.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Anemiler Sempozyumu 19-20 Nisan 2001, stanbul, s. 99-105 Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Komisyonu Kronik Hastal klar Anemisi ve Di er Sekonder Anemiler Uzm. Dr. fieniz Öngören Toplumdaki prevalans n yüksekli i ve kan say m na hemen her sa l k kurumunda rutin uygulama fleklinde baflvurulmas sonucu gerek yatan, gerekse ayaktan baflvuran hastalarda anemi sorunu ile s kl kla karfl lafl lmaktad r. Anemi asla bir hastal k tan s de ildir. Ay r c tan ya belirli bir mant kla yaklafl larak anemi nedeninin bulunmas ve uygun flekilde tedavi edilmesi gereklidir. Anemi ço u kez as l hastal k nedeniyle geri planda kalm fl, dikkati çekmeyen bir bulgu olabilece i gibi nadiren hastal n ilk semptomunu oluflturur ve yap lan araflt rmada ana nedenin bulunmas na yol açacak kadar önemli bir bulgu olarak karfl m za ç kar. Yap l fl çok basit, ancak ço u kez ihmal edilen bir test olan retikülosit say m bizi kolayl kla aneminin etyolojik s n flamas na götürebilir: eritrosit yap m bozuklu u, kan kayb ya da afl r y k m (hemoliz). Retikülosit say s n n normal veya düflük oluflu ile birlikte olan ve hipoproliferatif anemiler bafll alt nda toplanan anemi nedenleri aras nda kronik hastal k anemisi (KHA) demir eksikli inden sonra en s k rastlanan anemi nedenini oluflturur. Kronik hastal k anemisi, infektif endokardit, osteomyelit, akci er absesi, tüberküloz, pyelonefrit gibi enfeksiyöz nedenlerle veya romatoid artrit, sistemik lupus eritematosus, temporal arterit gibi vaskülitler, regional enteritis, travmatik doku hasar gibi inflamatuar olaylar n seyrinde ya da Hodgkin lenfoma, NHL, multipl myelom, akci er ve meme kanserleri gibi hematolojik malignite ve solid tümörlere sekonder olarak oluflan, genellikle hafif orta düzeyde bir anemidir. Kronik hastal k anemisinin geliflmesinde dört faktör rol oynamaktad r: 1. Makrofajlardan plazmaya demir ak m n n bozulmas, 2. Eritrosit yaflam süresinin hafifçe azalmas, 3. Kemik ili inin bu hemolizi kompanse edememesi 4. Eritropoetinin rölatif eksikli i 99
fieniz Öngören Karakteristik olarak kronik hastal k anemisinde serum demiri düflük, total demir ba lama kapasitesi azalm fl, serum ferritini normal veya artm flt r. Fakat transferrin satürasyonu normalin alt ndad r. Serumdaki ve eritroblastlardaki transferrin reseptörleri azalm flt r. Ferrokinetik çal flmalarda, makrofajlardaki demirin tekrar hemoglobin yap m nda kullan lmad ve ço unlu unun bu hücrelerde bloke oldu u saptanm flt r. Bu anemilerde radyoaktif demir ile iflaretli (Fe 59 ) eritrosit ve hemoglobinin retiküloendotelyal sistem taraf ndan çabucak al nd, fakat hem deki demirin hemoglobin sentezinde normalden az kullan ld görülür. Prusya mavisi ile boyal kemik ili i aspirasyonunda makrofajlar n fazla miktarda hemosiderin granülleri içerdi i ve eritroblastlardaki bu granüllerin azald tespit edilir. Hem sentezi için gerekli demirin yetersizli inden dolay hipokromik eritrositler oluflabilir. Demir eksikli i anemisindeki gibi eritrositlerde serbest protoporfirin artar ve normalin 3-5 kat n bulur. Anormal demir metabolizmas n n patogenezinde bir humoral faktörün varl kabul edilir. Geçmiflte "lökosit endojen mediatörü" olarak isimlendirilmifl olan IL-1, fagositoz esnas nda veya bakteri toksinlerinin stimulasyonundan sonra nötrofil ve makrofajlar taraf ndan salg lanan düflük molekül a rl kl bir proteindir. Hayvanlara verildikten sonra kronik hastal k anemisini oluflturan demir metabolizmas bozuklu una sebep olur. Kronik hastal k anemisinin görüldü ü pek çok hastal n patogenezinde inflamatuar sitokinlerin (IL- 1, IL-6, TNF ve IFN-α ve IFN-β) rol oynad ve serum seviyelerinin artt gösterilmifltir. Bunlar n art fllar direkt olarak hastal k aktivitesini belirledi i gibi, aneminin fliddetiyle de orant l bulunmufltur. Romatoid artritte TNFα n n, inflamatuar barsak hastal klar nda IL-1 ve IL-6 n n, HIV da ve plazmodium infeksiyonlar nda TNF nin artt n gösteren çal flmalar vard r. Bu sitokinler direkt olarak eritrositler üzerine etkiyle eritrosit yaflam sürelerini k saltabilirler. Demirin makrofajlardaki sekestrasyonu sitokinlerle uyar labilir. IL- 1 direkt olarak, hücre içinde hemoglobin sentezinde kullan lamayan demir depolanmas na yol açabilir. Ayr ca, son zamanlarda IL-1, IFN ve TNF ün hematopoezi direkt olarak inhibe edebilece i de gösterilmifltir. Sitokinler eritropoetin sekresyonunu da azaltabilir. Kronik hastal k anemisinde eritrosit yaflam süresi 60-90 gün (normal: 110-120 gün) aras ndad r. Bu hastalar n eritrositleri normal insanlara transfüze edildi i zaman normal bir yaflam süresi gösterirler. Bunun aksine normal insan eritrositleri hastalarda k salm fl bir yaflam süresine sahiptir. Bu, hemoliz patogenezinde eritrosit d fl bir faktörün bulundu una iflaret eder. Normal bir kemik ili i hafifçe k salm fl eritrosit yaflam süresinin oluflturdu u hemolizi kompanse eder. Genellikle anemilerde, ili in anemiye cevab eritropoetinin kontrolü alt ndad r. Kronik hastal k anemisinde, eritropoetin miktar aneminin derecesine göre beklenenden daha düflük olabilir. Hastaya ilave eritropoetin verildi i veya eritropoetin sekresyonu uyar ld zaman, kemik ili i bu eritropoetine uy- 100
Kronik Hastal klar Anemisi ve Di er Sekonder Anemiler gun bir cevap verir. Kronik hastal kta yavafl geliflen anemi seyrinde eritropoetinin yetersiz salg lanmas n n kesin mekanizmas bilinmemektedir. Hastalar n yaklafl k yar s nda da eritropoetin düzeyleri normal bulunmufltur. Kronik hastal k anemisi multifaktöriyel bir hastal kt r; ço unlukla demir ve beslenme eksikli i, kanama, hemoliz, renal yetmezlik, kemik ili i fibrozisi, kemik ili i infiltrasyonu gibi anemiye yol açan di er faktörleri de beraberinde bulundurur. KHA bir d fllama tan s d r. Hastalar n büyük bir k sm nda primer hastal k bulgular ön plandad r. Bu tip anemi genellikle bir aydan fazla süren sistemik bir hastal n seyrinde görülür ve as l hastal n ciddiyeti ile anemi düzeyi aras nda paralellik vard r. Kronik hastal klar n seyrinde hematokrit belli bir seviyeye kadar düfler ve orada sabit kal r. Genellikle hematokrit %25-35 aras nda bulunur, daha seyrek olarak (%5 vakada) %20 nin alt ndad r. KHA nin 2/3 ü normositer, 1/3 ü mikrositer anemi fleklinde karfl m za ç kar. MCV düflük olup 70-80 fl aras ndad r. MCHC 32 g/dl (normal 34 g/dl) civar ndad r. Lökosit ve trombosit say s altta yatan hastal a ba l olarak de iflir. Periferik yayma ço u kez spesifik nedeni ortaya koyamaz. Çevresel kanda hemolize ait bulgu yoktur. Serum demir ve demir ba lama kapasitesi düflük ve ferritin düzeyi yüksektir. Transferrin satürasyonu normalin alt nda olup, kemik ili inin prusya mavisi ile boyanmas, rutin bir uygulama olmamakla birlikte yap ld nda, sideroblastlar n ancak %5-20 sinde siderosit granüllerinin görüldü ü (N: %30-50), buna karfl l k makrofajlarda hemosiderinin artt dikkati çeker. Kronik infeksiyonlarda kemik ili inde myeloid seri ve plazma hücrelerinde hiperplazi görülür. Kronik hastal k ile birlikte demir eksikli i anemisinin varl tan da güçlük yaratabilir. Kronik hastal k varl nda ferritin düzeyinin <30 mikrog/l oldu u durumlarda kesin demir eksikli i, <50 mikrog/l düzeylerinde ise flüpheli demir eksikli i sözkonusudur. Ferritinin >200 mg/l olmas durumunda kesinlikle demir eksikli i birlikteli i ekarte edilmelidir. Rutin olarak uygulanmamakla birlikte, serum solubl transferrin reseptörü düzeyi, demir eksikli i anemisinde artarken, kronik hastal k anemisinde azalm flt r. Kronik hastal k anemili hastalar n ço u, %8 g dolay nda hemoglobin konsantrasyonunu hiçbir fizyolojik dekompansasyon belirtisi göstermeden tolere edebilirler. A r anemi seyrek görüldü ü için eritrosit transfüzyonuna nadiren ihtiyaç duyulur. Hemoglobin ve hematokrit de erleri altta yatan hastal - n düzelmesini takiben spontan olarak yükselir ve normal de erlere eriflir. Folik asid, B12 vitamini ve demir gibi hematinik ilaçlarla tedavi kronik hastal k anemisini etkilemez. Aneminin fliddeti bir kronik hastal k anemisinde beklenenden daha fazla ise, kanama veya myelosupresyon gibi anemiyi artt ran ilave bir faktör aranmal d r. Kronik hastal n eritropoetin yap m üzerine etkisi, hastal a göre farkl - l klar gösterir. Kronik infeksiyonlu ve inflamasyonlu hastalarda ve baz kanserli hastalarda eritropoetin konsantrasyonlar azalm fl olarak bulunur. Pahal 101
fieniz Öngören bir yöntem olmakla birlikte eritropoetin uygulamas na nadir de olsa baflvurulabilir. Skuamöz hücreli kanser, meme kanseri, kolon kanseri ve di er malignitelerde rekombinant eritropoetin uygulamas na 4-8 hafta içinde, %40-80 oran nda yan t al nabilece i bildirilmifltir. Hastalar n yaflam kalitesinin, a r, bulant ve anksiyetelerinin belirgin olarak azald gözlenmifltir. Eritropoetin uygulamas na yan t al nabilece inin göstergesi tedavi öncesi dönemde eritropoetin seviyesinin düflük bulunmas d r. ki haftal k eritropoetin kullan m sonras nda hemoglobin konsantrasyonu 0.5 g/dl den daha az art yorsa ya da serum ferritin seviyesi > 400 ng/ml ise büyük olas l kla tedaviye cevap al namayacakt r. nflamatuar olaylarda tedavi öncesinde eritropoetin seviyesini belirlemenin pratik bir yarar yoktur. Kullan lacak olan eritropoezin dozlar kronik renal yetmezlik dozlar na göre çok daha yüksek olmal d r. Kemik ili i infiltrasyonuna ba l anemiler, kan kayb sonucu, renal, hepatik ve endokrin yetersizlik sonucu geliflen anemiler bu grup içinde yer almamakta, "sekonder anemiler" bafll alt nda toplanmaktad rlar. KANSERL HASTALARDA ANEM Kemik ili i metastaz olsun olmas n kanserli hastalar n ço unda, hastal - n seyri s ras nda anemi geliflir. Kanserli hastalarda aneminin geliflmesinde ilave baz faktörlerin katk s vard r. Kanserli hastalardan al nan kemik ili i hücrelerinin eritropoetine cevab n n azald in vitro olarak gösterilmifltir. Gastrointestinal sistem kanserlerinde akut veya kronik kan kayb anemi geliflimi için önemli bir faktördür. Ayr ca myelofitizik anemiler geliflebilir. Bu hastalarda malnütrisyon s k görülür ve folik asit yetersizli i geliflir. Müsin salg - layan yayg n metastazl adenokanserlerde mikroanjiyopatik hemolitik anemi görülebilir. Kemoterapi ve radyoterapi hematopoezi süpresyona u ratarak aneminin fliddetini artt r rlar. Timoma, lenfoid tümörler, küçük hücreli d fl akci er kanserleri, meme kanseri ve gastrik kanserlerde nadiren saf eritroid dizi aplazisi görülebilir. Multipl myelomlu hastalar n %60 nda kemik ili i infiltrasyonu, böbrek yetmezli i, kronik hastal k etkileri nedeniyle tan an nda anemi vard r. Plazma volümü art fl hemoglobinde nispi düflüklü e neden olabilir. Alkilleyici ajanlarla tedavinin ilk aylar nda anemi daha da belirginleflebilir. Genellikle ilk üç ayda hastalar n eritrosit süspansiyonlar ile desteklenmesi gerekir. Endojen eritropoetin düzeyi, aneminin miktar na göre düflük olan hastalarda eksojen eritropoetine yan t al nabilir. Myelom hücrelerinde eritropoetin reseptörleri bulunmufl ancak bu uygulaman n tümör büyümesini artt r c etkisi gösterilememifltir. KRON K BÖBREK YETMEZL NE BA LI ANEM Renal yetersizlikte anemi renal yetersizli in düzeyi ile korelasyon gösterir. Renal yetmezli in etyolojisi ile aneminin fliddeti aras ndaki ilgi aç k de ildir. Di er kronik hastal klardaki aneminin aksine üremi seyrinde oluflan anemi 102
Kronik Hastal klar Anemisi ve Di er Sekonder Anemiler daha a rd r. Kreatinin klirensi 40 ml/dk/1.73 m 2 düzeyinin alt na inmedikçe anemi belirgin de ildir. Anemi genellikle normokrom normositerdir, hipokromi ve mikrositoz, bazen de anizositoz ve poikilositoz görülebilir. Vakalar n üçte birinde çevre kan yaymalar nda ekinositler görülür. Retikülosit say s normaldir. Serum demiri normal veya hafif düflüktür. Eritrosit yaflam süresi hafifçe k salm flt r. Hemoliz uygun olmayan bir metabolik çevre veya mekanik travma gibi eritrosit d fl nedenlere ba l d r. Ayr ca üremik hastalar n eritrositlerinde 2,3-difosfogliserat, ATP ve ADP düzeyleri yüksek bulunmufltur. Habis hipertansiyonlu üremik hastalarda hemoliz daha belirgindir ve mikroanjiopatik hemolitik anemi geliflir. Bu hastalarda aneminin derinli i böbrek yetmezli- inin derecesi ile uyumlu de ildir. Retikülositoz, makrositoz, polikromazi, poikilositoz ve anizositoz gibi aktif eritrosit rejenerasyonu belirtileri bulunur. Çevre kan nda eritrosit fragmanlar, burr hücreleri, helmet hücreleri ve eritroblastoz görülebilir. Kronik böbrek yetersizli inde, eritropoezdeki bask lanma primer olarak, hasta böbrekler taraf ndan biyolojik olarak aktif eritropoetinin yeterince yap lamamas na ba l d r. Düflük molekül a rl kl, diyalizabl ve eritropoez inhibitörü olan "spermin"in kronik böbrek yetmezli inde serumdaki konsantrasyonu artar, böyle hastalarda diyalizden sonra aneminin k smen düzeldi i bildirilmektedir. Ancak demir eksikli inin, folat ve vit. B12 eksikli inin, alüminyum toksisitesinin, kronik pyelonefritte oldu u gibi kronik enflamasyonun, inefektif eritropoezin anemiye katk da bulunaca, üremide biriken toksinlerin eritropoezi inhibe edebilece i unutulmamal d r. Eritrosit kayb, üremik gastroenterit ve trombositlerin bozulmufl fonksiyonu nedeniyle artm fl olabilir. Anemi, diyetsel s n rlamalarla ya da eritrosit yap m için gerekli olan besin maddelerinin emilim bozukluklar ile fliddetlenebilir. Baz hastalarda eritrositlerde Heinz cisimciklerini oluflturan, edinsel hegzos-monofosfat flant bozuklu u olabilir. Bu durumda oksidan ilaçlar veya hemodiyaliz banyosunda bulunan "chloramine" gibi oksidan maddeler a r hemolize sebep olurlar. Kronik böbrek yetmezli i olan hastalar genellikle orta derecede bir anemiyi iyi tolere ederler. Anemiye ba l semptomlar n belirgin oldu u derin anemili hastalara konsantre eritrosit süspansiyonlar ile transfüzyon yap l r. Üremiye ba l aneminin düzelmesi böbrek yetersizli inin düzelmesine ba l d r. Hemodiyalizi takiben anemide hafif düzelme görülür. Birden dramatik bir düzelme ancak, baflar l böbrek transplantasyonu ile gerçekleflir. Posttransplant nadiren polistemi geliflir ve rejeksiyon iflareti olabilir. Transplantasyona aday olmayan hastalarda trombosit fonksiyon bozuklu una ba l kanamalar ve hemodiyaliz s ras nda az, fakat anlaml kan kayb olur ve bunlar demir eksikli i anemisine sebep olur. Kötü beslenmeye, diyalize ve diyete ba l folik asid yetersizli i anemiyi artt ran ilave bir faktördür. Genelde eritropoetine iyi yan t al n r. Bafllang ç dozu haftada üç gün, 50-100 Ü/kg iv ya da sc d r. Yetersiz doz, demir eksikli i, malignite, inflamasyon, infeksiyon, vitamin eksikli i, gastrointestinal sistem ve cilt kanamalar, dializ, hemoliz, alüminyum 103
fieniz Öngören toksisitesi ve sekonder hipoparatiroidizm eritropoetin cevab n etkileyen di- er faktörlerdir. ACE inhibitörlerinin kullan m eritropoetine rezistans ile ilgili olabilir. Tedaviye cevap haftada üç kez hemoglobin ve hematokrit ölçümü, ayda bir kez ferritin kontrolü, renal fonksiyon testleri, fosfor seviyesi ve kan bas nc ile izlenmelidir. Hastalar n 1/3 ünde hipertansiyon geliflir ve antihipertansif gerektirir. KARAC ER HASTALIKLARINA BA LI ANEM Kronik karaci er hastalar n n yaklafl k %75 inde anemi görülür. Hastal n etyolojisi ile ilgili de ildir. Anemi ço u kez normositer normokrom iken, bazen makrositer olabilir; genellikle hafif veya orta düzeydedir. Plazma hacminin artmas, göreceli olarak hematokriti düflürdü ü için, anemi oldu undan daha a r görünür. Aneminin portal hipertansiyona ba l hipersplenizmin de bir komponenti oldu u unutulmamal d r. Eritrosit morfolojisi target hücreleri d fl nda normaldir. Bazen artm fl fosfolipid ve kolesterol birikmesinden dolay yüzeyi genifllemifl eritrositler (stomatositler) görülür. Alkolün eritropoez üzerine süpressif bir etkisi vard r. Kemik ili inde eritroid ve myeloid seriye ait hücrelerin stoplazmalar nda vakuoller görülür ve sideroblastlar artm flt r. Beslenmeye ba l folik asit yetersizli inin de anemiye katk s vard r. Bu hastalarda gastrit, ösefagus varisleri ve duodenum ülseri s k görüldü ü için, kanama riski yüksektir. Ayr ca trombositopeni ve p ht laflma faktörü eksiklikleri kanama riskini artt r r. Alkolik karaci er hastalar nda, nadiren akantositlerin mevcudiyetine ba l olarak, hemolitik anemi de görülebilir. Sar l k ve hiperlipideminin efllik etti i alkol al m yla ortaya ç kan hemolitik anemiye "Zieve sendromu" ad verilir. Anemi karaci er fonksiyonlar n n düzelmesiyle ortadan kalkar. Viral hepatit gibi akut reversibl karaci er hastal klar nda genellikle anemi görülmez. ENDOKR N YETERS ZL NE BA LI ANEM Tiroksin, glikokortikoidler, testesteron ve büyüme hormonu in vitro flartlarda eritroid hücre proliferasyonunu artt r rlar. Androjenler ek olarak eritropoetin sekresyonunu da artt r rlar. Hipotiroidi, Addison hastal, hipogonadism ve hipopitüitarism gibi çeflitli endokrin yetersizliklerde hafif veya orta derecede bir normokrom normositer anemi görülür. Hipotiroidide normositer, mikrositer ve makrositer anemi görülebilir. Hastalar n küçük bir k sm nda folik asid ya da vit. B12 eksikli i düflündürecek kadar makrositoz görülür. Bazen de bu hastalarda pernisiyöz anemiye veya ilave demir eksikli ine rastlan r. Anemi genelde hipotiroidi düzeyi ile orant - l d r. Kemik ili inin hafif hiposellüler oluflu tiroid hormonunun hematopoezde rolü oldu unu düflündürür. Hipertiroidide de hafif düzeyde anemi görülebilir. Tiroid hormon tedavisi ile aerobik sellüler metabolizma ve eritropoetin 104
Kronik Hastal klar Anemisi ve Di er Sekonder Anemiler sekresyonu artar. Hipotiroidideki aneminin, hipometabolik duruma adaptasyon sonucu olufltu u gösterilmifltir. Addison hastal nda anemi plazma hacminin azalmas ndan dolay maskelenmifltir. Tedavi görmemifl hastalarda genel olarak hemoglobin 13 g/dl civar ndad r. Hormon tedavisi yap l nca, plazma hacmi süratle düzelece i için hemoglobin seviyesi düfler. Tedavinin devam etmesiyle anemi düzelir. Testesteronun eritrosit kütlesi üzerinde fizyolojik bir etkisi vard r. Eriflkinli e geçifl s ras nda erkeklerde Hb 13 g/dl den 15 g/dl ye yükselir. Önükoid erkeklerde bu seviye 13 g/dl ye düfler. Hipofiz disfonksiyonu ve ablasyonu hafif normokrom ve normositer bir anemi ve bazen de lökopeni ile birliktedir. Endokrin yetersizliklerde oluflan anemiler uygun hormon tedavisi ile düzelirler. Hipopituitarizmde normokrom normositer bir anemi vard r. Tiroid, adrenal ve gonadal hormonlar n birlikte verilmesi ile genellikle anemi düzelir. GEBEL KTE ANEM Gebelikte plazma volümünün %40-60 oran nda artt, Hct kitlesinin de %20-50 oran nda artt görülür. Gebeli in bu dilüsyonel anemisinde Hct %30-32 ye düfler. Demir, folik asit veya her ikisinin eksikli inden dolay s kl kla retikülositopenik, hiporejeneratif bir anemi geliflir. Tüm gebelik süresi boyunca, fetal hemoglobin sentezi için demir depolamak ve kanama için yedek saklamak üzere 4 mg/gün veya total 1000 mg demir depolan r. Nükleik asit sentezinde kofaktör olan folik asit eksikli i de gebelikte görülebilen s k bir komplikasyondur. Kombine eksiklik durumunda MCV normal olarak de erlendirilir, çevresel kan yaymas nda dimorfik eritrositler ve PNL de hipersegmentasyon vard r. Gebeli e ba l olarak geliflen aplastik anemi olgular bildirilmifltir. KAYNAKLAR 1. Hematology, Basic Principles and Practice. Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ, Silberstein LE, Eds. 2nd edition. Churchill Livingstone, 1995. 2. Wintrobe s Clinical Hematology. Lee GR, Foerster J, Lukens J, Paraskevas F, Greer JP, Rodgers GM, Eds. 10th edition. Mass Publishing Co., 1999. 3. William s Hematology. Beutler E, Lichtman MA, Coller B, Kipps TJ, Eds. 5th edition. Mc Graw Hill, 1995. 105