İSKEMİK İNMEDE AKILCI İLAÇ KULLANIMI Prof. Dr. Nilda Turgut Namık Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji AD, Tekirdağ
İnme geçiren hastalarda inme rekürensi, MI ve vasküler ölüm riski yüksektir. Bu olaylardan korunma inmeyi takiben hemen başlamalıdır. Çünkü bu olaylar inmeyi takiben erken dönemde gelişebilir.
Rekürren inme mortalite ve özürlülükte artışa, kognitif bozulmaya neden olmaktadır.
İnmenin akut dönemdeki bakımına yönelik gelişmelere rağmen, primer ve sekonder korunma inme yükünü azaltmada en iyi yaklaşımdır.
Vasküler risk faktör kontrolü iskemik ve hemorajik inmelerde primer ve sekonder korunmanın en önemli basamağıdır.
The INTERSTROKE case-control study 32 ülke, 26,919 katılımcı (10,388 iskemik, 3059 hemorajik inme) 10 modifiye edilebilen risk faktörü belirlendi: Hipertansiyon, sigara, diabetes mellitus, fizik aktivite, diyet, psikososyal faktörler, abdominal obezite, alkol, kardiak nedenler, apolipoproteinler
AHA/ASA guidelines (American Heart Association/American Stroke Association) İskemik inmeden sonra sekonder korumada Kan basıncının 140/90 mmhg nın altına düşürülmesini önermektedir.
Ciddi bilateral karotis stenozu olan hastalarda tansiyonun düşürülmesi inme riskini arttırabilir. Tansiyon hızlı düşürülmemeli, sistolik TA 130 150 mmhg arasında tutulmalıdır. Laküner inmesi olanlarda, sistolik TA 130 mmhg altında tutulmalıdır.
Sigara ilk inme için major risk faktörü Yaşlılarda inme rekürrens riskini arttırmakta. İnme / GİA geçirenlerin sigarayı bırakmaları önerilir.
Diabetes mellitus iskemik inme risk faktörlerinden. Yoğun glisemik kontrol (HbA1c % 6 dan düşük, plazma açlık glikozu 6 mmol/l den düşük, yüksek dozda tedavi) inme riskini standart tedaviye kıyasla azaltmıyor. Sadece VKİ > 30 un üzerinde olanlar iyi. Hatta hipoglisemiye neden oluyor.
AHA/ASA guidelines American Diabetes Association guidelines HbA1c % 7
AHA/ASA guidelines Fizik inaktivite primer inme riskini artırmakta. Haftada 3-4 gün, orta derecede, en az 40 dk aerobik aktivite
AHA/ASA guidelines İnme / GİA olan hastalarda Akdeniz tipi diyet, Tuz kısıtlaması (günde 2.4 gr dan az) önerilmekte.
AHA/SA guidelines GİA, iskemik ya da kanayıcı inme geçiren alkol bağımlısı hastalar alkol tüketimini kesmeli veya azaltmalılar.
The Cholesterol treatment trialists' collaboration LDL kolesterolün statinler ile düşürülmesi majör vasküler olay riskini azaltır. SPARCL (Stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels): LDL düzeyinin 100 mg/dl nin altına düşmesi sekonder inme korunmasında önemli 80 mg atorvastatin plaseboya kıyasla inme rekürrensini %16, majör kardiyovasküler olay riskini %20 azaltmaktadır.
AHA/ASA guidelines Treat Stroke to Target (TST) study İnme veya GİA geçirenlerde inme ve kardiyovasküler olay riskini azaltmada statin kullanımını önermektedir. LDL düzeyi 100 mg/dl nin altında olmalı.
İSKEMİK İNME VE GEÇİCİ İSKEMİK ATAK İnme etyolojik açıdan heterojen bir hastalıktır. İskemik inmelerde temelde etyolojide 3 faktör vardır: Geniş arter aterosklerozu, Küçük damar hastalığı Kardiak embolism Her biri kabaca %20-30 luk dilimden oluşur.
GENİŞ ARTER ATEROSKLEROZU Sekonder koruma Risk faktörü kontrolü Antitrombotik tedavi
ANTİTROMBOTİK TEDAVİ ANTİPLATELET TEDAVİ Arteriyel kaynaklı iskemik inmelerde kull. Arteriyel kaynak Geniş arter aterosklerozu Küçük damar hastalığı.
ANTİTROMBOTİK TEDAVİ ANTİPLATELET TEDAVİ Aspirin İnme / GİA geçirmiş 6170 hasta meta-analizi; Yıllık ciddi vasküler olayda %17 azalma Koroner olaylarda %21 azalma İnmede %17 azalma *Hemorajik inmede ve majör intrakraniyal kanamada artışa rağmen
Meta-analiz GİA /iskemik inme geçirenlerde aspirinin erken dönemdeki etkisi Aspirin 6 haftalık rekürren inme riskini % 60 azaltmış. Ağır / fatal iskemik inme riskini % 70 azaltmış. (dozdan, hasta karakteristiğinden, etyolojiden bağımsız)
Aspirinin etkisi uzun süre kullanımda azalmakta
12 hafta içinde aspirin + dipridamol kompleksinin tek başına aspirine oranla rekürren iskemik inmeye etkisi yok ama daha sonra etkili
MI, iskemik inme veya periferik arter hastalığı olan hastalarda klopidogrel (75 mg), aspirin (325 mg) ile karşılaştırıldı. Klopidogrel ile majör vasküler olay rölatif risk azalması % 8.7 (Absolute azalma yılda 1000 de 5) İskemik inme alt grubunda klopidorel ile anlamlılığa ulaşmayan iyilik var. Kanama riski her iki ilaç için de aynı. Üst GİS olayları aspirin ile daha fazla, döküntü ve diare klopidogrel ile daha fazla.
Randomize kontrollü çalışma meta analizi Arteriyel inme/ GİA geçiren 8622 hasta, Aspirin-dipridamol kombinasyonu, tek başına aspirin alanlara oranla inme rekürrensinde %17 rölatif risk azalmasına neden oldu. Aspirin-dipridamol, klopidogrel ile karşılaştırıldığında iki tedavi arasında inme rekürrensi bakımından fark yok.
Aspirin-klopidogrel kombinasyonu, aspirin ya da klopidogrel tek başına kullanımı ile kıyaslandığında orta vadede inme ve vasküler olay riskini azaltmıyor. Aspirin-klopidogrel kombinasyonu ciddi / yaşamı tehdit eden kanama riskini arttırıyor. Minör inme (NIHSS < 4 ) ya da GİA geçiren Çinli hastalarda 3 hafta süreyle aspirin (75 mg/gün) ve klopidogrel (1. gün 300 mg sonra günde 75 mg) kombinasyonu erken inme rekürrensinde tek başına aspirine kıyasla daha etkili.
Bu bulgu 8 randomize çalışmanın meta analizi ile desteklenmiştir. 3 ay ikili antiplatelet tedavi Aspirin ve klopidogrel kombinasyonu inme rekürrensini azltmıştır. Hemorajik inme riski artmamıştır. 1 yıl kombine tedavi inme rekürrensini azaltmamıştır. Hemorajik inme artmıştır.
AHA/ASA guidelines Aspirin monoterapi (50 325 mg/d), Klopidogrel (75 mg/d) monoterapi, Aspirin (25 mg)- dipridamol (200 mg günde 2 kez) kombinasyonu Hepsi arteriyel iskemik inme/gia da sekonder korumada kabul görmekte Diğer hastalıklara, tolerabiliteye, maaliyete göre karar verilir.
Aspirin-Klopidogrel kombinasyonu Minör iskemik inme/gia dan sonra 24 saat içinde başlanır, 21 gün kombine kullanılır. Stent, KAH gibi durumlar haricinde uzun süreli kombine kullanılmaz.
Aspirin altında iskemik inme/gia geçirenlerde aspirin dozunun arttırılmasının ek fayda sağladığını gösteren çalışma yok.
Antiplatelet tedavi ile iyi komplians sağlanan hasta rekürren iskemik inme geçirdiğinde, platelet fonksiyonları test edilir yetersiz platelet fonksiyon inhibisyonu varsa doz modifiye edilir, ya da ilaç değişimi yapılır.
ORAL ANTİKOAGULANLAR Arteriyel iskemik inmelerde sekonder korumada Vitamin-K antagonistleri (VKA) ve aspirin karşılaştırmalı çalışmalar Anlamlı etkinlik farkı saptanmamış. VKA grubunda kanama komplikasyonu belirgin yüksek bulunmuş. Arteriyel iskemik inmelerde sekonder korumada Vitamin-K antagonisti endikasyonu yoktur.
Ekstrakraniyal Karotis Hastalığı Ateroskleroza bağlı ekstrakraniyal karotis stenozu tüm inme/ GİA ların %15 ini oluşturur. Meta-analiz Karotis arter stenozuna bağlı olarak 6 ay içinde ağır olmayan inme / GİA geçiren hastalarda KEA ye medikal tedavi eklenmesi ipsilateral inme riskini azaltır.
Ekstrakraniyal Karotis Hastalığı % 70-99 darlığı olanlar İpsilateral inme veya prosedural inme veya cerrahiden sonraki 30 gün içinde ölüm bakımından KEA den en çok fayda gören grup %50-69 darlığı olanlarda KEA sınırda fayda (% 4.6, P = 0 04). %30-49 darlığı olanlarda KEA etkisi yok %30 dan az darlığı olanlarda KEA zararlı
Ekstrakraniyal Karotis Hastalığı near-occlusion 2 yılda fayda var. 5 yılda fayda yok ECST ve NASCET çalışmalarına göre fayda Erkeklerde, 75 yaş ve üzeri olanlarda, iskemik olayı takiben 2 hafta içinde cerrahi yapılanlarda en fazla.
Karotis stentleme daha az invaziv Ancak aterosklerotik materyel kalkmıyor. Plak fragmanları kopabilir ve embolik inme gelişebilir.
7572 hasta içeren meta-analiz Semptomatik ve asemptomatik karotis stenozu Stent ile KEA den daha fazla periprosedural inme / ölüm var. Stentte periprosedural MI ve lokal komplikasyonlar daha az.
10 yıllık takip boyunca geç ipsilateral inme rekürrensini önleme her iki prosedürde de aynı. Restenoz her iki preosedürde de aynı.
The Carotid stenosis trialists' collaboration Yaşın; stent yapılanlarda periprosedural risk üzerine güçlü etkisi var 60 yaş altına kıyasla, 70 yaş üzerinde 4 kat daha fazla. Yaş; KEA periprosedural risk üzerine daha az etkide bulunuyor. Her iki prosedürde yaş postprosedural riske etkisiz.
70 yaş ve üzeri hastalarda KEA, stentten üstün Başlangıçta BBT veya MR da beyaz cevher hasarı arttıkça stent sonrası prosedural inme riskindeki artışla ilişkili bulunmuş.
AHA/ASA guidelines KEA Peri- operativ morbidite ve mortalite riski < 6% olan merkezde. Son 6 ay içinde GİA/iskemik inme geçiren, İpsilateral ağır (70% 99%) karotis stenozu olanlara önerilir.
AHA/ASA guidelines KEA Peri- operativ morbidite ve mortalite riski < 6% olan merkezde Yakın zamanda GIA/iskemik inme geçiren İpsilateral orta derecede (50% 69%) karotis stenozu olanlarda Yaşa, cinse, komorbiditeye göre.
AHA/ASA guidelines KEA ve stent % 50 den az darlığı olanlara önerilmez. 2 hafta içinde yapılmalı Hasta 70 yaş altında ise, anatomik, medikal ve cerrahi risk artıyorsa, radyasyona bağlı stenoz varsa, KEA sonrası restenoz varsa stent KEA ye alternatif.
İNTRAKRANİAL ATEROSKLEROZ Önemli inme sebebi, rekürren inme riski fazla. WASID (Warfarin- aspirin symptomatic intracranial disease) İnme / GİA 569 hasta % 50-99 intrakraniyal MCA, İCA, VA, BA darlığı olanlar Warfarinin (INR 2 3) aspirine (1300 mg/gün) üstünlüğü yok. Yüksek ölüm oranları ve warfarin kolunda majör kanama nedeni ile erken durduruldu.
İNTRAKRANİAL ATEROSKLEROZ Ortalama 1.8 yıl sonra primer sonlanma (iskemik inme, beyin kanaması, vasküler ölüm) her iki tedavi grubunda da % 22 hastada oldu. 2 yıl sonra stenotik arter alanında inme aspirin kolunda %15, warfarin kolunda %13 bulundu. %70 ve daha fazla darlığı olan hastalarda stenotik arter alanında inme riski (1 yılda %18), %50-69 darlığı olana göre daha fazla (yılda %7-8 )
SAMMPRIS Stenting and aggressive medical management for preventing recurrent stroke in intracranial stenosis çalışması GİA/İnme geçiren 451 hasta Majör intrakranial arterde %70-99 aterosklerotik darlık Agresif medikal tedavi (aspirin 325 mg/gün ve klopidogrel 75 mg/gün 90 gün, sonra sadece aspirin, sistolik kan basıncı < 140 mmhg, LDL < 0.7 g/l, yaşam şekli değişimi) Wingspan stent uygulamasına göre üstün.
30. günde ölüm / majör inme Stent %15, medikal %6 Çalışma erken sonlandırıldı. Ortalama 32 ay sonra primer sonlanma (ilk 30 günde inme/ölüm, 30 günden sonra aynı arter sulama alanında inme, revaskülarizasyondan sonraki 30 gün içinde inme/ölüm) Medikal %15, stent %23 (P = 0.025).
Stent grubunda İnme (P = 0.0468) Majör kanama (P = 0.0009) medikal gruba kıyasla daha fazla.
AHA/ASA guidelines Majör intrakraniyal arterde %70-99 darlığı olan, inme/gia geçirenlerde 90 gün Klopidogrel 75 mg + aspirin önerilir Wingspan stent sistemi, inme / GİA esnasında antitrombotik ajan kullanan hastalar da dahil olmak üzere başlangıç tedavisi olarak önerilmez.
AHA/ASA guidelines İnme/GİA geçiren, majör intrakranial arterde orta derecede (50% 69%) darlığı olanlarda Anjiyoplasti, stent önerilmez.
EKSTRAKRANİYAL VERTEBROBAZİLER HASTALIK Posterior sirkülasyon inmelerinin % 9-35 i. İnme mekanizması tromboembolizm ya da hemodinamik. Tedavi Medikal Endovasküler Cerrahi revaskülarizasyon (vertebral EA, vertebral arter transpozisyonu)
EKSTRAKRANİYAL VERTEBROBAZİLER HASTALIK VAST GİA, minör inme geçiren, en az %50 intrakraniyal ya da ekstrakraniyal stenozu olan 115 hasta Medikal tedavi 30 gün sonra % 2 vasküler ölüm, MI, inme Medikal tedavi + stent 30 gün sonra % 5 vasküler ölüm, MI, inme 3 yıl sonra semptomatik VA sulama alanında inme Medikal tedavi % 7 Medikal tedavi + stent % 12
VIST Vertebral artery ischemic stenting trial European Stroke Organization Congress Mayıs 2016 182 hasta, %50 den fazla VA stenozuna bağlı iskemik inme/gia Stent + medikal tedavi veya medikal tedavi sadece Stent İzlem sırasında 5 inme Medikal İzlem sırasında 12 inme (HR 0.40). AHA/ASA guidelines Optimal medikal tedaviye rağmen ekstrakranial VA stenozu ve semptomu olanlarda. stent veya açık cerrahi yapılabilir.
AORTİK ARK ATEROMU Yüksek inme riski var. Fransız çalışması 4 mm kalınlığında aortik ark plağı olanda rekürren infarkt rölatif risk 3.8 ARCH (Aortic arch related cerebral hazard) çalışması 4 mm den kalın torakal aortada plağı olan iskemik inme/tia, periferik embolizmi olan hastalarda vasküler olaylar riski bakımından warfarin ve dual antiplatelet (klopidogrel ve aspirin) arasında fark yok.
AORTİK ARK ATEROMU Ortalama 3.4 yıl sonra, primer sonlanma (serebral infarkt, MI, periferik embolizm, vasküler ölüm, intrakraniyal kanama) dual antiplatelette %7.6, warfarinde %11.3 p=0.2 5 mm ve mobil elementi olan ateromlarda mortalite ve intraoperatif inme çok fazla Cerrahi (endarterektomi) önerilmez. AHA/ASA guidelines Tekli antiplatelet ve statin
KÜÇÜK DAMAR HASTALIĞI Küçük damar hastalığına bağlı iskemik inmelerin sekonder koruması Vasküler risk faktörlerinin kontrolü Tekli antiplatelet tedavi.
Küçük Damar Hastalığı SPS3 (Secondary prevention of small subcortical stroke) Aspirin 325 mg a, klopidogrel 75 mg/gün eklenmesi, tek başına aspirin verilmesine kıyasla rekürren inmeyi azaltmamış. Major hemoraji ve ölüm riski artmış. Sistolik kan basıncı < 130 mmhg olmalı
KARDİYAK SEBEPLER İskemik inmelerin %20 kadarı kardiyoembolizme bağlı. Kardiyoemboli kaynağı kardiyopatiye göre değişkenlik gösterir. Sekonder koruma altta yatan kardiyopatiye göre değişir.
ANTITROMBOTIK TEDAVİ Oral Antikoagulanlar Vitamin K antagonistleri (VKA) Yüksek etkinlik var, ama kanama komplikasyonu fazla. Doz ayarı ve sık takip gerektirir (INR 2-3)
Vitamin K antagonisti olmayan oral antikoagulanlar Etki hızlı başlar Diyetteki K vitamini düzeyinden etkilenmez. İlaç etkileşimi az Sabit doz Ancak dabigatran (Idarucizumab ) dışında spesifik antidot yok Diğer antidotlar (andexanet alfa, against factor Xa inhibitors, ve aripazine) araştırma safhasında
Antiplatelet Tedavi Kardiyoembolizm riski düşük olan kardiyopatilerde kullanılır. Emboli riski çok yüksek olan mekanik kapağı olan hastalarda, ya da iki ilacın mutlaka kullanılması gereken durumlarda (AF+MI) VKA lerine aspirin ilavesi yapılabilir. Ancak intraserebral kanama riski yüksek.
AF si olan ve KAH stabil olanlarda Oral antikoagulan monoterapi Akut koroner sendrom tedavisi alan, koroner stent takılan hastalarda kısa süreli üçlü tedavi Oral antikoagulan, klopidogrel, aspirin
Atriyal Fibrilasyon AF tüm iskemik inmelerin %20 sinden, tüm kardiyo embolik inmelerin %50 sinden sorumlu. 80 yaş üzeri kişilerde AF ile ilişkili inme %45 VKA leri AF li hastaların 2/3 ünde inmeyi önler
Atriyal Fibrilasyon İnme risk azalması primer ve sekonder korumalarda aynı. Ancak absolü risk azalması sekonder korumada primer korumadan daha fazla. Çünkü tedavi almayan hastalarda inme rekürrens riski (yılda %12), ilk kez inme geçirme riskinden daha fazla (yılda % 4.5).
VKA leri Aspirinden ve Aspirin + klopidogrel kombinasyonundan üstün.
Non-VKA oral antikoagulanlarda, VKA kıyasla risk- fayda profili (inme, intrakraniyal kanama, mortalite, majör kanama). daha iyi Fakat GİS kanaması daha fazla.
AHA/ASA guideline OAK alamayanlar: Aspirin tek başına ya da apirin klopidogrel kombinasyonu
PATENT FORAMEN OVALE Genel popülasyonda %25 Özellikle genç hastalarda olmak üzere PFO ve kriptojenik iskemik inme arasında ilişki gösterilmiş. Paradoks emboli Paroksismal AF PFO tünelinde oluşan trombüsten veya atrial septal anevrizmadan direk embolizasyon.
PFO 55 yaş altında kriptojenik inmelerin %50 sebebi. Hasta ne kadar gençse ve aterosklerotik risk faktörü yoksa o kadar PFO ile ilişkili inme ihtimali fazla.
PFO ye bağlı kriptojenik inmede sekonder korumada antiplatelet tedavi, OAK, PFO nin cerrahi kapatılması var. Antiplatelet ilaçlar İyi tolere edilir ve inme rekürrensini azaltır. PFO ile ilgili inmede sorumlu iki mekanizma olan DVT yi ve kalpte trombüs oluşumunu önlemede OAK lar antiplatelet tedaviden üstün. PFO kapatılması İnmeden sorumlu değilse yapılmaz. Kardiak perforasyon, tamponad, hava embolisi, cihaz embolizasyonu, aritmi, trombüs formasyonu, cihazda trombüs oluşumu.
Şant kapatılması garanti değil 6 ay sonra %15-20 hastada rezidüel şant kalabilir. Cerrahi ya da OAK antiplateletten üstün değil AAN PFO ya bağlı kriptojenik inmede OAK endikasyonu yoksa antiplatelet. Cerrahi rutin değil, ancak medikal tedaviye rağmen rekürren inme geçirenlerde önerilir.
SERVİKAL ARTER DİSSEKSİYONU AHA/ASA guidelines Ekstrakraniyal karotis veya vertebral arter disseksiyonuna bağlı GİA/İskemik inme geçiren hastalarda en az 3-6 ay antitrombotik tedavi (antiplatelet ya da antikoagulan) önerilir. Medikal tedaviye rağmen rekürren inme gelişirse endovasküler tedavi.
Antifosfolipid antikor saptananlarda Antifosfolipid sendrom kriterlerini sağlıyorsa antikoagulan sağlamıyorsa antiplatelet
KRİPTOJENİK İNME İskemik inme geçirenlerin %10-40 ında detaylı araştırmaya rağmen etyolojik faktör tespit edilemez.
KRİPTOJENİK İNME ESUS (embolic stroke of undetermined source ) Laküner infarkt, En az %50 darlık yapan ekstrakraniyal veye intrakraniyal aterosklerotik stenoza bağlı iskemi, AF, Arterit, disseksiyon, migren/vazospazm, ilaç abuse) dışlanmalı
KRİPTOJENİK İNME Sekonder korumada; vasküler risk faktörlerinin kontrolü ve aspirin önerilir.