Yeni antipsikotikler ve haloperidolün prolaktin üzerindeki etkilerinin karşılaştırılması

44 Yeni antipsikotikler ve haloperidolün prolaktin üzerindeki etkilerinin karşılaştırılması Yeni antipsikotikler ve haloperidolün prolaktin üzerindeki etkilerinin karşılaştırılması Erhan KURT, 1 H. Murat EMÜL, 2 E. Timuçin ORAL 3 ÖZET Amaç: Bu natüralistik izleme çalışması ile, şizofreni veya sanrılı bozukluk tanılı hastalarda haloperidol ve yeni antipsikotiklerin prolaktin düzeyi üzerindeki etkilerinin karşılaştırılması amaçlanmıştır. Yöntem: Çalışmaya en az bir haftadır (depo/uzun etkili antipsikotik alanlarda bir aydır) ilaç kullanmayan 109 hasta ile başlanmış, sonuçta klasik antipsikotik kullanan hastalardan haloperidol alanlarla, yeni antipsikotik ilaçlardan klozapin, olanzapin, risperidon, ketiyapin veya sülpirid kullanan 64 hasta istatistiksel değerlendirmeye tabi tutulmuştur. Hastaların tedavi protokollerine müdahale edilmemiştir. Çalışmanın başlangıcında ve en az 2 ay sonra, ilacını düzenli kullanan hastaların prolaktin değerleri ölçülmüştür. Bulgular: Çalışmaya alınan hastalar arasında haloperidol, sülpirid ve risperidon kullananların kan prolaktin düzeyinde iki ay sonra anlamlı artış bulunmuştur. Klozapin, olanzapin ve ketiyapin kullanan hastaların prolaktin düzeyinde çalışma öncesine göre, iki ay sonra herhangi bir değişiklik bulunmamıştır. Sonuç: Antipsikotiklerin, şizofreni ve diğer psikotik bozuklukların tedavisinde yaygın kullanımıyla birlikte hiperprolaktinemi gibi endokrin yan etkiler akılda tutulmalıdır. Eşlik eden başka bir belirti olmaksızın hiperprolaktinemi, çoğu zaman ciddi ve ilacı kesmeye neden olacak bir sorun olarak görülmemektedir. Yine de hiperprolaktinemi saptanan hastalarda tedavi gözden geçirilmeli ve gerek görülürse ileri endokrinolojik değerlendirme yapılmalıdır. (Anadolu Psikiyatri Dergisi 2008; 9:44-48) Anahtar Sözcükler: Prolaktin, haloperidol, atipik antipsikotikler, şizofreni ABSTRACT Comparison of the influences of new generation antipsychotics and haloperidol on prolactin levels Objective: The aim of this naturalistic study was to compare the influence of haloperidol and new generation antipsychotics on prolactin levels is in patients with schizophrenia or delusional disorder. Methods: The participants were 109 patients who were drug free at least for one week (for depot/long action antipsychotic users, drug free at least one month) at the beginning. The data of 64 patients who were receiving haloperidol, clozapine, olanzapine, risperidone, quetiapine or sulpiride were analyzed. No intervention was made to the treatment regimens of the patients. The blood prolactin levels of the patients were measured at the beginning and after the second month of the treatment who had complied with the treatment regimens. Results: In haloperidol, risperidone, and sulpiride groups, the blood prolactin level was found to be increased significantly after two months. There were no significant changes in prolactin levels among clozapine, olanzapine and quetiapine receivers two moths later. Conclusion: Within the widespread use of antipsychotics in schizophrenia and other psychotic disorders, the endocrinological side effects related with drug use like hyperprolactinemia should be kept in mind. Hyperprolactinemia without any comorbidity is not seen a serious problem to cease the treatment. 1 Uzm.Dr., 3 Doç.Dr., Bakırköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Hastanesi, 5. Psikiyatri Kliniği, İSTANBUL 2 Yrd.Doç.Dr., Afyon Kocatepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri ABD, AFYONKARAHİSAR Yazışma adresi: Uzm.Dr. Erhan KURT, Bakırköy Ruh ve Sinir Hast. Hastanesi, 5. Psikiyatri Kl., İSTANBUL E-posta: drerhankurt@yahoo.com

Kurt ve ark. 45 However, the treatment should be revised in a patient with hyperprolactinemia and if needed, further endocrinological examinations should be made. () Key words: prolactin, haloperidol, atypical antipsychotics, schizophrenia GİRİŞ Prolaktin tuberoinfundibuler dopaminerjik yolağın baskılayıcı kontrolü altında ön hipofizden salgılanan bir hormondur. Hiperprolaktinemi, hipotalamo-hipofizer aksın en sık görülen bozukluğu olup 1 klasik antipsikotiklerle sık görülür ve özellikle risperidon olmak üzere, bazı ikinci kuşak antipsikotiklerle de görülebilmektedir. 2,3 Bir çalışmada, klasik antipsikotikler ve risperidon tedavisiyle prolaktin düzeyinde anlamlı yükselme olurken; klozapin, olanzapin, ketiyapin, ziprasidon tedavisiyle prolaktin düzeyinde minimal yükselme saptanmıştır. 4 Bir başka çalışmada, hiperprolaktinemi klasik antipsikotikler, risperidon ve amisülpirid gibi bazı ikinci kuşak antipsikotiklerle sık ortaya çıkarken; aripiprazol, klozapin, olanzapin, ketiyapin, ziprasidon gibi diğer ikinci kuşak antipsikotiklerle daha nadir olarak görülmüştür. 5 Bir çalışmada 6 mg/gün risperidon ve 20 mg/gün haloperidol ile tedavi edilen şizofreni hastalarında prolaktin düzeyleri karşılaştırılmış ve doza bağımlı serum prolaktin düzeyleri göz önünde bulundurulduğunda, risperidonun serum prolaktin düzeyinde haloperidol kadar artışa neden olduğu saptanmıştır. 6 Hiperprolaktineminin neden olduğu belirtiler jinekomasti, galaktore, cinsel işlev bozukluğu, infertilite, oligomenore ve amenoreden oluşmaktadır. 5,7 Hiperprolaktineminin diğer bir olumsuz etkisi, kemik mineral yoğunluğu üzerinedir ve osteoporozla sonuçlanır. Bu, prolaktinin kemik yapılanması üzerine doğrudan etkisi yanında, daha çok prolaktin düzeyindeki yükselmeye ikincil östrojen eksikliğine bağlı gibi görünmektedir ve kırıklara neden olabilir. 8,9 Ülkemizde yapılmış, klasik antipsikotiklerle yeni antipsikotikleri topluca karşılaştıran bir araştırma yoktur. Biz bu natüralistik izleme çalışması ile, şizofreni veya sanrılı bozukluk hastalarında, haloperidol ve yeni antipsikotiklerin prolaktin düzeyine etkilerini karşılaştırmayı amaçladık. GEREÇ VE YÖNTEM Çalışmanın evreni DSM-IV tanı ölçütlerine göre, şizofreni ya da sanrılı bozukluk tanısı konmuş ve en az bir haftadır (depo/uzun etkili antipsikotik alanlarda bir aydır) ilaç kullanmayan, ayaktan ya da yatırılarak tedavisi planlanan hastalardan, gelişigüzel örnekleme yolu ile çalışmaya katılmayı kabul edenler arasından seçilen toplam 109 hastanın kan değerleri ve klinik özellikleri incelenmiş, ancak, çalışma protokolüne uygun 64 hasta çalışmaya alınmıştır. Çalışmamızda hastalar için yaş ya da hastalık süresi ile ilgili sınırlandırma yapılmamıştır. Kullanılan gereçler Sosyodemografik Görüşme Formu (S1): Hastaların yaş, cinsiyet, hastalık öyküsü, tedavi özelliklerinin sorgulandığı yarı yapılandırılmış bir form hastalara uygulanmıştır. SCID-I (S2): DSM-IV ile birinci eksen psikiyatrik bozuklukların tanısını koymak için yapılandırılmış olan klinik görüşme formunun Çorapçıoğlu ve ark. tarafından Türkçeye uyarlanmış versiyonu kullanılmıştır. 10 Laboratuar yöntemi: Prolaktin düzeyi, AxSYM Prolactin Reagent Pack ile Mikropartikül Enzim Immunoassay yöntemiyle ölçülmüştür. İşlem Bütün hastalara önce S2 uygulanmış ve çalışmaya şizofreni veya sanrılı bozukluk tanı ölçütlerini dolduran hastalardan çalışmaya katılmayı kabul edenler alınmıştır. S1 ile hastaların yaşı, cinsiyeti, psikiyatrik bozukluk süresi, fiziksel hastalığının olup olmadığı, daha önce kullandığı ilaçlar ve madde kullanımı öyküsü kaydedilmiştir. Aynı zamanda S1 ile hastalardan alınan bilgiler aile üyelerinden biri ile görüşülerek ve tıbbi kayıtlar incelenerek doğrulanmıştır. Çalışmaya alınan tüm hastaların, tedavi başlanmadan önce, bir gecelik açlık sonrası prolaktin değerleri ölçülmüştür. Hastalarda en az bir haftadır (depo/uzun etkili antipsikotik alanlarda bir aydır) ilaç kullanmamış olma veya daha önce hiç tedavi edilmemiş olma ölçütü aranmış, hastaları tedavi eden klinisyenin ilaç seçimine ya da ek tedavi (ilaç, EKT) vermesine müdahalede bulunulmamış ve ilk doz ilaç verildikten asgari 2 ay sonra tedavisini düzenli kullanan hastalardan haloperidol veya herhangi bir yeni antipsikotik kullananların prolaktin değerlerinin ölçümleri yinelenmiştir. İstatistiksel değerlendirme Verilerin değerlendirilmesinde SPSS PC 13.0 indows versiyonu kullanılarak tanımlayıcı istatistikler olan frekans, aritmetik ortalama ve stan- Anadolu Psikiyatri Dergisi 2008; 9:44-48

46 Yeni antipsikotikler ve haloperidolün prolaktin üzerindeki etkilerinin karşılaştırılması dart sapma hesaplandı. İlaç gruplarına dağılımların türdeşliği ki-kare, Fischer in kesin ki-kare testi ile; tedavi sonrası ve öncesi ölçümlerin karşılaştırılması normal dağılım varsayımlarını karşılayan yeni antipsikotik grubunda eşli t-testi, normal dağılım varsayımlarını karşılamayan diğer gruplar ve tüm alt gruplarda Wilcoxon testi ile yapılmıştır. İki gruba ait ortalamaların karşılaştırılmasında Mann Whitney-U testi veya eşli olmayan t-testi, ikiden fazla alt gruplara ait ortalamaların birbirleriyle karşılaştırılmasında Kruskal-Wallis testi kullanılmıştır. BULGULAR Yeni antipsikotik ve haloperidol gruplarının karşılaştırılması Olguların demografik özelliklerinin gruplara göre dağılımı Tablo 1 de görülmektedir. Yeni antipsikotik ve haloperidol kullanan hasta- Tablo 1. Olguların demografik özellikleri Özellikler Yeni antipsikotikler Haloperidol Test p Olgu sayısı 48 16 Ortalama yaş (yıl) 52.9±14.3 50.0±11.6 u=324.5 0.356 Cinsiyet Erkek 37 13 χ 2 =1.0 Kadın 11 3 Eğitim süresi (yıl) 4.7±4.2 5.8±2.6 u=316.5 0.263 İlk tedavi yaşı (yıl) 30.7±10.8 32.7±10.7 u=273.5 0.451 Tablo 2. İlaç grupları ve ortalama dozları İlaçlar Sayı % Ort.±SD Haloperidol 16 25.0 15.3±5.0 Sülpirid 10 15.6 660.0±189.7 Klozapin 10 15.6 340.0±84.37 Olanzapin 9 14.1 9.4±4.6 Risperidon 12 18.8 3.6±2.2 Ketiapin 7 10.9 400.0±0.0 Toplam 64 100.0 larda çalışmaya alınmadan önce, yeni ve klasik antipsikotik kullanım öyküsü açısından istatistiksel yönden farklılık saptanmadı (sırasıyla χ 2 =6.53, p=0.163; ve χ 2 =1.99, p=0.575). Yeni antipsikotik ve haloperidol kullanan hastaların konan tanılar açısından türdeş oldukları istatistiksel olarak saptandı. Yeni antipsikotik grubunda 42 şizofreni, 6 sanrılı bozukluk; haloperidol grubunda 13 şizofreni, 3 sanrılı bozukluk hastası vardı (Fisher in kesin χ 2 testi, p=0.679). Prolaktin düzeyi, haloperidol grubunda 15.4± 13.4 ng/ml düzeyinden 32.1±26.2 ng/ml düzeyine (Wilcoxon testi z=-3.00, p=0.003); yeni antipsikotik grubunda 15.6±13.5 ng/ml düzeyinden 38.1±40.2 ng/ml düzeyine (Wilcoxon testi z=- 4.05, p=0.0001) yükselmiştir. İki grup arasında tedavi öncesi ve sonrası ortalamalar açısından anlamlı farklılık saptanmadı (Mann Whitney U, sırasıyla u=376.5, p=0.907; u=359.0, p=0.698). Tüm ilaç gruplarının karşılaştırılması Olguların gruplara göre dağılımı Tablo 2 de görülmektedir. Tedavi sonrası prolaktin düzeyinde haloperidol, sülpirid ve risperidon grubunda anlamlı yükselme saptanmış; diğer ilaç gruplarında istatistiksel yönden anlamlı fark saptanmadı (Tablo 3). Ortalama yaş haloperidol grubunda 50.0±11.6, sülpirid grubunda 50,7±10.0, klozapin grubunda 54.1±12.7, olanzapin grubunda 56.9±10.5, risperidon grubunda 49.1±21.3 ve ketiyapin grubunda 55.7±12.2 olup aralarında anlamlı farklılık saptanmadı (p>0.05). Cinsiyet dağılımı açısından gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmadı (χ 2 =5.13, p=0.401). Prolaktin düzeyinde, sülpirid grubunda haloperidol grubuna göre anlamlı düzeyde yükselme saptanırken (u=29.0, p=0.006); haloperidol ile risperidon grupları arasında(u=74.0, p=0.307) ve sülpiridle risperidon grupları arasında (u= 45.0, p=0.323) anlamlı farklılık saptanmadı. TARTIŞMA Bu çalışma, bildiğimiz kadarıyla (Çukurova Psikiyatri Dizini) ülkemizde yapılmış, şizofreni veya

Kurt ve ark. 47 Tablo 3. Grupların tedavi öncesi ve sonrası ortalama prolaktin düzeyi (ng/ml) Haloperidol Sülpirid Klozapin Olanzapin Risperidon Ketiyapin (n=16) (n=10) (n=10) (n=9) (n=12) (n=7) Tedavi öncesi 15.4±13.4 13.5±13.0 13.6±15.3 16.8±11.3 18.8±17.3 14.3±8.2 Tedavi sonrası 32.1±26.2 80.6±56.0 11.9±6.4 24.4±12.9 49.2±35.0 13.3±6.2 z -3.00-2.70-0.76-1.36-2.82-0.17 p 0.003 0.007 0.445 0.173 0.005 0.866 sanrılı bozukluk hastalarında, klasik antipsikotiklerle yeni antipsikotiklerin prolaktin üzerine etkilerini topluca karşılaştıran ilk çalışmadır. Yeni antipsikotik ve haloperidol grupları, çalışmadan önce kullandıkları antipsikotik ilaçlar açısından türdeş bulundular. Daha önce kullandıkları antipsikotik ilacın bu çalışmadaki prolaktin değerlerini etkilememesi için, çalışmaya alınmadan önce en az bir hafta (depo/uzun etkili antipsikotik alanlarda bir ay) ilaç kullanmamış olma, çalışmaya alınmanın ölçütü olarak belirlendi. Bu nedenle önceki antipsikotik tedavinin bu çalışmada elde edilen prolaktin ile ilişkili veriler üzerinde bir etkisinin olmadığını varsayıyoruz. Prolaktin salgılanması hipotalamus tarafından tonik olarak baskılandığı ve dopamin prolaktin salgılanmasını baskılayıcı bir rol oynadığı için, hipotalamus ve hipofiz bezi arasındaki bağlantıda oluşacak herhangi bir bozukluk hiperprolaktinemiye yol açacaktır. Atipik antipsikotiklerin prolaktin üzerine etkilerinin olmamasının, onların özgüllüklerinin yüksek oluşuna, tuberoinfundibuler yolaktaki dopamin reseptörlerini daha az bloke etmelerine bağlı olduğuna inanılır. 1 Çalışmamızda haloperidol, risperidon ve sülpiridin prolaktin salgılanmasında artışa neden olduğu; klozapin, olanzapin ve ketiyapinin ise prolaktin düzeyini etkilemediği görülmüştür. Bu sonuçlar literatürle uyumludur ve literatürde özellikle risperidonun prolaktin düzeyine etkisi vurgulanmıştır. 2-6 Çalışmamızda da, prolaktin düzeyinin yükselmesine risperidonun haloperidolden daha çok neden olduğu görülmüştür. Ülkemizde yapılan 6 haftalık bir çalışmada, 10mg/gün sabit dozda olanzapinin prolaktin artışına neden olmadığı, 11 bu bulgunun daha önce yapılan çalışmalarla 12-14 uyumlu olduğu bulunmuş; ancak düşük dozda olanzapin kullanıldığı için, yazarlar yüksek dozlarda da prolaktin artışına neden olmayacağını iddia edemeyeceklerini belirtmiştir. Çalışmamızda prolaktini yükseltmediği gözlenen ilaçların düşük dozlarda kullanıldığı görülmektedir. Literatürde, antipsikotiklerin D 2 reseptörlerine bağlanma oranı yükseldikçe, özellikle %80'i aştığında, hem ekstrapiramidal sistem, hem de prolaktin artışı yan etkilerinin sıklığının arttığı ileri sürülmüş ve örneğin günlük 20 mg'dan daha yüksek olanzapin dozlarının %80'in üzerinde D 2 reseptörünü işgal ettiği ve bu dozların prolaktin yükselmesine neden olabileceği belirtilmiştir. 15-18 Bu nedenle, bu ilaçların daha yüksek dozlarda da prolaktin düzeyini yükseltmediğini iddia edemeyiz. Ancak, normal tedavi dozlarındaki klozapin, olanzapin ve ketiyapinin, haloperidol, risperidon ve sülpiride göre prolaktin düzeyinde önemsiz bir etkisinin olduğunu söyleyebiliriz. Dozla ilgili bir başka farklılık risperidonla ilgilidir. Bir çalışmada, yüksek dozlarda risperidonla prolaktin düzeyindeki yükselme klasik antipsikotiklere benzer düzeyde, klozapin ve ketiyapin ile prolaktin düzeyinde yükselme plasebodan farksız bulunmuştur. 19 Bizim çalışmamızda görece düşük dozlarda risperidonun bile haloperidolden daha çok prolaktin artışına neden olduğu gözlenmiştir. Vurgulanması gereken bir başka durum süredir. 10-20 mg/gün olanzapinle, 4-12 mg/gün risperidonun karşılaştırıldığı bir çalışmada, 28 haftanın sonunda risperidon grubunun %98 inde prolaktin düzeyinde normalin 5 katı artış olurken; olanzapin grubunda prolaktin düzeyinde anlamlı artış bulunmamıştır. Prolaktinin yükselmesinin çalışmanın erken dönemlerinde pik yaptığı, doza bağlı bir yükselmenin gözlenmediği belirtilmiştir. 20 Bizim yaklaşık 8 haftalık, görece kısa süreli çalışmamızda da, risperidon 3 kata yakın bir prolaktin artışına neden olmuştur. SONUÇ Antipsikotiklerin şizofreni, diğer psikotik bozukluklar ve duygudurumu bozuklukları tedavisinde birçok avantajı nedeniyle yaygın kullanımının yanı sıra, ciddi endokrin yan etkileri de vardır. Hiperprolaktinemi bunlardan biridir, fakat genellikle antipsikotik kullanımını sınırlandırmaz. Antipsikotik tedavisi sırasında hiperprolaktinemi saptandığında, önce hiperprolaktinemiye neden Anadolu Psikiyatri Dergisi 2008; 9:44-48

48 Yeni antipsikotikler ve haloperidolün prolaktin üzerindeki etkilerinin karşılaştırılması olabilecek diğer nedenler dışlanmalıdır. Eşlik eden bir başka belirti olmaksızın hiperprolaktinemi, çoğu zaman endişe verici ve ilacı kesmeye neden olacak bir sorun olarak görülmez. Hiperprolaktinemi saptandığında hastalar bireysel olarak ele alınıp kar-zarar analiziyle karar verilmeli ve gerekirse, endokrinolojik değerlendirme yapılmalıdır. 21 Antipsikotik dozunu azaltmak, prolaktin düzeyini etkilemeyen bir başka antipsikotiğe geçmek, parsiyel bir dopamin agonisti eklemek, hipoöstrojenik kadın hastalarda östrojen yerine koyma tedavisi uygulamak bazı seçeneklerdir. 5 Hiperprolaktinemi ve hiperprolaktinemiye ikincil olarak gelişen hipoöstrojenizme bağlı osteoporoz ve kemik kırıklarında artış olabileceği akılda tutulmalıdır. 9 Hiperprolaktinemiye bağlı jinekomasti, galaktore, cinsel işlev bozukluğu, infertilite, oligomenore, amenore gibi belirtiler konusunda da uyanık olunmalıdır. 5,7 Biz haloperidol, risperidon ve sülpirid dışındaki diğer ilaçlarla prolaktin düzeyinde yükselme saptamadık. Ancak, yaklaşık iki aylık çalışmamız, uzun dönem veya daha yüksek dozdaki tedavilerde bu ilaçların prolaktin düzeyini ne kadar etkilediğini test etmek için yeterli olmayabilir. Hormonal incelemenin daha sık ve daha uzun süreli yapıldığı, daha geniş örneklem grubuyla, daha yüksek dozlarda ilaç verilen grupların karşılaştırıldığı çalışmalara gerek vardır. 1. Petty RG. Prolactin and antipsychotic medications: mechanism of action. Schizophr Res 1999; 35(Suppl.):S67-73. 2. Goodnick PJ, Rodriguez L, Santana O. Antipsychotics: impact on prolactin levels. Expert Opin Pharmacother 2002; 20:365-373. 3. Conley RR. Risperidone side effects. J Clin Psychiatry 2000; 61(Suppl.8):52-61. 4. Compton MT, Miller AH. Antipsychotic-induced hyperprolactinemia and sexual dysfunction. Psychopharmacol Bull 2002; 36:143-164. 5. Haddad PM, Wieck A. Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia: mechanisms, clinical features and management. Drugs 2004; 64:2291-2314. 6. Zhang XY, Zhou DF, Cao LY, Zhang PY, Wu GY, Shen YC. Prolactin levels in male schizophrenic patients treated with risperidone and haloperidol: a double blind and randomized study. Psychopharmacology 2005; 178:35-40. 7. Dickson RA, Glazer WM. Hyperprolactinemia and male sexual dysfunction. J Clin Psychiatry 1999; 60:125. 8. Rosen CJ, Kessenich JR. The pathophysiology and treatment of postmenopausal osteoporosis. An evidence-based approach to estrogen replacement therapy. Endocrinol Metab Clin North Am 1997; 26:295-311. 9. Naidoo U, Goff DC, Klibanski A. Hyperprolactinemia and bone mineral density: the potential impact of antipsychotic agents. Psychoneuroendocrinology 2003; 28(Suppl.2):97-108. 10. First MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW. DSM-IV Eksen Bozuklukları İçin Yapılandırılmış Klinik Görüşme. SCID-I. A Çorapçıoğlu (çev.), Ankara, Hekimler Yayın Birliği, 1999. 11. Eşel E, Baştürk M, Gönül AS, Kula M, Turan MT, Yabanoğlu İ, ve ark. Şizofrenik hastalarda olanzapin ve haloperidolün serum prolaktin düzeyleri üzerine etkileri. Klinik Psikiyatri Dergisi 2000; 3:246-249. 12. Beasley CM, Hamilton SH, Crawford AM, Dellva MA, Tollefson GD, Tran PV, et al. Olanzapine KAYNAKLAR versus haloperidol: acute phase results of international double-blind olanzapine trail. Psychopharmacology 1997; 124:159-167. 13. Callaghan JT, Bergstrom RT, Ptak LR. Olanzapine. Pharmacokinetic and pharmacodynamic profile. Clin Pharmacokinet 1999; 37:177-193. 14. Crawford AM, Beasley CM, Tollefson GD. The acute and long-term effect of olanzapine compared with placebo and haloperidol on serum prolactin concentrations. Schizophr Res 1997; 26:41-54. 15. Kapur S, Zipursky RB, Remigton G, Jones C, DaSilva J, Wilson AA, et al. 5-HT 2 and D 2 receptor occupancy of olanzapine in schizophrenia: a PET investigation. Am J Psychiatry 1998; 155:921-928. 16. Kapur S, Zipursky RB, Remigton G. Clinical and theoretical implications of 5-HT 2 and D 2 receptor occupancy of clozapine, risperidone, and olanzapine in schizophrenia. Am J Psychiatry 1999; 156:286-293. 17. Schlegel S, Schlosser R, Hiemke C, Nickel O, Bockisch A, Hahn K. Prolactin plasma levels and D 2-dopamine receptor occupancy measured with IBZM-SPECT. Psychopharmacology 1996; 124:285-287. 18. Farde L, Nordstrom AL, Wiesel FA, Pauli S, Halldin C, et al. Positron emission tomographic analysis of central D 1 and D 2 dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine: relation to extrapyramidal side effects. Arch Gen Psychiatry 1992; 49:538-544. 19. Hammer M. The effects of atypical antipsychotics on serum prolactin levels. Ann Clin Psychiatry 2002; 14:163-173. 20. David SR, Taylor CC, Kinon BJ, Breier A. The effects of olanzapine, risperidone, and haloperidol on plasma prolactin levels in patients with schizophrenia. Clin Ther 2000; 2:1085-1096. 21. Martina H, Johannes H. Hyperprolactinaemia and antipsychotic therapy in schizophrenia. Current Med Res and Opin 2004; 20:189-197.