Obezite ve şişmanlık, sağlığı etkileyebilecek, anormal veya fazla yağ birikimidir.

DERLEME Hacettepe T p Dergisi 2007; 38:194-198 Ast m ve obezite Özge U Soyer 1, Ömer Kalayc 2 1 Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Allerji ve Astım Ünitesi, Ankara 2 Prof. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Allerji ve Astım Ünitesi, Ankara Obezite ve şişmanlık, sağlığı etkileyebilecek, anormal veya fazla yağ birikimidir. Vücut kitle indeksi (VKİ), boy için ağırlığın basit bir indeksidir ve şişmanlık ve obeziteyi tanımlamak için sıklıkla kullanılır. VKİ, vücut ağırlığının (kg), boy uzunluğunun (m) karesine bölünmesiyle hesaplanır. Dünya Sağlık Örgütü, şişman olmayı VKİ nin 25 veya daha üzerinde, obeziteyi VKİ nin 30 ve daha üzerinde olması şeklinde tanımlamıştır. 2005 yılında dünyadaki erişkin nüfusun 1.6 milyarının şişman, 400 milyonunun ise obez olduğu bildirilmiştir [1]. Obezite ve astım halk sağlığı üzerine önemli etkileri olan yaygın hastalıklardır. Son dönemlerde her iki hastalığın prevalansında paralellik gösteren artışların görülmesi, epidemiyolojik olarak aralarında bir ilişki olabileceğini düşündürmüştür. Amerikan Ulusal Sağlık ve Beslenme incelemesinde, Amerika Birleşik Devletleri nde 20 yaş ve üzeri erişkinlerin %65 inin şişman veya obez olduğu, 1988-1994 ile 1999-2000 yılları arasında ise %10 luk bir artış olduğu gösterilmiştir [2,3]. Öte yandan, 1980 ile 1996 yılları arasında bireylerin kendi bildirdiği astım prevalansı %73.9 artmıştır [4]. Bazı araştırmacılar obezitenin astım riskini artırdığını ve zor kontrol altına alınan astım hastalığına yol açtığını öne sürmüş, bazıları ise bu duruma kuşkuyla yaklaşmıştır. Her iki hastalık arasındaki bağlantıyı anlamak için ortaya sürülen nedensel teoriler, klinik olarak önem açısından epidemiyolojik çalışmalarla, biyolojik bağlar açısından hayvan deneyleriyle ve ortak genetik yatkınlığı içeren yeni görüşlerle desteklenmiştir (Tablo 1) [5,6]. EP DEM YOLOJ Erişkinlerde yapılan kesitsel bir çalışmada astımlı erişkinlerde obezitenin sağlıklı kişilere göre daha fazla olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmaların çoğunda doktor tanılı olsun olmasın kişinin kendi bildirdiği astım tanısı kullanılmıştır. Bazı çalışmalarda kadınlarda daha kuvvetli ilişki rapor edilmişken, bazılarında cinsiyete göre değişiklik saptanmamıştır. Kesitsel çalışmalarla ilgili en önemli sorun obezite ve astımın varlığı aynı anda belirlendiği için neden-sonuç ilişkisi kurulamamasıdır [7]. Prospektif epidemiyolojik çalışmalar ise hem astımın daha doğru tanımının yapılmasına hem de önceden olan obezitenin sonradan astım gelişimi üzerine etkisinin araştırılmasına olanak verir. Camargo ve arkadaşları, dört yıl izlem süresi ile 85,911 kadın üzerine yaptıkları Hemşire Sağlık Çalışması nda VKİ nin 30 un üzerinde olmasının astım riskini 2.7 kat artırdığını göstermişlerdir [8]. Beuther ve Sutherland tarafından gerçekleştirilen meta-analizde ise (n= 333,102), şişmanlığın 194 H ACETTEPE T IP D ERG S

Ast m ve obezite Tablo 1. Astım ve obezite ilişkisinde rol alabilecek faktörler Bronş hiperreaktivitesi mekanizmaları Mekanik faktörler Hava yolu çapında daralma Derin solumanın inhibisyonu Gastroözefageal reflü Pulmoner vasküler konjesyon İmmünolojik etkiler Proinflamatuvar sitokinlerde artma: TNF-α, IL-1β, IL-6, leptin Genetik etkiler Aday genler: TNF-α, β 2 adrenerjik reseptör Aday bölgeler: kromozom 5q, 6p, 11q, 12q Hormonal etkiler İnsülin direnci Seks hormonlarının etkisi Çevre etkisi Beslenme değişiklikleri Fiziksel aktivite Sedanter hayat şekli nedeniyle ev içi allerjenlere daha fazla maruz kalma Bronş hiperreaktivitesi dışındaki mekanizmalar Restriktif fizyoloji Nefes darlığının farklı algılanması Özgül olmayan hışıltı Uyku apnesi ilişkili gece semptomlar normal VKİ ye (< 25) göre bir yıllık astım insidansını 1.38 (%95 GA 1.17-1.62), obezitenin ise 1.92 kat (%95 GA 1.43-2.59) artırdığı saptanmıştır. Şişmanlık ve obezite bir arada normal VKİ ile karşılaştırıldığında risk oranı erkeklerde 1.46 (%95 GA 1.05-2.02), kadınlarda 1.68 (%95 GA 1.45-1.94) olarak belirtilmiş ve aralarında istatistiksel bir fark bulunmamıştır [9]. Pediatrik epidemiyolojik çalışmalar ise oldukça heterojendir. Altı-on dört yaşındaki çocukların (n= 9828) dahil olduğu beş yıllık izlem çalışmasında %25 lik VKİ ile > %75 VKİ çeyrekleri karşılaştırıldığında astım riskinde kızlarda 2.2 kat, erkeklerde 1.4 kat artış gösterilmiştir [10]. Doğumda ve çocuklukta fazla vücut ağırlığının gelecekteki astım gelişimi üzerine etkisini inceleyen bir meta-analizde ise çocukluk çağında artmış vücut ağırlığının astım için rölatif riski 1.5 kat, fazla doğum ağırlığının ise 1.2 kat artırdığı saptanmıştır [11]. Öte yandan Chinn ve arkadaşları, İngiliz okul çocuklarında yıllık astım gelişme riskini 1.09 (%95 GA 1.07-1.11) olarak belirtmişler ve VKİ ye göre ayarlandığında bu riskte bir değişiklik saptamamışlardır [12]. Astım-obezite ilişkisini araştıran birçok çalışmada obezite ve atopi arasındaki ilişki de incelenmiştir. Genel anlamda elde edilen sonuçlar tutarlı değildir. Çocuklarda yapılmış kapsamlı bir araştırmada astım ve atopi prevalansının VKİ arttıkça arttığı gösterilmekle beraber karıştırıcı (confounding) faktörlere göre ayarlandığında sadece VKİ ve astım arasındaki ilişki anlamlı kalmıştır [1.77 (%95 GA 1.44-2.19)] [13]. Bununla birlikte Yeni Zelanda da kız çocuklarında VKİ, pozitif deri testleri ve artmış IgE düzeyleri ile ilişkili bulunmuştur [14]. VKİ ve astım fenotipi arasındaki ilişkiyi ortaya koyan araştırmalar oldukça azdır. Pionosi ve arkadaşları, normal kilolu ve şişman çocukların benzer solunum fonksiyon testleri, aktivite seviyeleri, maksimum aerobik kapasiteleri olmasına rağmen şişman çocukların daha fazla fiziksel aktivitede kısıtlanma belirttiğini ve bu çocuklara daha fazla ilaç reçete edildiğini gösterip, bu durumun obez çocukların astımlarını daha şiddetli algılamalarına bağlı olabileceğini belirtmişlerdir [15]. Çocukluk çağı Astım Tedavi Programı kohortunda ise VKİ ve astım kontrol parametreleri arasında (okul devamsızlığı, acil servis başvurusu, kortikosteroid kullanımı, hospitalizasyon) istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır [16]. Eğer fazla kilonun astıma neden olduğu düşünülürse kilo vermenin de tam tersi etkiyi göstermesi veya en azından astımlı kişilerde klinik durumda iyileşmeye neden olması beklenir. Bariatrik cerrahi geçirmeden önce VKİ 45 kg/m 2 den fazla olan hastaların bariatrik cerrahi sonrası izlemlerinde, yaklaşık %50 hastada astımın iyileşme; atak sıklığı, ilaç kullanımı, hospitalizasyon ve şiddet skorunda %90 lara varan düzelme saptanmıştır [7]. Otuz sekiz astımlı obez hastanın katıldığı randomize klinik çalışmada, hastaların bir kısmına sekiz hafta süreyle düşük kalorili diyet verilmiş ve ortalama ağırlıklarının %14.5 ini kaybetmeleri sağlanmıştır. Sekiz hafta ve bir yılın sonunda kilo veren grupta FEV 1 ve FVC de düzelme, nefes darlığı, kurtarıcı ilaç kullanımı ve atak sıklığında azalma görülmüştür [17]. Hava kirliliğine yol açan ozona maruziyet astımın tetikleyicisidir; akciğerde inflamasyonun ve hava yolu duyarlılığının artmasına yol açar. Obezite, ozonun akciğer üzerine etkilerini pekiştirir. Ozonla temas sonrası obez farelerin akciğerlerinde hava yolu direncinin (rezistans) arttığı, zayıf farelerde ise değişiklik olmadığı gösterilmiştir. İnsanlarda da ozona akut maruziyetin özellikle kadınlarda VKİ arttıkça solunum fizyolojisi üzerine daha fazla etkisi olduğu saptanmıştır [18]. F ZYOLOJ Obezitenin akciğer üzerindeki mekanik etkileri, astımda sıkça görülen fizyolojik değişikliklerden bağım- Cilt 38 Say 4 2007 195

Soyer ve Kalayc sız semptomlara yol açabilir. Obezitede görülen fazla yumuşak dokunun göğüs kafesine basan ağırlığı, göğüs duvarına yağ infiltrasyonu ve pulmoner kan akımında artış sonucu solunum yolu kompliyansı azalır. Pulmoner kompliyansta düşme solunum sırasında artmış oksijen tüketimine, dispnede subjektif artışa yol açar. Ayrıca obezite, hava yolu akımında azalma, hem FEV 1 hem de FVC de düşmeye neden olur. Böylelikle FEV 1 /FVC oranı astımlılarda olduğu gibi değişmez [5]. Obez kişiler zayıflara göre daha hızlı frekansta daha düşük tidal hacimler ile solur ve sonuçta, bu güçlü bronkodilatör mekanizma bozulur ve artmış hava yolu duyarlılığına yol açabilir. Obezitenin bu etkilerine rağmen, artmış hava yolu duyarlılığı konusundaki çalışmalar çelişkilidir. Litonjua ve arkadaşları, başlangıçta artmış hava yolu duyarlılığı olmayan fakat dört yılın sonunda hava yolu duyarlılığı gelişen 61 erkek ile 244 kontrolün karşılaştırılmasında, VKİ nin bu toplumun son çeyreğinde olmasının (> %75, > 29.4 kg/m 2 ) hava yolu duyarlılığı geliştirme riskini 10 kat artırdığını göstermiştir [19]. 11,277 kişinin katıldığı Avrupa Toplum Solunum Sağlığı Araştırması nda, hava yolu duyarlılığındaki artış ile VKİ arasındaki artış arasındaki ilişki erkeklerde gösterilebilmiş, kadınlarda saptanmamıştır [20]. Başka bir araştırmada VKİ, astım tanısı ve dispne ve wheezing gibi semptomlarla ilişkili bulunmuş, fakat hava yolu obstrüksiyonu ve artmış hava yolu duyarlılığı ile ilişkili bulunmamıştır [21]. Diyete bağlı obezitesi gelişen farelerde ağırlık idealin %25 fazlasına ulaştığında artmış hava yolu duyarlılığı görülmemesine rağmen %45 fazlasına ulaştığında hava yolu duyarlılığında artış görülmüştür [18]. Obezitenin solunum yolu belirtilerine yol açan fizyolojik bozukluklar yaptığı bilinmekle beraber, insan çalışmalarında obezitenin hava akımında kısıtlanma ve artmış hava yolu duyarlılığı üzerine etkisi keskin bir neden-sonuç ilişkisi şeklinde ortaya konmamıştır. MMÜNOLOJ Obezitede normal yağ dokusunun fonksiyonlarının artması, sistemik proinflamatuvar durum ile sonuçlanır (Şekil 1). Obez bireylerin yağ dokuları leptin, tümör nekroz faktörü-α (TNF-α), interlökin-6 (IL-6), transforming growth faktör-β1 (TGF-β1) ve C-reaktif protein gibi birçok proinflamatuvar molekülü eksprese eder. Adipositlerin immün fonksiyonları ve T lenfositlerle makrofajların fonksiyonları, özellikle immün sitokinlerin salınımı açısından örtüşür [5]. Adiposit öncüllerinin güçlü fagositik kapasitesi vardır ve uygun uyarılarla makrofaj benzeri hücrelere dönüşebilir. Adipositler için önemli olan birçok gen (transkripsiyon faktörleri, sitokinler, inflamatuvar moleküller) makrofajlarda da eksprese olur [22]. Adipositli ortamda inkübe edilen endotel hücrelerinde intraselüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1) ve platelet-endotelyal hücre adezyon molekülü-1 ekspresyonu artar ve sonuçta kan monositlerinin adezyonu ve transmigrasyonu tetiklenir [23]. Beyaz adipoz doku, dolaşımdaki IL-6 nın %30 unu yapar ve yapımın büyük kısmı organlardaki beyaz yağ dokusunda olur. Bu doku, obezitedeki artmış IL-6 ve C- reaktif protein gibi akut faz reaktanlarının artışından sorumludur [23]. Adipoz doku tarafından salınan majör sitokinlerden biri olan TNF-α, bronş epitel hücreleri tarafından Th2 tip sitokinlerin (IL-4, IL-5, IL-6, IL-1β) yapımını artırır. TNF inflamasyon yolağı astım ve obezite için ortaktır ve her iki durumun birarada olduğu durumlarda daha aktif olması beklenebilir. Ayrıca, TNF-α adipoz dokudaki diğer genlerin ekspresyonunu da değiştirebilir. Ekzojen TNF-α, adiposit kültürlerinde leptin, adiponektin ekspresyonunu artırabilir [24]. Hayvanlar ve insanlarda yapılan araştırmalarda obezitenin eotaksin ekspresyonuna etkisi de gösterilmiştir. Obez farelerde adipoz dokunun stromal/vasküler kısmında eotaksin mrna düzeylerinin zayıf farelere göre daha yüksek olduğu saptanmıştır. İnsanlarda da Makrofaj IL-6, TNF-α, CRP eotaksin, leptin adiponektin? Atopi Değişmiş akciğer gelişimi İnflamatuvar hücre toplanması Değişmiş hava yolu immün yanıtı Artmış hava yolu aşırı duyarlılığı Adiposit Şekil 1. Obezite ve astım immünolojisi. 196 H ACETTEPE T IP D ERG S

Ast m ve obezite obez kişilerde eotaksin düzeylerinin zayıflara göre daha yüksek olduğu bulunmuştur (sırayla, 82.6 ± 31.6 ve 44.5 ± 22.0 pg/ml, p< 0.05). Obez hastaların 8.0 ± 3.8 kg kaybetmeleriyle plazma eotaksin düzeyleri 62.8 ± 25.3 pg/ml ye düşmüştür [25]. Obezite ilişkili eotaksindeki bu artış astım riskinde veya şiddetinde artmada rol oynayabilir. Özetle bu çalışmalar, obezitede gözlenen yağ dokusu artışının mekanik etkilerinden başka önemli immünolojik etkileri olduğunu ortaya koymaktadır. Bu etkiler, daha çok proinflamatuvar yolakların harekete geçirilmesi şeklindedir. Leptin Leptin adipositler tarafından yapılan bir proteohormondur ve hipotalamusdaki özel reseptörlere bağlanarak etkisini gösterir. İştahı azaltır ve enerji tüketimini artırır. Serum leptin düzeyleri VKİ ile pozitif korelasyon gösterir ve vücudun yağ kitlesini yansıtır. Leptin T lenfositleri apopitozdan korur ve T hücre proliferasyonunu ve aktivasyonunu ayarlar; aynı zamanda T hücre profilini genellikle Th1 fenotipine kaydırır. Leptin yokluğu T hücrelerinden sitokin yapımının baskılanmasına yol açar ve bu durum leptin verilmesi ile düzelir [26]. Leptin, monosit aktivasyonunu ve fagositozu da etkiler. İmmün hücrelerde aktive olan sinyal yolakları Janus-kinaz sinyal transdusörü, transkripsiyon sistem aktivatörü, fosfatidilinositol 3-kinaz ve mitojen-aktive protein kinazdır. Endotel hücrelerinde leptin, oksidatif stresi ve adezyon moleküllerini artırır, transkripsiyon faktör aktive eden protein 1 ve nükleer faktör κb nin aktivasyonuna neden olur. Leptin, immünolojik etkileri dışında solunum fizyolojisinde de değişikliklere neden olur. Leptin infüzyonu yapılan bir grup farede ovalbumin ile sensitizasyon sonrası metakolin duyarlılığı kontrollere göre daha fazla artmıştır fakat leptin infüzyonu ovalbuminin tetiklediği eozinofil göçünü veya Th2 sitokin ekspresyonunu etkilememiştir [27]. Zayıf fareler fazla beslenerek obezite ve leptin düzeylerinde artma sağlanabilir. Bu fazla beslenmiş fareler duyarlılaştırılıp takiben ovalbumin ile uyarıldığında zayıf farelere göre antijenin tetiklediği T hücre yanıtı daha yüksek bulunmuş, mitojenin uyardığı splenosit IFN-γ yapımı ve trakeada mast hücrelerinde daha fazla artış gözlenmiştir [28]. Güler ve arkadaşlarının astımlı çocuklarla yaptıkları bir çalışmada astımlılar ve sağlıklı kontrollerin serum leptin seviyeleri farklı bulunmuş [sırasıyla 3.53 (2.06-7.24) ve 2.26 (1.26-4.71), p= 0.008] ve esas olarak bu farkın erkek çocuklarda belirgin olduğu öne sürülmüştür. Lojistik regresyon analizinde cinsiyet, yaş veya VKİ astım ile ilişkili bulunmazken leptinin astım için prediktif faktör olduğu saptanmıştır [odds oranı, 1.98 (%95 GA 1.10-3.55)]. Atopik astımlı çocukların leptin düzeyleri benzer VKİ li nonatopik astımlılardan daha düşük olarak bulunmuştur [sırasıyla 3.77 (2.28-8.21) ve 2.92 (1.72-4.73)]. Bu çalışmada astımlı çocuklarda leptin seviyeleri ile IgE arasında zayıf bir ilişki olduğu gösterilmiş (r= 0.231; p= 0.019); leptin düzeyleri ile solunum fonksiyon testleri ve reversibilite arasında ise korelasyon görülmemiştir [29]. Hafif-orta astımlı bir grup çocukta yapılan başka bir çalışmada ise dört haftalık inhale budesonid tedavisinden sonra serum leptin düzeylerinde düşme gözlenmiştir [30]. Bu çalışmalar leptinin hava yolu fonksiyonları ve immün yanıt üzerine immünmodülatör rolü olduğunu düşündürmektedir. Adiponektin Adiponektin, dolaşımda yüksek konsantrasyonlarda bulunan bir adipokindir. Adipositler adiponektinin en önemli kaynağıdır fakat leptinde olduğu gibi obezite ile birlikte serum düzeyleri artmaz. Antiinflamatuvar özellikleri vardır. Obezitede düşük, anoreksia nevrozada ise yüksek adiponektin seviyelerine eğilim vardır. Adiponektin TNF-α, IL-6 yapımını azaltır, antiinflamatuvar özellikteki IL-10 ve IL-1 reseptör antagonisti gibi sitokinlerin yapımını uyarır. Nükleer faktör κb nin adiponektin tarafından inhibisyonu bu etkilerin bir kısmını açıklayabilir. Ayrıca adiponektin, endotelyal adezyon molekülü ICAM-1 ve vasküler hücre adezyon molekülü 1 in indüksiyonunu TNF-α veya resistin yoluyla azaltabilir [23]. Adiponektinin akciğerlerdeki allerjik inflamasyonu azaltma potansiyeli vardır. GENET K Obezite ve astıma yol açan ortak genetik mekanizmalar vardır. Hallstrand ve arkadaşlarının monozigotik ve dizigotik ikizler üzerinde yaptığı araştırmada, obezite ve astım arasındaki ilişkinin her iki durum tarafından paylaşılan genetik risk faktörlerine bağlı olabileceği öne sürülmüştür [31]. Hem obezite hem de astımla ilişkili aday genler tanımlanmıştır. Adipoz dokuda yer alan β 3 -adrenerjik reseptör lipoliz ve termogenezisin regülasyonunda rol alır ve β 3 -adrenerjik reseptörde bazı genetik değişkenlikleri taşıyan morbid obez kişilerin kilo almaya eğilimleri artar. β 2 -adrenerjik reseptördeki polimorfizmler, astım fenotipi, şiddeti ve β 2 -agonistlere yanıt ile ilişkilidir. Bu reseptörün Gln27 Glu polimorfizmi ayrıca obezite ile de ilişkilidir. TNF-α gen haplotiplerinin astım, artmış hava yolu duyarlılığı ve obezite ile; inflamatuvar yanıtta rol alan glikokortikoid reseptör geni NR3C1 in de astım ve obezitenin her ikisi ile ilişkili olabileceği öne sürülmüştür [5]. Cilt 38 Say 4 2007 197

Soyer ve Kalayc SONUÇ Epidemiyolojik, fizyolojik ve immünolojik bilgiler obezite ve astım arasında nedensel bir ilişki olabileceğine işaret eder. Obezite diyabet, hipertansiyon, uyku apnesi, inme, kardiyovasküler hastalıklar, artrit, kanser gibi hastalıklar için risk faktörüdür, astımın da bu listeye eklenmesi gerekir. Obezite ve astım ilişkisinin mekanizmalarını daha iyi anlamak bu popülasyonda yeni tedavi stratejilerini belirlemeye yardımcı olur. Ayrıca, obez insanların kilo vermeleri için gerekli desteğin verilmesi, etkin halk sağlığı önlemlerinin uygulanması bu konuda amaca ulaşmada etkili olacaktır. Var olan bilgilerimiz astımlı hastaların tedavisinde obezitenin de mutlaka dikkate alınması gerektiğine işaret eder. Kaynaklar 1. www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/index.html 2. Flegal KM, Carroll MD, Kuczmarski RJ, Johnson CL. Overweight and obesity in the United States: prevalence and trends, 1960-1994. Int J Obes Relat Metab Disord 1998; 22: 39-47. 3. Hedley AA, Ogden CL, Johnson CL, Carroll MD, Curtin LR, Flegal KM. Prevalence of overweight and obesity among US children, adolescents, and adults, 1999-2002. JAMA 2004; 291:2847-50. 4. Centers for Disease Control and Prevention. Surveillance for asthma-united States, 1980-1999. MMWR 1998; 51(SS- 1):1-14. 5. Beuther DA, Weiss ST, Sutherland ER. Obesity and asthma. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174:112-9. 6. Sood A. Does obesity weigh heavily on the health of the human airway? J Allergy Clin Immunol 2005; 115:921-4. 7. Ford ES. The epidemiology of obesity and asthma. J Allergy Clin Immunol 2005; 115:897-909. 8. Camargo CA Jr, Weiss ST, Zhang S, Willett WC, Speizer FE. Prospective study of body mass index, weight change and risk of adult-onset asthma in women. Arch Intern Med 1999; 159:2582-8. 9. Beuther DA, Sutherland ER. Overweight, obesity, and incident asthma. A meta-analysis of prospective epidemiologic studies. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:661-6. 10. Gold DR, Damokosh AI, Dockery DW, Berkey CS. Bodymass index as a predictor of incident asthma in a prospective cohort of children. Pediatr Pulmonol 2003; 36:514-21. 11. Flaherman V, Rutherford GW. A meta-analysis of the effect of high weight on asthma. Arch Dis Child 2006; 91:334-9. 12. Chinn S, Rona RJ. Can the increase in body mass index explain the rising trend in asthma in children? Thorax 2001; 56:845-50. 13. Von Mutius E, Schwartz J, Neas LM, Dockery D, Weiss ST. Relation of body mass index to asthma and atopy in children: the National Health and Nutrition Examination Study III. Thorax 2001; 56:835-8. 14. Hancox RJ, Milne BJ, Poulton R, et al. Sex differences in the relation between body mass index and asthma and atopy in a birth cohort. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 440-5. 15. Pionosi PT, Davis HS. Determinates of physical fitness in children with asthma. Pediatrics 2004; 113:225-9. 16. Tantisira KG, Litonjua AA, Weiss ST, Fuhlbrigge AL. Association of body mass with pulmonary function in the Childhood Asthma Management Program (CAMP). Thorax 2003; 58:1036-41. 17. Stenius-Aarniala B, Poussa T, Kvarnstrom J, et al. Immediate and long term effects of weight reduction in obese people with asthma: randomised controlled study. BMJ 2000; 320:827-32. 18. Shore SA. Obesity and asthma: lessons from animal models. J Appl Physiol 2007; 102:516. 19. Litonjua AA, Sparrow D, Celedon JC, DeMolles D, Weiss ST. Association of body mass index with the development of methacholine airway hyperresponsiveness in men: the Normative Aging Study. Thorax 2002; 57:581-5. 20. Chinn S, Jarvis D, Burney P. Relation of bronchial responsiveness to body mass index in the ECRHS. European Community Respiratory Health Survey. Thorax 2002; 57:1028-33. 21. Schachter LM, Salome CM, Peat JK, Woolcock AJ. Obesity is a risk factor for asthma and wheeze but not airway hyperresponsiveness. Thorax 2001; 56:4-8. 22. Wellen KE, Hotamışlıgil GS. Obesity-induced inflammatory changes in adipose tissue. J Clin Invest 2003; 112:1785-8. 23. Fantuzzi G. Adipose tissue, adipokines, and inflammation. J Allergy Clin Immunol 2005; 115:911-9. 24. Hersoug LG, Linneberg A. The link between the epidemics of obesity and allergic diseases: does obesity induce decreased immune tolerance? Allergy 2007; 62:1205-13. 25. Vasudevan AR, Wu H, Xydakis AM, et al. Eotaxin and obesity. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:256-61. 26. Farooqi IS, Matarese G, Lord GM, et al. Beneficial effects of leptin on obesity, T cell hyporesponsiveness, and neuroendocrine/metabolic dysfunction of human congenital leptin deficiency. J Clin Invest 2002; 110:1093-103. 27. Shore SA, Schwartzman IN, Mellema MS, et al. Effect of leptin on allergic airway responses in mice. J Allergy Clin Immunol 2005; 115:103-9. 28. Mito N, Kitada C, Hosoda T, Sato K. Effect of diet-induced obesity on ovalbumin -specific immune response in a murine asthma model. Metabolism 2002; 51:1241-6. 29. Güler N, Kirerleri E, Oneş Ü, et al. Leptin: does it have any role in childhood asthma? J Allergy Clin Immunol 2004; 114:254-9. 30. Gurkan F, Atamer Y, Ece A, et al. Serum leptin levels in asthmatic children treated with an inhaled corticosteroid. Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 93:277-80. 31. Hallstrand TS, Fischer ME, Wurfel MM, et al. Genetic pleiotropy between asthma and obesity in a community-based sample of twins. J Allergy Clin Immunol 2005; 116:1235-41. 198 H ACETTEPE T IP D ERG S