bone loss and maintains bone strength and quality in ovariectomized cynomolgus monkeys. Bone 2003; 32: 45-55. 33. Phister T, Atzpodien E, Bauss F. The renal effects of minimally nephrotoxic doses of ibandronate and zolendronate following single and intermittent intravenous administration in rats. Toxicology 2003; 191: 159-67. 34. Delmas PD, Recker RR, Chesnut LH, et al. Daily and intermittent oral ibandronate normalize bone turnover and provide significant reduction in vertebral fracture risk: Results from the BONE study. Osteoporos Int 2004; 15: 792-8. 35. Reginster JY, Wilson KM, Dumont E, et al. Monthly oral ibandronate is well tolerated andefficious in postmenopausal women: Results from the monthly oral pilot study. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 5018-24. 36. Miller PD, Mc Clung MR, Macovei L, et al. Monthly oral ibandronate therapy in postmenopausal osteoporosis: 1 year results from MOBILE study. J Bone Miner Res 2005; 20: 1315-22. 37. Reginster JY, Adami S, Lakatos P, et al. Efficacy and tolerability of once monthly oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis: 2 year result fromthe MO- BILE study. Ann Rheum Dis 2006; 65: 654-61. 38. Joanne B, PhD, Eric W, Frieder B, PhD, et al. Ibandronate: A clinical pharmacological and pharmacokinetic Update.J Clin Pharmacol 2004; 44: 951-65. 39. Delmas PD, Adami S, Strugala C, et al. Intravenous ibandronate injections in postmenopausal women with osteoporosis: One-year results from the dosing intravenous administration study. Arthritis Rheum 2006; 54: 1838-46. YAZIŞMA ADRESİ Dr. Funda PEPEDİL Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi İç Hastal klar Anabilim Dal 06100 S hhiye-ankara 162