T.C. TRAKYAÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ KARDİYOLOJİ ANABİLİM DALI Tez Yöneticisi Prof. Dr. Fatih ÖZÇELİK BOZULMUŞ AÇLIK GLUKOZU, BOZULMUŞ GLUKOZ TOLERANSI VE TİP 2 DİYABETES MELLİTUS TANISI OLAN KİŞİLERDE KALP HIZI DEĞİŞKENLİĞİ VE KALP HIZI TOPARLANMA ZAMANININ GLUKOMETABOLİK ANORMALLİĞİ BULUNMAYAN KİŞİLERLE KARŞILAŞTIRILMASI (Uzmanlık Tezi) Dr. Seda Elçim YILDIRIM EDİRNE- 2011 1
TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim boyunca fikirlerini ve emeğini esirgemeyen tez danışmanım Prof. Dr. Fatih Özçelik e ve anabilim dalı başkanımız Prof. Dr. Armağan Altun a; gerek kardiyoloji alanında gerekse sosyal hayatta her zaman yanımda hissettiğim Yrd. Doç. Dr. Meryem Aktoz a ve eğitimimin her aşamasında destek olan değerli öğretim üyelerine, İç Hastalıkları AD öğretim üyesi Prof. Dr. Armağan Tuğrul a ve Prof. Dr. Betül Uğur Altun a, Halk Sağlığı AD öğretim üyesi Prof. Dr. Galip Ekuklu ya, asistan arkadaşlarıma, kardiyoloji kliniği hemşireleri ve çalışanlarına teşekkür ederim. 1
İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER... 3 DİYABETES MELLİTUS... 3 KARDİYAK OTONOM NÖROPATİ... 10 KALP ATIM HIZI DEĞİŞKENLİĞİ... 13 EGZERSİZ STRES TESTİ... 18 OTONOM SİNİR SİSTEMİ... 23 GEREÇ VE YÖNTEMLER... 26 BULGULAR... 29 TARTIŞMA... 33 SONUÇLAR... 38 ÖZET... 39 SUMMARY... 41 KAYNAKLAR... 43 EKLER 2
SİMGE VE KISALTMALAR ADA ADE AKŞ AV BAG BGT DKON DM DYS EKG ESC GDM HbA1c HF HOMA HDL IR KAH KHD KHTZ : American Diabetes Association : Anjiotensin Dönüştürücü Enzim : Açlık Kan Şekeri : Atriyoventriküler : Bozulmuş Açlık Glukozu : Bozulmuş Glukoz Toleransı : Diyabetik Kardiyak Otonom Nöropati : Diyabetes Mellitus : Duke Yürüme Skoru : Elektrokardiyografi : European Society of Cardiology : Gestasyonel Diyabetes Mellitus : Hemoglobin A1c : High Frequency : Homeostasis Model Assesment : High Density Lipoprotein : Insulin Resistance : Koroner Arter Hastalığı : Kalp Hızı Değişkenliği : Kalp Hızı Toparlanma Zamanı 3
KON KVH KYİ LF MET MF Mİ MKH NASPE NN50 OGTT pnn50 PS RMSSD S SDANN SDNN TG ULF VKİ VLF : Kardiyak Otonom Nöropati : Kardiyovasküler Hastalık : Kronotropik Yanıt İndeksi : Low Frequency : Metabolic Equivalent of Task : Middle Frequency : Miyokard İnfarktüsü : Maksimal Kalp Hızı : North American Society Pacing and Electrophysiology : Normal to Normal intervals by differing >50 msn : Oral Glukoz Tolerans Testi : The proportion of Normal to Normal intervals by differing >50 msn : Parasempatik : The Root Mean Square Successive Difference : Sempatik : Standard Deviation of the Averages Normal to Normal interval :Standard Deviation of the Normal to Normal interval : Trigliserid : Ultra Low Frequency : Vücut Kitle İndeksi : Very Low Frequency 4
GİRİŞ VE AMAÇ Diyabetes Mellitus (DM), insülin salgılanması ve etkisindeki defektlerden ya da ikisinin kombinasyonundan kaynaklanan karbonhidrat, yağ ve protein metabolizma bozukluğuyla birlikte kronik hiperglisemi ile kendini gösteren, birden çok sayıda etyolojiye sahip, mikrovasküler ve makrovasküler (kardiyovasküler hastalık (KVH), inme, periferik arter hastalığı) komplikasyonlarla seyreden metabolik bir hastalıktır (1). Etyolojik sınıflamaya göre kendi içinde tip 1 DM, tip 2 DM, gestasyonel diyabet ve diğer özgül tipler olmak üzere alt sınıflara ayrılmaktadır (2). Tanı konulmamış tip 2 diyabeti saptamaya çok büyük ilgi gösterilmekle birlikte, tip 2 diyabetle aynı risk faktörlerini paylaşan, daha düşük derecede glukometabolik anormallikleri (bozulmuş açlık glukozu, bozulmuş glukoz toleransı) olan hastalara aynı dikkat gösterilmemektedir. Oysa ki glukometabolik anormalliğin KVH morbidite ve mortalitesini arttırdığı tartışmasız bir gerçektir (3).. Diyabette kardiyak otonom nöropati sabit bir taşikardi ile ortaya çıkan sempatik denervasyona neden olur. Bunu takiben ortaya çıkan parasempatik hasar ise kalp hızı değişkenliğinde azalmaya neden olur. Son olarak komplet kardiyak otonomik denervasyon meydana gelir ve hastalarda fizyolojik uyaranlara yanıt vermeyen bir kalp hızının oluşmasına neden olur (4). Kalp hızı değişkenliği (KHD) parasempatik ve sempatik sistemin kalp üzerine olan etkilerini araştıran ve bu sayede kardiyovasküler olay veya ölüm riskini ortaya koymaya çalışan bir testtir. 24 saatlik holter elektrokardiyografi (EKG) kaydında atımdan atıma saptanan değişkenliktir (5). 1
Kalp hızı toparlanma zamanı (KHTZ) ise maksimal efor testi sonrası elde edilen maksimum kalp hızı ile dinlenme periyodunun birinci dakikasındaki kalp hızı arasındaki farktır (6). Biz çalışmamızda özellikle diyabet öncülü olan bozulmuş açlık glukozu ve bozulmuş glukoz toleransı (oral glukoz tolerans testi ile belirlenen metabolik durum) tanısı olan kişilerin tip 2 diyabetes mellituslu hastalar ve glukometabolik anormalliği olmayan kişiler ile KHD ve KHTZ açısından karşılaştırılmasını, kardiyovasküler mortalite açısından risk artışı saptandığı taktirde bu hasta gruplarının daha yakın takip ve dikkatle izlenmesi gerektiğini vurgulamayı amaçladık. 2
GENEL BİLGİLER DİYABETES MELLİTUS Tanım Diyabetes Mellitus (DM), tüm dünyada giderek yaygınlaşan, neden olduğu komplikasyonlar ile hayat kalitesini ve süresini etkileyen, ortak özelliği hiperglisemi olan kronik bir hastalıktır. Açlık ve/veya tokluk hiperglisemisine yol açarak uzun dönemde retina, böbrek ve sinirlerde hasar meydana getirirken, aterosklerozun da hızlanmasına neden olur. Klinik olarak asemptomatik seyreden çoğu vakada rutin kan tahlilleri sırasında saptanırken, bazı olgularda koma ve şok tablosu geliştiğinde tespit edilir (7). DM nin tip 1, tip 2, gestasyonel ve diğer spesifik tipler gibi birçok değişik tipi olup bu tiplerin oluşmasında genetik, çevresel faktörler ve yaşam tarzının önemli bir rolü vardır. Diyabet etyolojisine bağlı olarak, insülin sekresyonunda azalma, plazma glukoz kullanımında azalma ve glukoz yapımında artma gibi faktörler hiperglisemiye katkıda bulunur. Tip 2 DM, diyabetlilerin yaklaşık %90-95 ini oluşturan daha önceden insülin bağımlı olmayan diyabet ya da erişkin tip diyabet şeklinde de adlandırılan, insülin direnci ve genellikle rölatif insülin yetmezliğinin bulunduğu tiptir (8). Diyabetik hastalarda kardiyovasküler hastalık (KVH) riski diyabeti olmayanlara göre erkeklerde 2-3 kat, kadınlarda 3-5 kat artar. Diyabetli bir hastada ilk miyokard infarktüsü (Mİ) riski, diyabeti olmayan ve Mİ geçirmiş bir hastanın tekrar Mİ geçirme riski ile aynıdır (3). Bu nedenle Amerikan Ulusal Kolesterol Eğitim Programının 3. Erişkin Tedavi Panelinde (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III:NCEP, ATP III); DM li 3
hastalardaki kardiyovasküler risk, koroner arter hastalarındaki ile eşdeğer kabul edilmiş ve DM bir KVH eşd67 eğeri olarak tanımlanmıştır (9). Türkiye de diyabet prevalansı 1997 yılında Türkiye Diyabet, Obezite ve Hipertansiyon Epidemiyolojisi Araştırması (TURDEP)-1 ile yüzde 7.2 iken, 2010 yılında TURDEP-2 sonuçları ile yüzde 13.7 olarak bildirilmiştir (10). DM nin etyolojik sınıflandırması Tablo 1 de özetlenmiştir (2). Tablo 1. Diabetes mellitusun etyolojik sınıflandırması (2) I-Tip 1 Diyabet II-Tip 2 Diyabet III-Diğer Spesifik Tipler A) β-hücre fonksiyonunda genetik hata B) İnsülin etki mekanizmasında genetik hatalar C) Ekzokrin pankreas hastalıkları D) Endokrinopatiler E) İlaç veya kimyasallara bağlı F) İmmün diyabetin bilinmeyen formları G) Bazen diyabetin eşlik ettiği diğer genetik sendromlar IV- Gestasyonel Diyabet (GDM) Tip 1 diyabet, tipik olarak genç kişilerde görülmekle birlikte, herhangi bir yaşta da ortaya çıkabilen, pankreatik beta hücrelerinde yıkıma yol açan lezyonların meydana getirdiği insülin yetersizliğidir. Pankreatik beta hücrelerine karşı, glutamik asit dekarboksilaz antikorları gibi antikorlar bulunan kişilerde akut başlangıçlı ya da yavaş ilerleme gösteren insüline bağımlı diyabet tiplerinden herhangi birisinin gelişme olasılığı yüksektir (11). Tip 2 diyabet, hem insülin salgılanmasında hem de insüline duyarlılıkta azalmayla seyreder. Tip 2 diyabetin erken evrelerinde aşırı yemek sonrası hiperglisemiye yol açan insülin direnci bulunur. Bunu, kan glukoz konsantrasyonlarında yükselmeye karşı birinci evre insülin yanıtında bozulma izler (12). Diyabetli erişkinlerin %90 dan fazlasını oluşturan tip 2 diyabet tipik olarak orta yaşlardan sonra gelişir. Hastalar genellikle obez ve fiziksel açıdan inaktiftir. Etyolojisi kesin olarak bilinmemekle birlikte hastalık bir takım risk faktörleri ile yakından ilişkilidir. Değiştirilebilir risk faktörleri arasında santral obezite, fiziksel aktivite yetersizliği, sigara, alkol kullanımı, düşük lifli gıdalarla ve aşırı doymuş yağlarla beslenme sayılabilir. Değiştirilemez risk faktörleri ise, etnik köken, yaş, cinsiyet, genetik faktörler, aile 4
öyküsü, gestasyonel diyabet, hipertansiyon, dislipidemi öyküsü, düşük doğum ağırlığıdır (13,14). Tip 2 DM de genetik eğilimin varlığı kesin olarak gösterilmesine karşın ilişkili genler net olarak bilinmemektedir. Örneğin tek yumurta ikizlerinde %75 oranında hastalık ortaya çıkar ama adacık hücre antikoru bulunmaz ve HLA bölgesindeki genlerle ilişki kurulamamaktadır. Artmış kalori alımı ve obezite Tip 2 DM patogenezinde önemli rol almaktadır. Özellikle visseral obezitenin vücut kitle indeksinden (VKİ) bağımsız olarak insülin direnci ile ilişkisi olduğu gösterilmiştir. VKİ nin >35 kg/m 2 olduğu hastalarda VKİ nin <22 kg/m 2 olanlara göre 10 yıllık bir sürede Tip 2 DM gelişme riski 80 kat daha fazladır. Sedanter yaşam, doymuş yağ asitlerinden zengin beslenme, sigara ve alkol de Tip 2 DM gelişiminde risk faktörleridir (15). Hastalığın başlamasında sıklıkla obeziteye ilişkin veya obezite olmadan da varolan insülin direnci bulunmaktadır. Pankreasın beta hücresinden bu direnci kompanse etmek için göreceli fazla insülin salgılanır ve hastalık ilerledikçe insülin salgılama fonksiyonu zaten bozuk olan beta hücresinin insülin salgılama kapasitesinin daha da azaldığı, hipergliseminin artıp kısır bir döngü yarattığı görülür (2). İnsülin glukojenolizi baskılayan bir hormon, glukagon ise uyaran bir hormondur. Tip 2 diyabette göreceli bir hipoinsülinemi ve göreceli bir hiperglukagonemi mevcuttur. Bütün bu olayların sonucunda karaciğerden glukoz çıkışı diyabetiklerde artmıştır (16). Gestasyonel diyabet, gebelik sırasında ortaya çıkan ve doğumdan sonra kaybolan herhangi bir glukoz bozukluğudur. Gestasyonel diyabet bulunan kadınların %70 inde zaman içinde diyabet gelişir (17). Diyabetes Mellitus Tanı Kriterleri Diyabet tanısı rastgele bakılmış plazma glukoz ölçümü ile beraber diyabet semptom ve bulguları varlığında, açlık kan şekeri ölçümü ile veya oral glukoz tolerans testi ile konulabilir. Oral glukoz tolerans testi (OGTT) ile tanı koymak daha güvenlidir; ama açlık kan şekeri tanı için daha sık kullanılmaktadır zira bu yöntem kolay uygulanabilir ve tolere edilebilirliği daha iyidir. HbA1c, glukoz düşürücü tedavinin etkinliğini gösteren ve yararlı bir ölçü olan glukozillenmiş hemoglobindir. Eritrositlerin yaşam çevrimine uygun bir sürede, yani son 6-8 haftada sirkadyen kan glukozunun tam bir özetidir (18).. HbA1c nin diyabet tanısında kullanımı 2010 yılı içinde önerilmiştir. Aslında bu testin dünya genelinde standardizasyonu 5
tam olarak yapılamamıştır. Amerikan Diyabet Cemiyeti (American Diabetes Association, ADA) 2011 kılavuzuna göre diyabet tanı kriterleri Tablo 2 de yer almaktadır (8). Tablo 2. Diyabetes mellitus tanı kriterleri (8) HbA1c 6.5 * veya 8 saat açlığı takiben bakılan AKŞ 126 mg/dl * AKŞ veya 75 gr glukoz ile yapılan OGTT 2. Saatte OGTT 2. Saat bakılan plazma glukozu 200 mg/dl * veya Hiperglisemi semptomları ** ile birlikte Random plazma glukozu random bakılan plazma glukozu 200 mg/dl HbA1c: Hemoglobin A1c; AKŞ: Açlık Kan Şekeri; OGTT: Oral Glukoz Tolerans Testi. : Diyabet kontrolü ve komplikasyonları çalışmasına göre standardize edilmiş uluslararası glikohemoglobin standardizasyon programına göre önerilen metod ile ölçülmelidir. * : semptomların yokluğunda test tekrar edilmelidir; ** : poliüri, polidipsi, açıklanamayan kilo kaybı. Diyabet için Yüksek Riskli Grup Daha önceden pre-diyabet olarak tanımlanan gruptur. Diyabeti önleme ve erken tanısını hedefleyen çalışmaların yapılması neticesinde, bazı hastaların açlık kan şekeri (AKŞ) ve OGTT sonuçlarının diyabet kriterlerini doldurmadığı, ancak test sonuçlarının normal populasyondan farklı olduğu gözlenmiştir (19). Bozulmuş açlık glukozu (BAG) ve bozulmuş glukoz toleransı (BGT) diyabetin risk faktörleridir. Hastaların %25 inde diyabet geliştiren bu grup diyabet için yüksek riskli grup olarak tanımlanmaktadır ve kardiyovasküler hastalıklar için de artmış risk bulunmaktadır. Bu hastalara terapötik yaşam tarzı değişikleri hakkında bilgi verilmelidir. Yeni başlayan diyabeti saptamak ve daha yoğun bir tedaviye ihtiyaç olup olmadığını belirlemek amacı ile yılda bir kez açlık plazma glukozu ölçümünün yapılması önerilmektedir. Kişilerin yüksek riskli gruba dahil olma kriterleri şöyledir (20): 1. Hb A1c düzeyinin %5.7-%6.4 olması 2. Bozulmuş açlık glukozu grubu (açlık glukozu 100-125 mg/dl) 3. Bozulmuş glukoz toleransı grubu (75 gr OGTT 2. saat glukozu 140-199 mg/dl). Bireylerde HbA1c düzeyi %5.7-%6.4 arasında olduğunda hem diyabet gelişimi hem de kardiyovasküler hastalık gelişimi artar. HbA1c düzeyleri %6-6.5 arasında olan bireylerde diyabet gelişimi bu değerlerin altında kalanlara göre 10 kat daha fazladır (20). Oral glukoz tolerans testi, asemptomatik bireylerde prediyabetin ve tip 2 diyabetin tanısının konulmasını amaçlar. Test herhangi bir yaştaki kilolu veya obez (VKİ 25 kg/m 2 ) kişiler ve bir ya da daha fazla ek risk faktörü olanlara planlanmalıdır. Diyabet risk faktörü bulunmadığı durumlarda 45 yaş üstüne test planlanmalıdır. Ek risk faktörleri şunlardır: 6
almak 1. Fiziksel inaktivite 2. Birinci derece akrabada diyabet varlığı 3. Yüksek riskli etnik gruba dahil olmak 4. 4 kg üzerinde çocuk doğurmak veya önceki gebelikte gestasyonel diyabet tanısı 5. Hipertansiyon varlığı veya antihipertansif kullanımı 6. HDL kolesterol düzeyi<35 mg/dl veya trigliserid düzeyi >250 mg/dl olması 7. Polikistik over sendromlu kadın 8. Daha önceki testlerde BGT veya BAG varlığı 9. HbA1c 5.7 10. İnsülin direnci ile ilişkili başka durumlar (akantosis nigrikans) 11. Kardiyovasküler hastalık öyküsü Oral Glukoz Tolerans Testi 75 gr anhidroz glukoz ile test 8-10 saatlik açlıktan sonra yapılır. 3 gün kadar yeterli karbonhidrat tüketilmiş olması gerekir. Hasta test sırasında istirahat etmelidir. İdrar glukozu bakılmasının tanı değeri yoktur. Bazal ve 2. saat kan glukozu değerlendirilir. Glukoz intravenöz yoldan alınan kandan glukoz oksidaz yöntemi kullanılarak değerlendirilmelidir. Yüklemeden sonra glukoz düzeyinin normal sınırlarda tutulması için beta hücresi salgılama yanıtı, miktarı ve zamanlama dinamikleri yerinde, hepatik ile müsküler insülin duyarlılığı da yeterli olmalıdır (20). Buna göre normoglisemi, açlık glukozunun < 100 mg/dl olması ve 2. saat glukozunun <140 mg/dl olması; BAG, açlık glukozunun 100 mg/dl ve <126 mg/dl olması; BGT, 2. saat glukozunun 140 mg/dl ve <200 mg/dl olması; DM ise açlık glukozunun 126 mg/dl ve 2. saat glukozunun 200 mg/dl olması şeklinde tanımlanır (8). Bozulmuş Açlık Glukozu Açlık glukozu 100-125 mg/dl olduğu zaman bu tanıyı alır. İnsülin salınımının ilk fazı bozulmuştur ve diyabetin hem makrovasküler hem de mikrovasküler komplikasyonlarının gelişme riski yükselmektedir. Daha çok hepatik insülin direnci ile ilişkilidir. Karaciğerde glukoz üretiminin arttığı kabul edilir. Yaşın ilerlemesi ile prevalansı değişmez. Erkeklerde daha fazla görülür (21). 7
Bozulmuş Glukoz Toleransı Oral glukoz tolerans testi sırasında 2. saat glukozu 140-199 mg/dl arasında olduğu zaman bu tanıyı alır. Kardiyovasküler hastalık görülme riski %26 ve 10 yıl içinde diyabet gelişme riski %30 civarındadır. Bu dönemin aşikar tip 2 DM gelişmesinden 2-12 yıl öncesinde ortaya çıktığı düşünülmektedir (15). Daha çok kas dokusu insülin direnci ile ilişkilidir. Prevalansı yaşla beraber artar, kadınlarda daha fazla görülür (21). İnsülin Direnci İnsülin bilinen en potent anabolik hormondur. Uygun doku oluşumu, gelişimi ve vücut glukoz homeostazında önemli rol oynar. Besin alımından sonra dolaşımda artan glukoz ve aminoasit düzeylerine yanıt olarak pankreastaki Langerhans adacıklarında bulunan beta hücreleri tarafından salgılanır. Glukoz homeostazının regülasyonunda insülin pek çok farklı bölgede etki gösterir; karaciğerden glukoz çıkışını azaltır ve özellikle çizgili kas hücrelerine ve adipoz dokuya glukoz alımını artırır. İnsülinin lipid metabolizması üzerine de önemli etkileri vardır. Dolaşımda normal düzeylerdeki insülinin bu işlemler için yeterli olamadığı durumlarda insülin direncinden bahsedilir (22). İnsülin direnci, normal konsantrasyondaki insülinin normalden daha az biyolojik yanıt oluşturması durumudur. Bu durumda oluşan insülin direncini karşılayacak ve normal biyolojik yanıtı sağlayacak kadar insülin salgısı artışı ile metabolik durum kompanse edilir. Böylece hipergliseminin önlenmesi için beta hücreleri, sürekli olarak insülin salgısını arttırmaya yönelik çalışırlar. Sonuçta normoglisemi sağlanırken insülin düzeylerinde de normale göre 1,5-2 kat yüksek bir seviye oluşur. Beta hücre disfonksiyonu geliştiğinde ise artan insülin direncine kompansatuvar yanıt yetersiz hale gelir ve tip 2 DM tanısı koyduran. hiperglisemi düzeylerine ulaşır (23). Aşikar diyabet öncesinde kompansatuvar hiperinsülinemi sayesinde kan glukozu seviyelerinin normal düzeylerde tutulduğu uzun süren bir insülin direnci dönemi vardır (24). Kardiyovasküler riskin bu prediyabetik dönemde de arttığı gösterilmiştir (25). Bu gözlem insülin direncinin kendisinin de ateroskleroz gelişimini kolaylaştırdığını düşündürmüştür. İnsülin direnci Tip 2 diyabet ve obezitede sık görülmekle birlikte obez olmayan ve normal OGTT si olan sağlıklı bireylerin %25 inde, BGT olanların %59 unda, tip 2 diyabetiklerin %88 inde ve esansiyel hipertansiyonlu hastaların %50 sinde saptanmıştır. Obez bireylerde %80 oranında insülin direnci izlenmektedir. İnsülin direncinin etyolojisi ile ilişkili faktörler değerlendirildiğinde santral obezitenin ön plana çıktığı görülmektedir (26). Yapılan 8
prospektif çalışmalar insülin direnci olan bireylerde daha sonra glukoz intoleransı veya Tip 2 DM nin geliştiğini göstermektedir. Bu nedenle prediyabetik dönemde insülin direncinin tayini ve tedavisi diyabetin makro ve mikrovasküler komplikasyonlarını geciktirebilir (27). İnsülin Direnci Hesaplama Teknikleri Periferik insülin direncini belirlemede altın standart öglisemik klemp tekniği kabul edilir. Testin invaziv ve pahalı olması nedeni ile rutinde kullanımı kısıtlıdır. Sadece araştırma amacı ile kullanılır. Bu teknikte iki aşamada (8 ve 40 mlu/m²/dk) insülin infüze edilirken kan glikozunu sabit tutacak dekstroz miktarı hesaplanmaktadır. Klemp tekniklerinin invaziv olması pratikte kullanılmasını zorlaştırmakta, bunun yerine açlık glikoz ve insülin değerlerine veya OGTT sırasında ölçülen insülin değerlerine göre insülin duyarlılığı değerlendirilmektedir. Bu amaçla insülin sensitivite indeksi ve Homeostasis Model Assesment (HOMA) insülin direnci (IR) indeksi sıklıkla kullanılmakta, bu yöntemlerin öglisemik-hiperglisemik klemp teknikleri ile uyum gösterdiği belirtilmektedir (28). HOMA= Açlık kan şekeri (mg/dl) x açlık insülini x 0.0555 / 22.5 veya açlık kan şekeri (mg/dl) x açlık insülini x 0.0025 olarak hesaplanır. HOMA > 4 insülin direnci olarak alan çalışmalar olmakla birlikte sağlıklı erişkinlerde HOMA <2.5 olarak bulunmuştur (20). Açlık insülin düzeyi insülin direnci şüphesi uyandırması açısından önemlidir. Kan glukozu ile beraber değerlendirilmesi yararlı olmakla beraber tek başına insülin düzeyi > 15 mu/ml olduğunda insülin direnci varlığı araştırılmalıdır (29). Tip 2 Diyabetes Mellitusun Klinik Dönemleri Glukoz homeostazisi göz önüne alındığında, klinik açıdan aşikar Tip 2 DM, tipik olarak aşağıdaki sıra ile gelişen patofizyolojik mekanizmalar ile karakterizedir (30). 1. Genetik olarak 1. faz insülin sekresyon kusuru, 2. Hiperinsülinemi, 3. İnsülin duyarlılığında azalma veya insülin direnci, 4. Göreceli insülin yetersizliği ile birlikte pankreas β hücrelerinin fonksiyonlarında bozulma. Aşikar Tip 2 DM de ise açlık hiperglisemisi ve postprandial hiperglisemide artış karakteristiktir. Bu duruma hepatik glukoz yapımının baskılanamaması ve periferik glukoz kullanımının azalması neden olmaktadır. Bu dönem tanı konulduktan sonraki 2 yılı kapsamakta ve faz-1 adı verilmektedir. Bu dönemde yaşam tarzını düzenleyici önlemler (kilo kaybı, egzersiz, diyet) ve bazı oral ilaçlar uygulanarak glisemik kontrol sağlanmaya çalışılır. 9
Daha sonraki faz-2 döneminde insülin sekresyonu azalmakta, glisemik kontrol ancak oral ilaçların kombinasyonu ile sağlanabilmektedir. Bu dönem diyabet tanısından sonraki 2-8 yılı kapsar. Son dönemde ise β hücrelerinin ilerleyici kaybı ile insülin tedavilerinin uygulanması gerekmektedir. Bu dönem Tip 2 diyabetlilerde sekonder direnç dönemi olarak adlandırılmaktadır (31). Diyabetes Mellitusun Komplikasyonları Diyabet kronik bir hastalık olduğu için akut ya da kronik dönemde gelişebilecek komplikasyonlar hastalığın seyri, tedavisi ve prognozu açısından önem taşımaktadır. Diyabetes mellitusun komplikasyonları Tablo 3 te belirtilmektedir (32). Tablo 3. Diyabetes mellitusun komplikasyonları (32) Akut komplikasyonlar Kronik komplikasyonlar Diğer komplikasyonlar Makrovasküler Mikrovasküler Diyabetik ketoasidoz Koroner kalp Diyabetik Hipertansiyon Hiperozmolar nonketotik hastalığı nöropati Dislipidemi koma Hipoglisemi Serebrovasküler hastalık Diyabetik retinopati Diyabetik ayak Laktik asidoz Periferik damar Diyabetik hastalığı nefropati Yapılan çalışmalara göre diyabet tanısını izleyen ilk yıllarda komplikasyonlar gözlenmeye başlanmakta veya tanı konulduğunda hastalar komplikasyonlardan etkilenmiş olmaktadırlar. Diyabetin kronik komplikasyonlarının gelişmesinde hiperglisemi, obezite, dislipidemi, endotel ve intima değişiklikleri, hiperinsülinemi ve insülin direnci gibi faktörler rol oynamaktadır. Ayrıca kronik komplikasyonların gelişiminde genetik faktörlerin de rol oynadığı ileri sürülmektedir. Son dönemdeki kan şekeri düzeyini değerlendirmede kullanılan HbA1c deki %1 oranındaki düşüşün, diyabetle ilişkili tüm komplikasyonlarda %21, diyabetle ilişkili tüm ölümlerde %27, miyokard infarktüsünde %14 ve mikrovasküler komplikasyonlarda %37 oranında azalma sağladığı gösterilmiştir (33). KARDİYAK OTONOM NÖROPATİ Diyabetik nöropati, diffüz ya da fokal, periferik, somatik veya otonomik sinir liflerinde oluşan hasar ile karakterize, değişik klinik ve laboratuvar bulguları ile seyreden nöropati tablosudur (34). Eğer nöropati için belirgin semptom, fizik muayene ve laboratuvar bulgularının varlığı kabul edilirse prevalansı %20-30 arasındadır. Klinik olarak ileri yaş, obezite, uzun boy, erkek 10
olma, uzun diyabet süresi, yüksek HbA1c düzeyi, sigara alışkanlığı, düşük HDL seviyesi, hipertansiyon, mikroalbuminüri diyabetik nöropati gelişimini artıran faktörlerdir. Primer risk faktörü hiperglisemidir (35). Diyabetik otonom nöropatinin klinik belirtileri, kardiyovasküler, gastrointestinal, genitoüriner, termoregülatuar, nöroendokrin sistem ve solunum sistemi gibi birçok sistemde ortaya çıkabilir. Kardiyak otonom nöropati (KON), diyabetik hastada ciddi kardiyovasküler komplikasyon ve mortalite artışı ile ilişkilidir (36). İnsidansı tip 1 DM de %15, tip 2 DM de %20 dir. Belirtileri postural hipotansiyon, istirahat taşikardisi ve sessiz miyokardiyal iskemidir. Parasempatik sistem sempatik sistemden daha önce bozulmaktadır ve gece olan fizyolojik kalp hızı yavaşlaması kaybolmuştur (37). Birincil olarak vagus siniri hasara uğrar, bunun sonucu olarak sempatik sistem dominant hale gelip hastada istirahat taşikardisi gelişir; fakat hastalığın üzerinden 5 yıl geçtikten sonra sempatik sistem lifleri de etkilenip istirahat taşikardisi geriler ve yine de sağlıklı kişilerden daha yüksek kalp hızı meydana gelir (38). Otonomik dengenin değişmesine bağlı olarak hastada ek semptom ve bulgular ortaya çıkar. İlerleyen hastalıkla beraber egzersiz intoleransı, ortostatik hipotansiyon ve kalp hızı değişkenliği azalması daha da belirgin hale gelir. Kardiyak otonom nöropati gelişimi retinopati ve nefropati gibi hedef organ hasarına paralel olarak gelişir ve genellikle kötü glisemik kontrollü ve diyabet süresi uzun hastalarda ortaya çıkar. Subklinik KON ise hastalığın erken evresinde izlenir. Erken tanıda 24 saat boyunca ölçülen kalp hızı değişkenliğindeki azalmanın tespit edilmesi önemlidir. Patogenez Birçok teori patogenezde ileri sürülmüştür. Tek bir mekanizmadan ziyade birlikte birçok mekanizmanın rol alması daha olasıdır (Tablo 4). Tablo 4. Diyabetik kardiyak otonomik nöropati patogenezindeki mekanizmalar (35) Poliol metabolizma bozukluğu; Sorbitol artışı intrasellüler miyoinositol azalmasına ve sonuçta proteinkinaz C ve Na-K ATPaz aktivitesinde azalmaya neden olur. Yağ asidi metabolizma bozukluğu; linoleik ve linolenik asit birikir bu yüzden membran yapısının değişmesiyle sinirlerde hipoperfüzyon gelişir. Glikozile proteinlerin birikimi; proteinlerin nonenzimatik glikozillenmesi sonucu ileri glikozilasyon ürünleri oluşur böylece protein yapısnda, fonksiyonunda ve immujenitesinde değişiklik oluşur. Endonöral iskemi/ hipoksi. Oksidatif stres artmış doku yıkımı ile sonuçlanır. Sinir büyüme faktörü ve aksonal iletimin zararlanması İmmunolojik faktörler 11
Diyabetik Kardiyak Otonom Nöropati ve Ölüm Kardiyak otonom nöropatisi olan ve olmayan diyabetik hastaların 5 yıllık takibii sonucu mortalite oranlarının diyabetik kardiyakk otonom nöropati (DKON) grubunda dahaa yüksek olduğuu saptanmıştır (Şekil 1). Başka bir çalışmada yine DKON saptanann diyabetiklerin 11.5 yıllık takibinde DKON olmayan diyabetiklere göre 5 kat daha fazla ölüm saptanmıştır (40). Ölüm riskinin altında yatan mekanizma kesin olarak bilinmese de baskılanmış kalp hızı değişkenliğinin artmış koroner aterosklerozla ilişkisi olduğuu gösterilmiştir (41). Diyabetik Kardiyak Otonom Nöropati Teşhisi Kalp Hızı Değişkenliği (KHD) analizi DKON teşhisinde en sık kullanılan yöntemdir. KHD çevresel faktörlerden etkilenir. Yüksekk derecede değişkenlik sağlıklıı kalplerdee adaptasyon mekanizmalarının iyi çalıştığının göstergesidir. Azalmış KHD ise adaptasyon mekanizmalarının zarara uğramış olduğunu gösterir (42). Diyabetik Kardiyak Otonom Nöropati Tedavisi Tedavisinde ilk sırada iyi glisemik kontrol gelir. Böbrek-pankreas transplantasyonu ve adacık hücre nakli en etkili çözümdür. Alfa-lipoik asit, anjiotensinn dönüştürücü enzim inhibitörleri gibii farmakolojik ajanlar da denenebilir. DKON: Diyabetik kardiyak otonom nöropati. Şekil 1. Diyabetik kardiyak otonom nöropatinin 5 yıllık yaşam üzerine etkisi (39) 12
KALP ATIM HIZI DEĞİŞKENLİĞİ Kalp atım hızı değişkenliği (KHD) atımdan atıma RR aralığında değişkenlik olarak tanımlanır (43). Sempatik sistem ve parasempatik sistem dengesi ve kardiyorespiratuar sistemin göstergesidir ve otonom sinir sistemi dengesini gösteren parametre olarak kabul edilir. Kalpte pacemaker hücreleri intrensek uyarı çıkışı yapabilmekle birlikte otonom sinir sistemi etkisi altındadırlar. Parasempatik uyarı asetilkolin aracılığıyla hücre membranından potasyum geçişini artırır ve kalp hızında azalmaya yol açar. Sempatik uyarı ise epinefrin ve nörepinefrin aracılığıyla gerçekleşir ve hücre içi camp artar sonrasında ise fosforilasyon ile diastolik depolarizasyon hızlanır böylece kalp hızı artar (44). Akut miyokard infarktüsü, ateroskleroz ve diabetik nöropatide kalp hızı değişkenliğinin azaldığı ve bu azalmanın klinik önemi gösterilmiştir (45,46). Yine kalp yetersizliğinde de KHD depresyonu güçlü bir mortalite öngördürücüsüdür (47). Kalp hızı değişkenliğinin fazla olması otonomik kontrol mekanizmasının iyi olduğunun göstergesidir. Tersine azalmış KHD otonom sinir sisteminin yetersiz adaptasyonunu gösterir ve ileri inceleme gerekliliğini ortaya çıkarır. Kalp Atım Hızı Değişkenliği Fizyolojisi ve Değerlendirilmesi Sağlıklı kalplerde kalp hızının atımdan atıma değişmesi fizyolojik bir olaydır. Respiratuar sistemin etkisi, barorefleks mekanizmalar ve termoregülasyon bu değişimde etkendir. Solunumla ilişkili kalp hızı değişikliği yüksek frekanslıdır ve vagal blokajla inhibe olur (48). Baroreseptör mekanizmalı kalp hızı değişkenliği ise düşük frekanslı olup adrenerjik sistem bağımlıdır (49). Bu düşük ve yüksek frekanslı kalp hızı değişkenliği ölçümü sempatovagal denge hakkında indirekt bilgi sağlar. Sağlıklı kalpte baskın olan pacemaker sinüs düğümüdür ve sinüs düğümü otonom sinir sistemi etkisi altında işlev görür. Gece baskın olan vagal sistem kalp hızının azalmasına neden olurken, gündüz daha hakim olan sempatik sistem etkisi ile kalp hızı artar. Kalp hızı değişikliği ölçümünde ilk olarak EKG de ölçülen ardışık R dalgaları analiz edilir. Aslında sinoatriyal çıkışı esas yansıtan p dalgaları olmasına rağmen EKG de R dalgalarını saptamak daha kolay olduğundan analizde R dalgaları kullanılmaktadır. R dalgaları kullanıldığından anormal vuruların (erken vuru vb) kayıttan temizlenmesi gerekmektedir. Eğer kaydedilen R dalgalarının %85 i ve fazlası normal R vurusu ise ölçüm kabul edilebilir olarak değerlendirilir (5). EKG kayıtları alındıktan sonra bilgisayar ve istatistiksel metodlar vasıtasıyla KHD parametreleri saptanır. Tek ölçüm KHD parametrelerini 13
tam olarak göstermekte yararlı değildir, bu yüzden birden çok yöntemle KHD değerlendirilmelidir. Takogram: EKG de her bir QRS kompleksi saptanır ve anlık kalp hızı ya da iki QRS kompleksi arasındaki süre hesaplanır. Saptanan veriler sıra ile yerleştirilerek bir grafik oluşturulur. Bu yolla elde edilen kalp atım hızı grafiği ya da ardışık kalp atımları arası süre grafiği takogram olarak adlandırılır (Şekil 2). Takogram kısa süreli (5 dakika) veya uzun süreli (24 saat) EKG kayıtlarından elde edilebilir. Çeşitli yöntemler ile analiz edilebilir (zaman-alan, frekans-alan). a. Zaman alanı (time-domain) yöntemleri: 24 saatlik EKG kaydında sinüs düğümünden köken alan atımlar arasındaki intervallerin hesabı ile yapılır. Ölçümler milisaniye olarak bildirilir. Bu amaçla kullanılan parametreler Tablo 5 te gösterilmiştir (5). Kayıt süresindeki tüm RR aralıklarının standart sapması (Standard Deviation of the Normal to Normal interval, SDNN) kayıt boyunca olan tüm döngüsel içerikleri yansıtır ve kayıt ne kadar uzun ise değeri de o kadar fazladır. SDNN dolayısı ile hem sempatik hem de parasempatik sistem etkinliğini gösterir. SDNN indeksi 5 dakikalık kayıtlarda RR aralıklarının standart sapmasının ortalamasıdır. 24 saatlik EKG kaydının, 5 dakikalık segmentlerindeki tüm normal RR aralıklarının standart sapması (Standard Deviation of the Averages Normal to Normal interval, SDANN) kalp hızında solunuma bağlı kısa süreli değişikliklerden hemen hemen etkilenmezken, bu parametrenin diürnal etkilenimi mevcuttur. Elektrokardiyografi kaydındaki 24 saatlik ardışık normal RR sürelerinin aralarındaki farkların karelerinin ortalamasının karekökü (The Root Mean Square Successive Difference, RMSSD) ve ardışık normal RR sürelerinden izleyen sürenin 50 ms den büyük olduğu döngülerin 24 saatlik EKG kaydındaki normal döngülere yüzdesi (The proportion of Normal to Normal intervals by differing >50 msn, pnn50) komşu döngü sürelerinin farkına dayalı zaman ölçümleridir. Bunlar kalp hızındaki diürnal ve başka faktörlerden kaynaklanan etkilerden tamamen bağımsızdır ve vagal yoldan düzenlenen otonom tonüsteki değişiklikleri yansıtır. b. Frekans alan ölçüm yöntemleri: Zaman alan ölçümüne göre daha sofistike ve zor bir yöntemdir. Kalp hızı sinyallerini frekans ve yoğunluklarına göre ayırır. Böylece tüm kalp hızı değişkenlikleri hakkında bilgi edinilir. Analizi yapmadan önce ektopik atımlar, duraklama, artefaktlar belirlenmelidir. R-R değişkenliğinin spektral analizi için iki farklı matematiksel teknik kullanılabilir, hızlı Fourier transformasyonu veya otoregresif model. Analogdan dijitale 14
dönüşüm sonrasında devamlı EKG izleniminden bir bilgisayar program bireysel R dalgalarını ve karşılık gelen R-R aralıklarını anlamaktadır ve bunlar bir takogram içerisine yerleştirmektedir. Daha sonra bilgisayar, bir otoregresif algoritma ile R-R değişkenliğinin spektrumunu hesaplayarak, her bir spektrum bileşeninin sayı, frekans ve gücünün kantitatif tespitini sağlamaktadır. Frekanslar sırasıyla 0.03 ile 0.15 Hz arasında düşük frekans (low frequency, LF) ve 0.18 ile 0.40 Hz arasında yüksek frekans (high frequency, HF) bulunan iki temel spektrum bileşenine sahiptir. HF bileşeni vagal aktivite göstergesi kabul edilirken, LF sempatik aktivite sırasında artar. Her ne kadar böyle olsa da HF ve LF yi ayrı olarak değerlendirmek yerine LF/HF oranını sempatovagal denge açısından değerlendirmek daha uygundur (51). Bunlarla beraber klinik kullanımı kısıtlı olan orta frekans (middle frequency, MF) total gücün %5 ini oluşturur. Esas total gücün çoğunluğunu oluşturan ultra düşük frekans (ultra low frequency, ULF) ve çok düşük frekans (very low frequency, VLF) bandlarıdır; ancak fizyolojik komponentleri bilinmediğinden klinik kullanımları kısıtlıdır. VLF nin kronik kalp yetmezliğinde periyodik solunum sırasında yavaş solunumsal ossilasyonlardan etkilendiğini belirten yazılar vardır (52). Çalışmalarda genellikle LF/HF oranı kullanılır. Düşük LF/HF oranı artmış vagal aktivasyonun ölçütü olarak değerlendirilir. Normal kişilerde LF ve HF sirkadyen patern gösterir. Gündüzleri LF, geceleri ise HF yükselir. Sağlıklı bireylerde LF; 90 derece Tilt ile, ayakta durma, mental stres, orta derecede egzersiz, koronerlerin oklüzyonu, karotislerin oklüzyonu ile artar. HF ise respirasyon, yüze soğuk uygulaması ve rotasyonel stimulus ile artar. Kalp hızı değişkenliği frekans ölçütleri Tablo 6 da belirtilmiştir (5). Şekil 2. Takogram (50) 15
Kalp hızı değişkenliği ölçümleri oldukça değişik ve karmaşıktır. Farklı araştırmacılar tarafından çok sayıda değişik zaman birimleri incelendiğinden elde edilen verilerin karşılaştırılması bir takım yanlışlıklara neden olmaktadır. Bu karmaşıklığı gidermek amacı ile Avrupa Kardiyoloji Cemiyeti (European Society of Cardiology, ESC) ve Kuzey Amerika Pil Uygulamaları ve Elektrofizyoloji Cemiyeti (North American Society Pacing and Electrophysiology, NASPE) tarafından 1996 yılında KHD kılavuzu yayınlanmıştır (5). Bu kılavuzda önerilen standardizasyona göre; 1. Fizyolojik olarak stabil koşullarda 5 dakikalık kayıtlarda frekans ölçümleri ve 24 saatlik uzun kayıtlarda zaman ölçümleri yapılmalıdır. 2. Ölçüm süresi LF bandının dalga boyunun en az 10 katı olmalıdır. Bunu standardize etmek için 5 dakika kuralı getirilmiştir. 3. Zaman ölçümlerinden 4 tanesinin rutin kullanımı önerilmiştir. Bunlar SDNN, SDNN indeks, SDANN ve RMSSD dir. Normal değerleri Tablo 7 de belirtilmiştir. Tablo 5. Kalp hızı değişkenliği zaman ölçütleri (5) Değişken Birim Tanım SDNN ms 24 saatlik EKG kaydında bütün normal RR aralıklarının standart sapması SDNN İndeksi ms 5 dakikalık kayıtlarda bütün RR intervallerinin standart sapmasının ortalaması SDANN ms 24 saatlik EKG kaydının, 5 dakikalık segmentlerindeki tüm normal RR aralıklarının standart sapması RMSSD ms 24 saatlik EKG kaydındaki ardışık normal RR sürelerinin, aralarındaki farkların karelerinin ortalamasının karekökü NN50 n Ardışık normal RR sürelerinden, izleyen sürenin 50 ms den büyük olduğu döngülerin, 24 saatlik EKG kaydındaki sayısı pnn50 % Ardışık normal RR sürelerinden, izleyen sürenin 50 ms den büyük olduğu döngülerin, 24 saatlik EKG kaydındaki normal döngülere yüzdesi SDNN: 24 saatlik EKG kaydında bütün normal RR aralıklarının standart sapması; SDANN: 24 saatlik EKG kaydında bütün normal RR aralıklarının standart sapması; RMSSD: 24 saatlik EKG kaydındaki ardışık normal RR sürelerinin, aralarındaki farkların karelerinin ortalamasının karekökü; NN50: Ardışık normal RR sürelerinden, izleyen sürenin 50 ms den büyük olduğu döngülerin, 24 saatlik EKG kaydındaki sayısı; pnn50: Ardışık normal RR sürelerinden, izleyen sürenin 50 ms den büyük olduğu döngülerin, 24 saatlik EKG kaydındaki normal döngülere yüzdesi; EKG: Elektrokardiyografi; Ms: Milisaniye; n: Sayı. Tablo 6. Kalp hızı değişkenliği frekans ölçütleri (5) Parametre Frekans (Hz) Özellikleri Kayıt süresi HF 0.20-0.35 Parasempatik aktivasyonla ilgili Kısa (1-5 dk) ve uzun LF 0.02-0.05 Sempatik ve PS tonusu yansıtır Kısa (1-5 dk) ve uzun MF 0.05-0.20 Sempatik ve PS tonusu yansıtır Kısa (1-5 dk) VLF 0.0333-0.04 Bilinmiyor Kısa (1-5 dk) ve uzun ULF <0.0033 Bilinmiyor Uzun (>24 saat) HF: Yüksek frekans; LF: Düşük frekans; MF: Orta frekans; VLF: Çok Düşük frekans; ULF: Ultra Düşük frekans; PS: Parasempatik. 16
Tablo 7. Kalp hızı değişkenliği indekslerinin normal değerleri (5) İndeks Normal değer SDNN (ms) 141±39 SDNN indeks (ms) 37±15 SDANN (ms) 127±35 RMSSD (ms) 27±12 TOPLAM GÜÇ (msn 2 ) 3466±1018 LF (msn 2 ) 1170±416 HF (msn 2 ) 975±203 LF/HF 1.5-2.0 SDNN: 24 saatlik EKG kaydında bütün normal RR aralıklarının standart sapması; SDANN: 24 saatlik EKG kaydında bütün normal RR aralıklarının standart sapması; RMSSD: 24 saatlik EKG kaydındaki ardışık normal RR sürelerinin, aralarındaki farkların karelerinin ortalamasının karekökü; LF: Düşük frekans; HF: Yüksek frekans. Diyabetes Mellitusta Kalp Hızı Değişkenliği Diyabetin önemli ve sık bir komplikasyonu olan otonom nöropatide küçük sinir liflerinde yaygın nöronal dejenerasyon söz konusudur. Kardiyak otonom nöropati DM ye bağlı otonom nöropatinin en korkulan formudur. Klinik olarak ortaya çıkış şekilleri ise taşikardi, egzersiz intoleransı, ortostatik hipotansiyon ve sessiz miyokard iskemisidir. Kardiyak otonom nöropatinin subklinik formlarının erken tanınması mortaliteyi azaltmak için önemlidir. Kardiyak otonom nöropatisi olan diyabetik hastalarda gece parasempatik tonusta azalma olur ve sempatik aktivite görece artar (4). Diyabetin süresi arttıkça kalp hızı değişkenliği azalma gösterir (53). Azalmış KHD ise DM li hastalarda artmış ani kardiak ölüm riski belirtecidir (54). DM de kardiyak otonomik aktivitenin değerlendirilmesinde KHD nin yararı ispatlanmıştır (55). Kalp Hızı Değişkenliğine Etki Eden Ajanlar Deprese olmuş KHD, kardiyak mortalitenin bir göstergesi olarak kabul edildiğinden miyokard infarktüsü sonrası KHD ni güçlendirmek kardiyak mortalite ve ani kardiyak ölüm riskine karşı koruyucu olacaktır düşüncesini doğurmuştur. Bu amaçla pek çok farmakolojik ajanın KHD parametreleri üzerine etkileri araştırılmıştır. Beta-blokerler; beta reseptörlerin blokajı ile KHD artmaktadır. Beta blokajla sabahları olan LF yükselmesinin önlendiği gösterilmiştir (45). 17
Antiaritmikler; propafenon ile KHD de düzelme gösterilmiştir (56). Bu durum beta bloke edici etkiden kaynaklanıyor olabilir. Ayrıca flekainid, enkainid ve moricizine ile akut miyokard infarktüsü sonrası olgularda KHD nin azaldığı gösterilmiştir; ancak mortalite ile korelasyon saptanmamıştır (57). Anjiotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri; KHD açısından incelenmiş en ayrıntılı ilaç grubudur. Kalp yetmezliğinde kullanımları ile parasempatik aktivite artmaktadır. ADE inhibitörleri, anjiotensin II nin yaptığı santral vagal çıkış inhibisyonunu önlerler, baroreseptör sensitivitesini artırırlar. Bunların sonucunda da KHD yi olumlu etkilerler (58). Bu etkilerinin doğrudan vazodilatatör etkiden kaynaklanmadığı düşünülmektedir; çünkü kalsiyum kanal blokerleri, nitroprüssid gibi güçlü vazodilatatör ajanlarla KHD de fark saptanmamıştır (45). ADE inhibitörlerinin normal kişilerde KHD üzerine etkileri yoktur (59). Kalsiyum antagonistleri; diltiazemin sempatik aktiviteyi azalttığı gösterilmiştir. Ancak diltiazem, beta blokerlerden farklı olarak parasempatetik aktiviteyi artırmamaktır (60). Digoksin; digoksin kullanan olgularda LF/HF oranını azaltırken HF bandında değişiklik gözlenmez. Digoksin esas olarak LF yi düşürür, bu da rölatif olarak parasempatetik tonüsü güçlendirdiği sonucunu göstermektedir (61). EGZERSİZ STRES TESTİ Egzersiz stres testi istirahatte var olmayan kardiyovasküler anormallikleri ortaya çıkarmak ve kalp fonksiyonunun yeterliliğini belirlemek amacı ile sık kullanılan fizyolojik bir testtir (62,63). Test esas olarak prognozu tahmin etmek, fonksiyonel kapasiteyi, koroner arter hastalığı (KAH) olasılığını ve yaygınlığı ile tedavinin etkilerini belirlemek için kullanılır. Son 10 yıl içinde, egzersiz esnasındaki ST segment değişikliklerinin, koroner arter hastalıklarının değerlendirilmesinde düşük sensitivite ve spesifiteye sahip, zayıf bir risk göstergesi olduğu anlaşılmıştır. Obstrüktif KAH taramasının çoğu, farmakolojik veya egzersiz testinin hemen akabinde yapılan ekokardiyografik veya nükleer değerlendirmeye doğru kaysa da egzersiz esnasında ve sonrasındaki fonksiyonel kapasite değerlendirmesi, kalp hızı değişiklikleri, ektopik yük ve dinamik elektrokardiyografik değişiklikler güçlü prognostik gösterge olarak ortaya çıkmaktadır. Egzersiz EKG testinin avantajları mortalitenin güçlü bir öngöreni olan fonksiyonel kapasiteyi değerlendirebilmesi, yaygın olarak kullanılabilmesi, güvenliliği, kolay uygulanabilmesi ve göreceli olarak düşük maliyette olmasıdır. 18
Egzersiz Protokolleri Test protokolünün seçimi hastanın özelliklerine, varolan donanıma, testi yapacak personelin teste olan aşinalığına ve testin konforuna bağlıdır. Optimal bir protokol tepe iş yüküne ulaşır ve testin sensitivite ve spesifitesini en üst düzeye yükseltir. Yaygın olarak kullanılan protokol Bruce protokolüdür. Bu protokolün avantajı yapılan birçok çalışmada temel teşkil ettiği için karşılaştırmaların daha kolay yapılabilmesi iken dezavantajı ise evreler arası iş yükü değişikliklerinin büyük artışlar şeklinde olması nedeni ile fonksiyonel kapasitenin değerlendirilmesinde sensitivitenin düşmesidir. Bunun yanında modifiye Bruce, Naughton, Balke, Cornell ve Ramp protokolleri gibi egzersiz testi protokolleri de bulunmaktadır (64). Egzersiz Testi Verileri Metabolik eşdeğerlilik: Metabolik eşdeğerlilik (Metabolic Equivalent of Task, MET) oturur durumda ve istirahatteki kişinin tükettiği birim oksijene tekabül etmektedir. Bir metabolik birim beden ağırlığının kilogramı başına dakikada tüketilen 3.5 ml oksijene eşittir (ml O 2 /kg/dk). ml/dk/kg cinsinden ölçülen VO 2 nin 3.5 ml O 2 /kg/dk ile bölünmesi aktiviteyle ilişkili MET birim sayısını belirlemektedir. İş aktiviteleri birim MET leri cinsinden hesaplanabilir (65). Bir egzersiz testinden elde edilen en önemli prognostik ölçümlerden biri maksimal iş kapasitesidir. Klinik egzersiz testi sonuçları her zaman dakika olarak değil, MET olarak belirtilmelidir. Bu şekilde farklı protokol ve egzersiz biçimleri doğrudan karşılaştırılabilir (62). Yaşa göre öngörülen maksimum kalp hızı: Maksimum kalp hızını (MKH) öngörebilmek için birçok formül geliştirilmiştir. Bu formüller, örnek popülasyondaki MKH nin ölçülmesi ve kalp hızını etkileyebilecek çeşitli faktörlere göre regresyon çizgisinin çizilmesiyle üretilir. Regresyon çizgisinin her iki yanında büyük bir dağılım vardır ve belirlenen çizgi nadiren 0.9 dan büyük bir r değerine erişir. MKH nin yaşla birlikte azaldığı bilinmektedir ve formüllerin çoğu yaşı içermektedir. En sık (220-yaş) veya (200-1/2 yaş) formülleri kullanılmaktadır. Yaş ilerledikçe kısmen beta adrenerjik yanıtın azalması nedeniyle maksimal kalp hızı ve kalp atımı azalır (66). Duke nomogramı: ST segmenti sapmasından, egzersiz esnasındaki angina miktarından ve egzersiz kapasitesinden etkilenen ve 5 yıllık sağ kalımı ve ortalama yıllık 19
mortaliteyi değerlendiren bir çizelgedir. Bu nomogram regresyon analizinden elde edilir ve prognozu belirlemede nomogramın sayısal formu olan Duke Yürüme Skoru (DYS) kullanılır. DYS; egzersiz süresi(dakika) - (5xmaksimum ST segmenti sapması) (4xangina skoru) formülünden hesaplanır. Burada angina skoru şu şekilde hesaplanmaktadır. 0=angina yok, 1=testi sınırlamayan angina, 2=egzersizi sınırlayan angina şeklindedir. Bu skora göre düşük risk DYS 5, orta risk -10>DYS<+5 ve yüksek risk DYS<-10 puanlarına göre sınıflandırılmaktadır (63). Kalp hızı toparlanma zamanı (KHTZ): Tepe egzersizden egzersizin bitirilmesinden sonraki 1 dakikaya kadar olan kalp hızındaki azalma olarak tanımlanır ve büyük prognostik öneme sahiptir. Ayakta soğuma evresinde kalp hızının 12 vuru/dakika veya daha az azalması anormal kabul edilmelidir (67). Kronotropik yanıt indeksi (KYİ): Kronotropik rezervle ilgili olarak maksimum kalp hızının bir ölçüsüdür. Normal yanıt KYİ nin 0,8 den fazla olması olarak tanımlanır.(bu değer beta-bloker kullanan hastalarda 0,62 dir.) KYİ şu formül ile hesaplanmaktadır. KYİ=(tepe kalp hızı-bazal kalp hızı)/(tahmin edilen maksimum kalp hızı-bazal kalp hızı) Egzersize kalp hızı yanıtının azalması yani kronotropik yetersizliğin ölçümü koroner arter hastalığının varlığı ve ciddiyeti ile ilişkilidir (68). Metabolik rezerv yüzdesi: Kişinin egzersiz testi sonunda erişebildiği maksimum MET değerinin kişinin yaşına göre beklenilen MET değerine oranıdır. Bu değerin 0.85 in altında olması azalmış metabolik rezervi gösterir ve egzersiz stres testinden elde edilebilecek önemli bir parametredir (69). Kalp Hızı İndeksi: Kalp hızı toparlanma zamanının bazal kalp hızına oranına kalp hızı indeksi denir ve kişinin parasempatik-sempatik sistem oranının önemli bir belirtecidir (69). Egzersiz Testi Uygulamaları Endikasyon ve kontrendikasyonları: En çok kabul edilen endikasyonları; bilinen KAH olan hastada prognoz ve fonksiyonel kapasiteyi ölçmek, fonksiyonel kapasiteyi saptamak, tedavi etkinliğini değerlendirmek, şüpheli KAH olan hastalarda KAH olasılığını saptamaktır (62). 20
Amerikan Kalp Birliği ve Amerikan Kardiyoloji Derneği egzersiz EKG endikasyonlarını yayınlamıştır (Tablo 8). Egzersiz testinin mutlak kontrendikasyonları: miyokard infarktüsünün ilk 2 günü, yüksek riskli kararsız angina pektoris, semptom veya hemodinamik risk oluşturan kontrolsüz aritmi, semptomatik ciddi aort darlığı, dekompanse kalp yetmezliği, akut pulmoner emboli, akut miyokardit veya perikardit, akut aort diseksiyonudur. Rölatif kontrendikasyonları ise; sol ana koroner arter darlığı, orta şiddette aort veya mitral darlığı, elektrolit anormalliği, sistolik kan basıncının >200 mmhg ve diyastolik kan basıncının >110 mmhg olması, taşiaritmi veya bradiaritmi, sol ventrikül çıkış yolu darlığı, fiziksel veya mental yetersizlik, ileri derecede AV bloktur. Tablo 8. Egzersiz elektrokardiyografi endikasyonları (65) Kesin olarak endike Atipik semptomları olan erkeklerde KAH tanısı Bilinen KAH olan hastada prognoz ve fonksiyonel kapasiteyi belirlemek Semptomatik egzersizle ortaya çıkan aritmiler Komplike olmamış Mİ geçiren hastada prognoz ve fonksiyonel kapasite belirlemek Koroner arter revaskülarizasyonu yapılmış hasta değerlendirilmesinde Olası endike Tipik ya da atipik anginası olan kadınlarda KAH tanısı Tam sağ dal bloğu olan hastalarda KAH tanısı Varyant anginası olan hasta değerlendirilmesi Bilinen KAH olan hastanın seri değerlendirilmesi Koroner revaskülarizasyon sonrası asemptomatik hasta yıllık değerlendirme önerilir Valvuler kalp hastalığı olanlarda fonksiyonel kapasite değerlendirilmesi Asemptomatik 40 yaş üzeri yüksek riskli meslekte çalışan KAH için 2 ya da fazla riske sahip sedanter yaşamı olup ağır egzersiz programına başlayacak hastalar KAH: Koroner arter hastalığı; Mİ: Miyokard infarktüsü. Egzersiz testi sonlandırma endikasyonları: Herhangi bir belirti ve bulgu yokluğunda hastaların hedef kalp hızının %100 üne ulaşması hedeflenmelidir. Hedef kalp hızının>%85 ine ulaşılması tanısal açıdan yeterlidir. %70-85 ine ulaşılması submaksimal, 21
<%70 olması yetersiz efor testi olarak yorumlanır. Tek başına angina gelişmesi testin sonlandırılması için endikasyon değildir, fakat giderek şiddetlenen iskemi veya yürümeyi kısıtlayan diğer semptomlar testin sonlandırılmasını gerektirir. Q dalgası olmayan derivasyonlarda ST segment yükselmesi ya da belirgin (>3mm) ST çökmesi semptom olmasa da testi sonlandırma kriteridir. Hiperventilasyona bağlı yalancı ST segment değişikliğinden şüphelenildiği zaman, derlenme evresinde hastaya hiperventilasyon yaptırılarak ST degment değişikliği gelişip gelişmediği kontrol edilmelidir. Egzersiz sırasında komplikasyon gelişmesi durumunda, çok damar hastalığı veya sol ana koroner arter hastalığı kötü prognoz kriterleri geliştiğinde test sonlandırılmalıdır (Tablo 9). Tablo 9. Egzersiz elektrokardiyografi kötü prognoz bulguları (65) Sistolik kan basıncının 120 mmhg çıkmaması veya 10 mmhg düşmesi Patolojik Q dalgası olmayan derivasyonlarda >1mm ST elevasyonu (V1,aVR hariç) 5 derivasyonda, 2 mm aşağı eğimli ST segment depresyonunun düşük iş yükünde (<3 MET) başlaması ve derlenme fazında 5 dakika devam etmesi Düşük iş yükünde göğüs ağrısı ve semptomların ortaya çıkması Sürekli, tekrarlayıcı süreksiz veya asemptomatik ventriküler taşikardi MET: Metabolik eşdeğerlilik. Egzersiz Testinin Değerlendirilmesi Klinik: Test sırasında giderek artan göğüs ağrısı KAH yönünde yüksek prediktif değere sahiptir. Hipoperfüzyon bulgularının saptanması da (ciltte soğukluk ve periferik siyanoz gibi) iskemiye işaret eder. Egzersiz Kapasitesi: Egzersiz kapasitesindeki düşüklük kardiyak olay riskinde artışla ilişkilidir. Egzersiz kapasitesi ne kadar düşükse KAH yaygınlığı o kadar fazla ve prognozu da o kadar kötüdür (70). Düşük iş yükünde semptomların ortaya çıkması çok damar hastalığı veya sol ana koroner arter hastalığı için kötü prognoz kriteridir. Elektrokardiyografi: 1. ST segment depresyonu: Egzersizin indüklediği miyokardial iskeminin en sık EKG bulgusu ST segment depresyonudur. J noktasında 60-80 msn sonra ölçülen 0.1mV düz veya aşağı eğimli ST segment depresyonu pozitif olarak değerlendirilir. İstirahat EKG de ST 22
segment depresyonu varsa ek olarak gelişen 0.1mV ST segment depreyonu pozitif olarak kabul edilir. ST segment depresyonun geliştiği derivasyonlara bakarak iskeminin yeri belirlenemez. Yukarı eğilimli ST segment depresyonu bulunması durumunda J noktasından 60-80 msn sonra ölçülen ST segment depresyonu miktarı 0.15mV ise test pozitif olarak kabul edilir. 2. ST segment elevasyonu: Q dalgasının olmadığı derivasyonlarda 0.1mV ST segment elevasyonu varlığında test pozitif olarak kabul edilir. Patolojik Q dalgalarının olduğu derivasyonlarda ST segment elevasyonları pozitif olarak değerlendirilmemelidir. Bu bulgunun KAH a bağlı gelişen duvar hareket anormalliği sonucunda oluştuğu ve nekroz alanındaki canlı dokuya işaret ettiği kabul edilir (71).. 3. T dalga değişiklikleri: Miyokard iskemisi, ilaçlar, pozisyonel değişiklikler, hiperventilasyon sonucunda T dalga değişiklikleri gözlenir. Negatif T dalgasının efor testi sırasında pozitifleşmesi yalancı normalleşme olarak tanımlanır ve klinik anlamı yoktur. OTONOM SİNİR SİSTEMİ Santral sinir sisteminden perifere impulsları ileten ve daha çok eferent özelliği olan bir sistemdir. Parasempatik (PS) ve sempatik (S) sistem olarak ikiye ayrılır. Parasempatik sistemin preganglionik lifleri beyin sapından çıkmaktadır ve kraniyosakral lifler olarak bilinmektedir. Vagus veya 10. kranial sinir kalbe, akciğerlere ve diğer organlara lifler taşımakta ve bu organların başlıca parasempatik inervasyonunu oluşturmaktadır. PS sistem kalp hızında ve kan basıncında azalmaya neden olur. PS sinapslardaki kimyasal iletici daha çok asetilkolindir, bu nedenle kolinerjik sinir lifleri olarak da adlandırılır. Parasempatik sistemin aksine S sistem sinapslarındaki mediatör ter bezleri sinapsları hariç nöradrenalindir. Aktive olması durumunda SS kalp hızını, kan basıncını ve kardiyak outputu artırır (72). Egzersiz Testinde Otonom Sinir Sisteminin Rolü Erişkinlerde istirahat halinde iken normal kalp hızı 72/dk dır; fakat 50-90/dk arasında değişir (73). Vagal uyarıdan oluşan parasempatik etki kalbin normal istirahat hızının oluşmasını sağlar. Transplante kalplerin normal sempatik ve parasempatik sistem uyarılarına yanıt vermemesi nedeni ile bu hastalarda normal istirahat kalp hızı 100-110/dk dır ve kalbin 23