Kronik HCV Tedavisinde Güncel Durum

Kronik HCV Tedavisinde Güncel Durum Dr. Ziya Kuruüzüm DEÜTF, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD Hilton, İzmir, 16.01.2014

Sunum Planı Halk sağlığı sorunu olarak HCV Kronik hepatit C tedavisi: Neredeyiz? Kronik hepatit C tedavisi: Yeni tedavi seçenekleri Kronik hepatit C tedavisi: Nereye gidiyoruz?

Epidemiyoloji >170 milyon HCV ile enfekte kişi 3-4 milyon/yıl yeni vaka eklenmekte* Ülkemizde durum** HCV seroprevalansı %0,95 >70 yaş %2,4 *:WHO verisi **:TKAD çalışması

F Metavir Tedavi Edilmeyen Kronik Hepatit C Hastalarında Karaciğer Fibrozisinin İlerleyişi 4 %33-Hızla fibrozis gösterenler %36-Orta hızla fibrozis gösterenler Son 10 yılda HCV: Kronik hepatitlerin etiyolojisinde % 23 ten % 38.1 e Sirozların etyolojisinde % 25.2 den % 45.9 a yükselmiştir** Karaciğer transplantlarının %30 unun HCV kaynaklı olduğu bilinmektedir 3 2 1 0 0 10 20 30 40 50 Süre (Yıl) %31-Yavaş hızda fibrozis gösterenler Adapted from Poynard T, et al. Lancet 1997; 349: 825-832. **: Barut H. Klimik Dergisi 2009; 22(2): 38-43.

Hepatit C Tedavisindeki Gelişmeler HCV nin Keşfi Standart IFN Monoterapisi SVR <%20 Standart IFN + RBV SVR ~%40 Peg-IFN + RBV SVR ~%66 Peg-IFN + RBV + Proteaz İnhibitörleri 1989 1991 1997 2001 2011

HCV RNA Virolojik Yanıt Paternleri Tedavi Yanıtsız Kısmi Yanıt Breakthrough Relaps Saptanabilir limit Kalıcı yanıt Zaman 6 ay Clark R. in Drugs in Context 20073;2:53-92

Tedaviye Yanıt Göstergeleri

Doğrudan etkili antiviraller NS3/NS4A proteaz inhibitörleri Telaprevir, Boceprevir, Simeprevir NS5B nükleozid inhibitörleri Sofosbuvir NS5B non-nükleozid inhibitörleri NS5A inhibitörleri 9

10 ADVANCE

Çalışma Kriterleri Naiv, 18-70 yaş, Dahil Edilme KHC ile uyumlu biyopsi sonucu (son bir yıl) HCV Genotip 1, Nötrofil 1500 mm³, Trombosit 90.000 mm³, Hemoglobin 12 g/dl ( ), 13 g/dl ( ) Dahil Edilmeme Dekompanse siroz, HIV veya HBV ko-enfeksiyonu, Başka bir nedene bağlı karaciğer hastalığı, HCC

ADVANCE: Çalışma tasarımı PR48 (kontrol) (n=361) Plasebo + PR PR İzlem KVY ervr + KVY T12PR (n=363) TVR + PR PR ervr İzlem PR İzlem İzlem KVY ervr + KVY T8PR (n=364) TVR + PR Pbo + PR PR ervr İzlem PR İzlem İzlem KVY 0 8 12 24 36 48 72 Hafta Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364:2405 16 TVR dozu: 750 mg, 3x1, yemekle beraber; Peg-IFN alfa-2a dozu: 180 µg/hf; RBV dozu: 1000 veya 1200 mg/gün ervr: 4 ve 12. haftalarda HCV-RNA tespit edilememesi

Çalışma popülasyonu; Temel Özellikler T12PR (N=363) T8PR (N=364) PR48 (N=361) Erkek, % 59 58 58 Beyaz ırk, % 90 87 88 Yaş, yıl 49 49 49 BMI (Body mass index), kg/m 2 25.7 26.2 26.4 Başlangıç HCV RNA, log 10 IU/mL 6.3±0.7 6.3±0.7 6.3±0.7 HCV genotip subtip, % 1a 1b 59 41 58 41 58 42 Siroz % 6 7 6

KVY (%) KVY Oranları: Tüm gruplar p < 0.001 100 p < 0.001 80 60 75 69 40 44 20 0 T12PR T8PR PR48

KVY (%) KVY Oranları: 4-12. haftalarda HCV RNA (-) (ervr) 100 80 89 83 97 60 58 57 ervr (+) KVY 40 20 0 T12PR T8PR PR48 8

KVY (%) ADVANCE: Fibrozis düzeyi ile KVY ilişkisi 100 F0 F1 F2 F3 F4 80 81 75 60 46 48 62 62 40 33 33 20 0 PR48 T12PR PR48 T12PR PR48 T12PR PR48 T12PR n/n= 67/147 109/134 67/141 117/156 17/52 32/52 7/21 13/21 Marcellin P, et al. J Hepatol 2011;54 (Suppl 1): S183

Relaps (%) Relaps Oranları: Tüm gruplar 100 80 60 40 28 20 0 9 9 T12PR T8PR PR48

Genotip-1 ile enfekte naiv hastalarda, tedavi süresi kısaltılabilir mi? 18 ILLUMINATE

ILLUMINATE: çalışma tasarım (N=540) KVY Daha önce tedavi almamış hastalar PR İzlem KVY İzlem 72 hafta ervr+ T12PR24 %92 n=162 T12PR PR ervr + Randomizasyon Non-inferiorite (NI) PR İzlem KVY ervr + T12PR48 %88 n=160 ervr PR İzlem KVY ervr T12PR48 n=118 %64 0 12 20 20 24 36 48 60 72 Hafta 20. Haftadaki randomizasyondan önce herhangi bir nedenle tedaviyi kesen hastalar Diğer olarak sınıflandırılmıştır (N=100) TVR dozu: 750 mg, 3x1, yemekle beraber; Peg-IFN alfa-2a dozu: 180 µg/hf; RBV dozu: 1000 veya 1200 mg/gün ervr: 4 ve 12. haftalarda HCV-RNA tespit edilememesi Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A

KVY (%) ILLUMINATE: ervr elde edilen hastalarda tedavi süresi ve fibrozise göre KVY oranları F0-2 Fibrozis yok ya da minimal F3 Bridging fibrozis F4 Siroz 100 96 91 95 86 92 80 60 22% n=118 61 40 20 0 T12PR24 T12PR48 T12PR24 T12PR48 T12PR24 T12PR48 119/124 115/127 19/20 18/21 11/18 11/12 *and randomized to T12PR24 or T12PR48 regimens at Week 20 SVR: HCV-RNA <25 IU/mL at last observation within the Week 72 visit window. In case of missing data, the last HCV-RNA data point from Week 12 of follow-up onwards was used Telaprevir ürün bilgisi

21 REALİZE

Çalışma Kriterleri Dahil Edilme KVY elde edilemeyen, 18-70 yaş, KHC ile uyumlu biyopsi sonucu (son 18 ay) HCV Genotip 1, Nötrofil 1200 mm³, Trombosit 90.000 mm³, Hemoglobin 12 g/dl ( ), 13 g/dl ( ) Dahil Edilmeme Dekompanse siroz, HIV veya HBV ko-enfeksiyonu, Başka bir nedene bağlı karaciğer hastalığı, HCC

REALIZE: Çalışma tasarımı PR48 (kontrol) Plasebo + Peg-IFN+ RBV Peg-IFN + RBV n=132 İzlem Lead-in T12/ PR48 n=264 Pbo + Peg-IFN + RBV TVR + Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV İzlem T12/PR48 n=266 TVR + Peg-IFN + RBV Pbo + Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV İzlem 0 4 8 12 16 Hafta 48 KVY değerlendirmesi 72 Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417 28

Çalışma popülasyonu; Temel Özellikler (1) T12PR48 (N=266) Lead-in T12PR48 (N=264) PR48 (N=132) Erkek, % 69 72 67 Beyaz ırk, % 92 95 89 Yaş, yıl 51 51 50 BMI (Body mass index), kg/m 2 28 27 27 Başlangıç HCV RNA, log 10 IU/mL 6.6±0.03 6.6±0.04 6.6±0.05 HCV genotip subtip, % 1a 1b 44 45 46 44 45 45 HCV RNA 800,000 IU/ml 89 89 86

Çalışma popülasyonu; Temel Özellikler (2) T12PR48 (N=266) Lead-in T12PR48 (N=264) PR48 (N=132) Siroz, % 27 25 23 Primer yanıtsız, % 27 28 28 Parsiyel yanıtlı, % 18 18 20 Nüks, % 55 53 52

REALIZE: Çalışma tasarımı PR48 (kontrol) Pbo + Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV n=132 İzlem KVY * %17 Lead-in T12/ PR48 n=264 Pbo + Peg-IFN + RBV TVR + Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV İzlem %64 T12/PR48 n=266 TVR + Peg-IFN + RBV Pbo + Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV İzlem %66 0 4 8 12 16 Hafta 48 KVY değerlendirmesi 72 Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417 28

SVR (%) REALIZE: Önceden tedavi başarısızlığı olan hastalarda ulaşılan KVY oranları 100 80 Relaps 88 * * 83 Parsiyel yanıtlılar Primer yanıtsız 60 Relaps grubundaki %77 (193/251) hastada ervr elde edilerek 24 haftalık kısa süreli tedaviye uygun bulunmuştur 40 20 0 24 PR48 LI T12/ PR48 T12/ PR48 15 PR48 * 54 LI T12/ PR48 * 59 T12/ PR48 5 PR48 33 * LI T12/ PR48 * 29 T12/ PR48 n/n= 15/68 124/141 122/145 4/27 27/48 30/49 2/37 25/75 22/72 *p<0.001 vs PR48 Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417 28

KVY (%) REALIZE: Primer yanıtsız sirozlu hastalarda KVY oldukça düşük 100 80 86 Relaps olgular Parsiyel yanıtlılar Primer yanıtsızlar 85 84 T12/PR48 Pbo/PR48 72 60 56 40 20 n/n = 0 144/ 167 32 Minimal fibrozis ya da yok 13 1/ 12/ 53/ 2/ 48/ 2/ 34/ 3/ 10/ 0 0 11/ 1/ 24/ 18 15/ 7/ 38 62 15 57 15 47 17 18 0/5 32 5 59 38 0/9 50 Bridging fibrozis Siroz 13 18 Minimal fibrozis ya da yok Bridging Fibroz Evre 34 Siroz 20 41 6 Minimal fibrozis ya da yok 39 Bridging Fibroz 14 10 Siroz 1/ 10 Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5.

SVR (%) PROVE2 (telaprevir): İlaç rejimi ve IL28B genotiplerine göre KVY oranları 100 100 94 CC CT TT 80 60 67 75 64 44 40 20 20 33 18 31 25 0 12 12 12 27 1 5 15 16 12 18 1 3 T12PR12 T12PR24 T12P12 PR48 3 4 4 22 0 3 7 11 5 16 1 4 Bronowicki J-P, et al. J Hepatol 2012;56 (Suppl 2):S430 1

SVR (%) ADVANCE: IL28B genotipine göre KVY oranları 100 CC 84 90 CT TT 80 60 64 57 71 59 73 40 20 25 23 n/n= 35/55 38/45 45/50 20/80 43/76 48/68 6/26 19/32 16/22 0 PR T8/PR T12/PR PR T8/PR T12/PR PR T8/PR T12/PR Samples were available for 454/1088 (42%) patients (Caucasian) enrolled in ADVANCE SVR: sustained virologic response, defined as undetectable HCV RNA 24 weeks after last planned dose Jacobson IM, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S542

SONUÇ Erişkin kompanse karaciğer hastalığı (siroz dahil) olan genotip 1 kronik hepatit C hastalarında endikedir. Naiv ya da tedavi deneyimli olgularda kullanılabilir. Naiv hastalarda tedavi başarısı düşük fibrozisli, ervr elde edilen ve IL28B CC genotipi olan hastalarda belirgin derecede yüksektir. Tedavi sonrası nüks olgularda da TVR ile başarılı sonuçlar alınırken, parsiyel yanıtlı ve primer yanıtsız hastalarda tedavi yanıtı düşüktür. Tedavi sonlandırılma kurallarına dikkat edilmelidir.

Serine PRotease INhibitor Therapy (SPRINT-1)

Çalışma Kriterleri Naiv, 18-60 yaş, Dahil Edilme; KHC ile uyumlu biyopsi sonucu (son 5 yıl) Nötrofil 1500 mm3, Trombosit 100.000 mm3, Hemoglobin 12 g/dl ( ) 13 g/dl ( ), Bilirubin, albumin ve kreatinin normal seviyede, Dahil Edilmeme: Dekompanse siroz, HIV veya hepatit B ko-enfeksiyonu, Başka bir nedene bağlı karaciğer hastalığı, Organ transplantasyonu, Ağır psikiyatrik hastalık, KVS hastalık, hemoglobinopati, hemofili, kontrol edilemeyen diyabet ve otoimmun hastalık varlığı,

Bölüm 2 Bölüm 1 Çalışma Dizaynı (n=595) 4. Hafta 28. Hafta 48. Hafta PR48 n=104 PEG 1.5 µg/kg + RBV 800-1400 mg 48 Hafta 24 Hafta Takip PR4/PRB24 n=103 PEG 1.5 µg/kg + RBV 800-1400 mg 4 Hafta Lead-İn PEG 1.5 µg/kg + RBV 800-1400 mg + Boceprevir 800 mg TID / 24 Hafta 24 Hafta Takip PR4/PRB44 n=103 PEG 1.5 µg/kg + RBV 800-1400 mg 4 Hafta Lead-in PEG 1.5 µg/kg + RBV 800-1400 mg + Boceprevir 800 mg TID / 44 Hafta 24 Hafta Takip PRB28 n=107 PEG 1.5 µg/kg + RBV 800-1400 mg + Boceprevir 800 mg TID / 28 Hafta 24 Hafta Takip PRB48 n=103 PEG 1.5 µg/kg + RBV 800-1400 mg + Boceprevir 800 mg TID / 48 Hafta 24 Hafta Takip PRB48 n=16 PEG 1.5 µg/kg + RBV 800-1400 mg + Boceprevir 800 mg TID / 48 Hafta 24 Hafta Takip Düşük Doz PRB48 n=59 PEG 1.5 µg/kg + RBV 400-1000 mg + Boceprevir 800 mg TID / 48 Hafta 24 Hafta Takip

Neden Lead-in Düşünülmüş? Direnç gelişimini minimalize eder Öncü tedavi, boceprevir başlanmadan önce, Peg+RBV kombinasyonunun optimum kan konsantrasyonuna ulaşmasını sağlar ve Boceprevir kullanımına bağlı oluşabilecek mutasyon ve ilaç direncini minimize eder Hastanın tedaviye uyumunu değerlendirmeye olanak sağlar Prediktör değeri bulunmaktadır 4 haftalık lead-in uygulaması sonrası elde edilen viral yanıt ile KVY arasındaki korelasyonu değerlendirmek

Amaç PEG/RBV/BOC kombinasyon tedavisinin etkinlik ve güvenilirliğininin değerlendirilmesi, 28 hafta vs 48 hafta karşılaştırması, Düşük doz Ribavirinin etkinliğini araştırmak (Part2) Primer sonlanım noktası: Kalıcı Viral Yanıt KVY Tedavi bitimi sonrası 24. haftada HCV RNA negatifliği Roche Cobas Taqman (LLD = 15 IU/ml)

Hasta Özellikleri

KVY Oranı (%) Sonuç - KVY 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Standart Kol 38 Öncü tedavi var 56 75 Öncü tedavi yok 54 67 Doz Ribavirin 50 36 PR48 PR4/PRB24 PR4/PRB44 PRB28 PRB48 PRB48 Düşük Doz n=104 n=103 n=103 n=107 n=103 n=16 PRB48 n=59 Part 1 Part 2

Nüks Oranı (%) Sonuç - Relaps 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Standart Kol 24 24 Öncü tedavi var 3 Öncü tedavi yok 30 7 Doz Ribavirin 11 22 PR48 PR4/PRB24 PR4/PRB44 PRB28 PRB48 PRB48 Düşük Doz n=104 n=103 n=103 n=107 n=103 n=16 PRB48 n=59 Part 1 Part 2

SPRINT 1: Özet Boceprevir, Peg+RBV ile birlikte kullanıldığında, daha önce tedavi almamış hastalarda etkin ve güvenilir bir tedavi seçeneğidir, tedavi süresini 28 haftaya kısaltabilir, SOC ile karşılaştırıldığında yönetilemeyecek herhangi bir yan etki gözlenmemiştir Öncü tedavi uygulaması, SOC a göre şu avantajları sağlar; Daha yüksek KVY, Daha düşük Nüks ve Breakthrough, Toplam tedavi süresinin erkenden belirlenmesi(28 vs 48) Düşük doz ribavirin grubunda hematolojik yan etkiler azaltılmış ancak KVY oranında herhangi bir artış gözlenmemiştir.

Serine PRotease INhibitor Therapy (SPRINT-2)

Çalışma Kriterleri Dahil Edilme; Dahil Edilmeme: Naiv, Genotip 1, Yaş>18, Kilo= 40-125 kg HCV RNA > 10.000 IU/ml, Dekompanse siroz, HIV veya hepatit B ko-enfeksiyonu, Başka bir nedene bağlı karaciğer hastalığı, Aktif Kanser, Böbrek yetmezliği Gebelik veya emzirme Poordad et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. NEJM 2011; 364: 1195-206

KARŞILAŞTIRMA KOLLARI KONTROL Çalışma Dizaynı (n=1097) 0 Haftalar 4 24 28 48 72 Peginterferonribavirin Kol 1 Plasebo + Peginterferon-ribavirin 8 ve 24. haftalar arası negatif Takip Kol 2 Takip Peginterferonribavirin Boceprevir ve peginterferon-ribavirin 8 ve 24. haftalar arası pozitif Kol 3 Peginterferonribavirin Plasebo ve peginterferon- ribavirin Boceprevir ve peginterferon-ribavirin Takip Takip Lead-in dönemi Poordad et al. NEJM 2011; 364: 1195-206 Peginterferon alfa-2b: 1,5mcg/kg/hafta Ribavirin: 600-1400 mg/gün Boceprevir: 800 mg/gün TID

KVY Oranları: ITT ve mitt p < 0.001 100 p < 0.001 ITT % Hastalar 80 60 40 20 40 125 311 42 125 297 67 70 68 71 211 316 211 303 213 311 213 299 Modifiye ITT 0 48 P/R BOC RGT BOC/PR48 Poordad et al. NEJM 2011; 364: 1195-206

SPRINT 2:Özet Boceprevir; daha önce tedavi almamış kronik hepatit C hastalarında standart tedaviye göre KVY yi anlamlı derecede artırır Tedavi süresini 28 haftaya kadar kısaltabilir Yan etki profili SOC ile benzerdir; boceprevir grubunda SOC e göre daha sık gözlenen iki yan etki anemi ve disguzidir; Boceprevir grubunda anemi sebebiyle tedaviyi bırakma oranı %2 dir

RESPONDE

Çalışma Kriterleri Dahil Edilme; Önceki tedavisi başarısız, Genotip 1, Yaş>18, Kilo= 40-125 HCV RNA > 10.000 IU/ml, Dahil Edilmeme: Dekompanse siroz, HIV veya hepatit B ko-enfeksiyonu, Başka bir nedene bağlı karaciğer hastalığı, Aktif Kanser, Böbrek yetmezliği Gebelik veya emzirme Bacon et al. NEJM 2011; 364: 1207-17

KARŞILAŞTIRMA KOLLARI KONTROL Çalışma Dizaynı (n=403) 0 12 Haftalar 4 8 24 36 48 72 Peginterferonribavirin Kol 1 Plasebo + Peginterferon-ribavirin 8 ve 12. haftalar arası negatif Takip Kol 2 Takip Peginterferonribavirin Kol 3 Boceprevir ve peginterferon-ribavirin 8 ve 12. haftalar arası pozitif Plasebo ve peginterferonribavirin Takip Peginterferonribavirin Boceprevir ve peginterferon-ribavirin Takip Lead-in dönemi Peginterferon alfa-2b: 1,5mcg/kg/hafta Ribavirin: 600-1400 mg/gün Boceprevir: 800 mg/gün TID

Kalıcı Viral Yanıt Oranları p<0.0001 p<0.0001 Bacon et al. NEJM 2011; 364: 1207-17 80 162 161

PEG/RBV + TVR/BOC gerçekten etkin mi? 859 veteran hasta (BOC; 661, TVR; 198) KVY oranları: BOC: %50, TVR %52 Aliment Pharmacol Ther. 2014; 39(1):93-103 (ISSN: 1365-2036)

BOC/TVR: Özet Boceprevir ya da Telaprevirli tedavi rejimleri; Naiv Genotip 1b IL28 CC genotipli İleri fibrozu ya da kc sirozu olmayan kronik hepatit C hastalarında etkindir Genotip 2 ve 3 için daha az etkin Doz aralıkları sekiz saat aralıklarla Hızlı direnç gelişiminden ötürü PEG-IF/RBV siz kullanılamazlar Yan etki ve ilaç etkileşim profilleri geniş

Sofosbuvir (SOF, GS-7977) HCV-spesifik üridin nükleotid NS5B polymeraz inhibitörü (zincir sonlandırıcısı) HCV genotip 1 6 ya karşı potent antiviral aktivite Yüksek direnç bariyerli Tek doz, oral, 400-mg tablet

Sofosbuvir Faz 3 Çalışma Dizaynı İnterferonlu Week No response-guided therapy 0 12 16 24 36 Treatment-Naïve: NEUTRINO GT 1,4,5,6 SOF + PegIFN + RBV, n=327 SVR12 SVR24 İnterferonsuz Treatment-Naïve: FISSION GT 2,3 SOF + RBV, n=256 SVR12 PegIFN + RBV, n=243 PegIFN-Unable: POSITRON SOF + RBV, n=207 SVR12 GT 2,3 PBO, n=71 Treatment-Experienced: FUSION SOF + RBV, n=103 PBO SVR12 GT 2,3 SOF + RBV, n=98 SVR12 SVR12 SOF 400 mg/d; PegIFN 180 μg/wk; RBV 1000-1200 mg/d for SOF+RBV arms and 800 mg/d for PegIFN+RBV arm

Sofosbuvir Faz 3 Yayınlanan Çalışmalar NEUTRINO & FISSION FUSION & POSITRON Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368(20):1878-1887. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2013;368(20):1867-1877

GT 1, 4, 5, 6 Naïve Hastalar: SOF+PEG-IFN+RBV x 12 Hafta NEUTRINO HCV GT 1, 4, 5, 6 Treatment-naïve N=327 SOF 400 mg QD + PEG-alfa-2a 180 µg/hf + RBV 1000 1200 mg/gün KVY12 Follow-Up KVY24 3 Yıl Çalışma 0 12 24 haftası No response guided therapy Primer sonlanım noktası: KVY12 Ek olarak KVY24 Genişletilmiş dahil etme kriterleri 20% olarak hedeflenmiş sirozlu hastalar, yaş ve BMI sınırı olmayan, opiat replasman tedavisi alan, platelet 90,000/mm 3, neutrophils 1500/mm 3 veya 1000/mm 3 (Zenciler) HCV RNA analyzed by COBAS TaqMan HCV Test v2.0 HPS, with LLOQ of 25 IU/mL Lawitz E, et al. EASL 2013. Amsterdam, The Netherlands. Oral #1411 Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013 May 16

GT 1, 4, 5, 6 Naïve Hastalar: SOF+PEG-IFN+RBV x 12 hafta NEUTRINO Virolojik Yanıt ve KVY12/24 HCV RNA <LLOQ (%) > 91 299/327 321/325 326/327 2. hf 4. hf 12. hf/eot 296/327 KVY 12/24 Tedavi Lawitz E, et al. EASL 2013. Amsterdam, The Netherlands. Oral #1411 Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013 May 16 Lawitz E, et al. APASL 2013. Singapore. Oral #LB-02

GT 1, 4, 5, 6 Naïve Hastalar: SOF+PEG-IFN+RBV x 12 Hafta NEUTRINO Genotiplere Göre KVY12/24 HCV RNA <LLOQ (%) 100 91 90 96 100 80 60 40 20 0 296/327 262/292 27/28 7/7 Toplam GT 1 GT 4 GT 5,6 Lawitz E, et al. APASL 2013. Singapore. Oral #LB-02

HCV RNA <LLOQ (%) GT 1, 4, 5, 6 Naïve Hastalar: SOF+PEG-IFN+RBV x 12 Hafta NEUTRINO Siroz Durumuna Göre Virolojik Yanıt No cirrhosis Cirrhosis 100 91 93 99 96 100 100 93 80 * 80 60 40 20 0 249/273 50/54 269/271 52/54 267/267 53/53 253/273 43/54 2. hf 4. hf 12. hf KVY 12/24 Tedavi Lawitz E, et al. EASL 2013. Amsterdam, The Netherlands. Oral #1411 Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013 May 16 Lawitz E, et al. APASL 2013. Singapore. Oral #LB-02 *SVR12 GT1 = 81%

NEUTRINO - Özet SOF + PEG-IF+ RBV ile 12 haftalık tedavi sonucu KVY: %91 Tüm alt gruplarda %80 i aşan KVY (sirozlular, zenciler, IL28B non-cc, 1a/1b) Genotip 4, 5, ve 6 hastalarda KVY: %97 SOF iyi tolere edilmiştir Lawitz E, et al. EASL 2013. Amsterdam, The Netherlands. Oral #1411

Sofosbuvir Faz 3 Sonuçları Çalışma Primer Sonlanım Noktası: KVY 12 NEUTRINO Naiv Toplam Genotip 1 Genotip 4,5,6 SOF + PegIFN + RBV x12 weeks *P< 0.001 compared to historic control; 91%* 90% 97% FISSION Naiv Toplam Genotip 2 Genotip 3 SOF + RBV x12 weeks PegIFN + RBV x24 weeks 67% 97%** 56% 67% 78% 63% POSITRON IFN Alamamış Toplam Genotip 2 Genotip 3 SOF + RBV x12 weeks 78%* 93%** 61%** Placebo 0% 0% 0% FUSION Tedavi deneyimli Toplam Genotip 2 Genotip 3 SOF + RBV x12 Weeks SOF + RBV x16 Weeks 50%* 86% 30% 73%* # 94% 62%** ** 95% CI non-overlapping vs. control; # P<0.001 vs. 12 weeks

Simeprevir (QUEST-1) NS3/NS4A proteaz inhibitörü Naiv hastalar Genotip 1 hastalarda PEGIF+RBV ile birlikte ruhsatlı 150 mg/gün PO 12 hf PEG-IF/RBV/SIM vs PEGIF/RBV ervr12 (+): %80 vs %12 PEGIF/RBV 12 hf daha kullanılmış KVY: %91 vs %21 61

Simeprevir (PROMISE) Tedavi deneyimli hastalar SIM 150 mg/gün PO 12 hf PEGIF/RBV 24 vs 48 hf ervr12 (+) olan ve 24 hf tedavi alan grupta KVY: %79 vs %37 IL28B CC genotip KVY: %90 İleri fibrozisli hasta grubunda KVY: %77 62

Ruhsat Aşamasındaki Antiviraller Faldaprevir Ledipasvir Daclatasvir Asunaprevir Danoprevir Alispirovir Mericitabine 63

Sabrınız için teşekkürler