Madde bağımlılığının nörobiyolojik temelleri?

Madde bağımlılığının nörobiyolojik temelleri? Prof.Dr. İ. Tayfun UZBAY Gülhane Askeri Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı Psikofarmakoloji Araştırma Ünitesi, Etlik - Ankara 2. Klinik Toksikoloji Sempozyumu, Trabzon, 24 Ekim 27 İyi bilinenler Madde bağımlılığı ve beyin (nörobiyoloji) Madde bağımlılığı beyin hastalığıdır (ruh hastalığı değil!...) VTA, medyal önbeyin demeti ve santral ödüllendirme sistemi Dopaminerjik, serotonerjik, noradrenerjik, opiyaterjik, GABA-erjik, glutamaterjik ve adenozinerjik sistemlerin katkısı Ödül eksikliği sendromu ve dopaminerjik reseptörler Son yıllarda yeni eklenenler Fiziksel bağımlılık oluşumu - nitrik oksid glutamat hipotezi Agmatin α 4 β 2 nikotinik AK reseptörler (parsiyel agonist vareniklin) Yeni hipotezler Madde bağımlılığı nöroplastisite Madde bağımlılığı - şizofreni 1

Maddelerin aversif etkileri Negatif pekiştiri Madde arayışı davranışı Maddelerin diskriminatif etkileri Öfori Maddelerin pozitif pekiştirici etkileri Maddelerin koşullanmış Stimulus oluşturucu etkileri Anksiyetenin giderilmesi Fonksiyonların güçlenmesi Yoksunluk sendromundan korunma Davranışsal Mekanizmalar Nöronal Mekanizmalar Modüle edici Mekanizmalar Sosyal faktörler Genetik faktörler Noradrenalin GABA Adenozin Dopamin Serotonin Agmatin Glutamat Nitrik oksid Bağımlılık gelişimi? Medial prefrontal korteks Nükleus akkumbens Ventral tegmental alan Mezolimbik sistem DA ve DA-erjik reseptörler NA GABA Pozitif pekiştiri Ödüllendirme Madde özlemi (craving) Amigdala Hipokampus Striatum Glutamat ve reseptörleri Adenozin ve A 1, A 2a reseptörler Nitrik oksid Tolerans gelişimi Yerleşmiş fiziksel bağımlılık Yoksunluk sendromu Bağımlılığın sürdürülmesi Serotonin: çok net değil 2

Ac Medial Önbeyin Demeti Traktus Solitariusun Nukleusu Spinal Kanal Ventral ön beyin ile ventral orta beyini birbirine bağlayan bir halkanın maddelerin ödüllendirici (keyif verici) etkileri ile yakın bir ilişkisi olduğu iyi bilinmektedir. Mediyal önbeyin demeti olarak da adlandırılan bu yol ventral tegmental alan ve hipotalamus ile septum ve nükleus akkumbensi birbirine bağlar ve büyük ölçüde miyelinli liflerden oluşmuştur. Bu lifler dopaminerjik, noradrenerjik ve serotonerjik özelliktedir. DOPAMİNERJİK YOLAKLAR Nigrostriatal Yolak Mezokortikal Yolak Tubero-hipofizyal Yolak Mezolimbik Yolak 3

Bu maçı izleyen FB lilerde ödül sistemi aktive oldu Bu tabloyu izleyen GS lilerde de aynı sistem aktive oldu 4

Ödül sistemi aktivasyonuna başka çarpıcı örnekler TIME, 5 Mayıs 1997 5

Ödül eksikliği sendromu Ödüllendirme sisteminin özgül bir duyarsızlaşması ve/veya verimsizliği olarak tanımlanabilir. Dopamin D 2 reseptör eksikliği ile ödüllendirmeye duyarlılıkta bir azalma söz konusudur. Dopamin D 2 geni (DRD 2 ) izole edilmiş beş dopamin reseptör geninden biridir. Yapılan birçok geniş ölçekli çalışmada, bu genin Taq I A1 aleline sahip kişilerde azalmış D 2 reseptör bağlanma afinitesi gözlenmiştir. Ödül eksikliği sendromu kumar oynama ve hiperseksüalite gibi başka bağımlılıkların yanısıra dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu, Tourette sendromu, şizofreni ve antisosyal davranışlar gibi abartılı dürtüsel kompulsif davranışlarla karakterize başka hastalıklarla da ilişkili olabilir. Comings ve Blum, 2 Blum ve diğ., 2 Bowirrat, 25 Serotonin ve alkol bağımlılığı 6

Uzbay ve diğ., Drug Alcohol Depend, 1998 Hipotez: Sinaps aralığında serotonerjik etkinliği artıran ilaçların alkol bağımlılığı tedavisinde etkili olmaları beklenir: Bir SSRI olan fluoksetin alkol yoksunluk sendromu belirtilerini hafifletti Uzbay ve diğ., J Psychiatric Res, 24 SNRI venlafaksin fluoksetin kadar etkili olmadı Sağlam ve diğ., Fundam Exp Pharmacol, 25 Serotonin transorterine bağlanarak daha yüksek serotonerjik aktivite sağlayan s-sitalopram venlafaksinden daha fazla etkili değildi Sağlam ve diğ., Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat, 26 Bu veri hipotezi teyit etmiyor!... 7

Uzbay, Alcohol Alcohol, baskıda Alkol yoksunluğu semptomları üzerine antidepresanların etkileri* Lokomotor Hiperaktivite Ajitasyon Stereotipi Islak köpek silkinmesi Tremor Odiyojenik nöbetler Fluoksetin Tianeptin St. John Wort - - Essitalopram Venlafaksin = etkisiz; hafif etkili; orta etkili; yüksek etkili; -: değerlendirme yapılmadı *Sıçanlarda yapılan çalışmalar; Uzbay ve diğ., J Psychiatric Res, 24; Saglam ve diğ., Fundam Clin Pharmacol, 24; Saglam ve diğ., Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiat., 26; Uzbay ve diğ., Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiat., 26; Coskun ve diğ., Fundam Clin Pharmacol, 26. Alkol yoksunluğu semptomları üzerine antidepresanların etkileri etkinlik sıralaması Fluoksetin = Tianeptin (en etkili) Artan etkinlik Hiperikum ekstresi Essitalopram Venlafaksin (en etkisiz) Azalan etkinlik 8

Fluoksetin ve tianeptin etki mekanizmaları gerçekten zıt mı? Fluoksetin ve tianeptin alkol yoksunluk sendromu üzerine benzer derecede etkili oldular. Etki mekanizmaları zıt olsaydı ve serotonin kritik nörotransmitter olsaydı alkol yoksunluk sendromu üzerine zıt etkiler oluşturmaları beklenirdi. Her ikisi de NOS inhibisyonu yapmaktadır (Wegener ve diğ., 23). Yakın tarihli bir deneysel ilaç ayırt etme (drug discrimination) çalışmasının sonuçları fluoksetin ve tianeptinin benzer etki mekanizmasına sahip olabileceği izlenimini vermektedir (Alici ve diğ., 26). İlaç ayırt etme test sistemi 9

12% TNP ayırdetme eğitimi Salin TNP 1 mg/kg 1% T N P Kolu (%) 8% 6% 4% 2% % 1 5 9 13 17 21 25 Enjeksiyonlar Tianeptin 1 mg/kg ın salindenayırdedilme etkisi; TNP= Tianeptin; n= 9 Alıcı ve diğ., Psychopharmacology, 26 A Tianeptin Pedalı (%) 1 8 6 4 2 Tianeptin Fluoksetin 8-OH DPAT Salin.1.1 1 1 Salin 1 1 Doz (mg/kg) Doz (mg/kg) Tianeptin Pedalı (%) B 1 8 6 4 2 Tianeptin Venlafaksin Kafein Tianeptine eğitilmiş sıçanlarda fluoksetin tianeptin benzeri etki gösterirken (A); venlafaksin ve kafein tianeptin benzeri uyarı oluşturmuyor (B). Seçici bir 5-HT 1A agonisti olan 8-OH-DPAT ise düşük dozlarında kısmen tianeptin benzeri etki göstermektedir (A). Alıcı ve diğ., Psychopharmacology, 26 1

Adenozin A 1 ve A 2a reseptörlerinin yokluğu farelerde anksiyete belirtilerini şiddetlendirir (Jain ve diğ., 1995; Johansson ve diğ., 21) Anksiyete, bağımlı insanlarda ve deney hayvanlarında gözlenen yoksunluk sendromunun önemli belirtilerinden biridir. Adenozin antagonisti olan kafeinin bağımlılık yapar. Tianeptinin adenozin A 1 reseptör agonisti aktiviteye sahip olabileceği yolunda veriler elde edilmiştir (Uzbay ve diğ., 27). Adenozinerjik A 1 reseptör aktivasyonu ile tianeptinin sıçanlardaki alkol yoksunluğunu hafifletici etkileri arasında da bir ilişki olabilir. İ M Ç Z a m a n ı ( s n ) 24 18 12 6 A * * S a l i n + S a l i n + P T Z 8 m g / k g S a l i n + T N P 8 m g / k g + P T Z 8 m g / k g K a f. 1 m g / k g + T N P 8 m g / k g + P T Z 8 m g / k g K a f. 2 m g / k g + T N P 8 m g / k g + P T Z 8 m g / k g K a f. 4 m g / k g + T N P 8 m g / k g + P T Z 8 m g / k g K a f. 6 m g / k g + T N P 8 m g / k g + P T Z 8 m g / k g * * 1 E n j e k s i y o n l a r Y K N Z a m a n ı ( s n ) 24 18 12 6 B 1 * * E n j e k s i y o n l a r * Tianeptinin (8 mg/kg) PTZ ile indüklenen konvülziyonlarda ilk myoklonik çekilme (İMÇ) (A) ve yaygın klonik nöbet (YKN) (B) zamanlarını geciktirici etkisinin kafeinle bloke edilmesi (*p<.5, Tukey testi, Salin + TNP 8 mg/kg + PTZ 8 mg/kg grubuna göre anlamlı farklılık). Uzbay ve diğ., Neuropsychopharmacology, 27 11

İ M Ç Z a m a n ı ( s n ) 24 18 12 6 * S a l i n + S a l i n + P T Z 8 m g / k g S a l i n + T N P 8 m g / k g + P T Z 8 m g / k g D P C P X 2 m g / k g + S a l i n + P T Z 8 m g / k g D P C P X 2 m g / k g + T N P 8 m g / k g + P T Z 8 m g / k g 1 E n j e k s i y o n l a r Tianeptinin (8 mg/kg) PTZ ile indüklenen konvülziyonlarda ilk myoklonik çekilme (İMÇ) zamanını geciktirici etkisinin DPCPX (2 mg/kg) ile bloke edilmesi (DPCPX: 1,3-dipropyl-8-cyclopentylxanthine; TNP: Tianeptin; PTZ: Pentilentetrazol; *p<.5, Tukey testi, Salin + TNP 8 mg/kg + PTZ 8 mg/kg grubuna göre anlamlı farklılık). Uzbay ve diğ., Neuropsychopharmacology, 27 Adenozin A 2a reseptör seçici antagonisti CSC tianeptinin imç süresini uzatıcı etkisini bloke etmiyor F M J o n s e t t i m e ( s e c ) 12 1 8 6 4 2 * 1 V e h. + S a l i n e + P T Z 8 m g / k g V e h. + T N P 8 m g / k g + P T Z 8 m g / k g C S C 1 m g / k g + T N P 8 m g / k g + P T Z 8 m g / k g C S C 4 m g / k g + T N P 8 m g / k g + P T Z 8 m g / k g (Veh.: Vehicle; PTZ: pentylenetetrazole; CSC: 8-(3-chlorostyryl) caffeine; *p<.5, Student s test, significantly different from the Veh. + TNP 8 mg/kg + PTZ 8 mg/kg group). Uzbay ve diğ., Neuropsychopharmacology, 27 12

Bazı antidepresanların NOS inhibitörü etkileri vardır: Fluoksetin Tianeptin Hiperikum ekstresi NOS inhibisyonu yaptığına işaret eden yayınlar yapılmıştır Wegener ve diğ., 23 Luo ve diğ., 24 Hosseinzadeh et al., 25 Bu ilaçların alkol yoksunluk sendromunu yatıştırıcı etkilerinde nitrerjik sistemle etkileşmelerinin ve NOS inhibisyonu yapmalarının rolü olabilir. Nitrik Oksid (NO) madde bağımlılığı gelişimini modüle eder mi? 13

NOS inhibitörleri (L-NAME, 7-NI, L-NNA, agmatin) alkol yoksunluk sendromunun şiddetini hafifletiyor L-Arginin ön uygulaması bu etkileri önlüyor ISDN gibi NO donörleri yoksunluk sendromunu şiddetlendiriyor Adams ve diğ., Alcohol Clin exp Res, 1995 Uzbay ve diğ., Life Sci, 1997 Lallemand ve diğ., Pharmacol Biochem Behav, 1997 Uzbay ve diğ., Behav Brain Res, 2 NO Biyosentezi L-arginin (NO prekürsörü) O 2, Ca 2+ / CaM NOS* Arginin-OH Ca 2+ CaM O 2 NADPH * Nitrik oksid sentaz nnos, enos ve inos L-Sitrulin + NO 14

Gören ve diğ., Neurochem Res., 21 Alkol yoksunluğundaki Wistar sıçanlar (n= 6 her grupta) Mikrodiyaliz tekniği Striatal L-sitrullin konsantrasyonları Olası değişiklikler üzerine NOS inhibitörü (L-NAME, 6 mg/kg) etkisi 3 G r o u p 1 ( C o n t r o l r a t s ) S a l i n e G r o u p 2 ( C o n t r o l r a t s ) L-N A M E G r o u p 3 ( A l c o h o l i z e d r a t s ) S a l i n e ** G r o u p 4 ( A l c o h o l i z e d r a t s ) L-N A M E # L-C i t r u l l i n e C o n c e n t r a t i o n (um) 2 1 * B e f o r e E W [ - 1 ] [ 1-2 ] [ 2-3 ] [ 3-4 ] [ 4-5 ] A f t e r E W ( h ) Alkol bağımlısı sıçanlarda yoksunluğun erken döneminde striatal L-sitrüllin konsantrasyonları anlamlı şekilde arttı ve L NAME ön uygulaması bunu engelledi. Fiziksel bağımlılık ve/veya yoksunluk sendromu gelişiminde NO nasıl bir moleküler mekanizma ile etkili olmaktadır? Glutamat sisteminin alkole ve opioidlere bağımlılık gelişiminde önemli bir katkısı olduğu iyi bilinmektedir. NO/NMDA etkileşmesine yönelik veriler vardır. Hipotez: NO/Glutamat etkileşmesi ve ikincil ulak cgmp nin katkısı söz konusu olabilir. 15

SSS nde NO aracılı glutamaterjik modulasyon Uzbay ve Oglesby, Neurosci Biobehav Rev, 21 Santral cgmp aktivitesi moleküler seviyedeki mekanizmayı açıklamaya yönelik hipotezin teyidine katkı sağlayabilir: Alkole bağımlı yapılmış Wistar sıçanlar (Sıvı diyet 15 gün, 12-18 g/kg EtOH tüketimi) Kesildiğinde yoksunluk belirtileri Striatum Hipokampus Korteks Hipotalamus Alkol bağımlılığı bakımından önemli beyin bölgeleri cgmp düzeyleri enzim immünoassay yöntemi ile kronik alkol alımı ve yoksunluk sendromu sırasında ölçüldü. 16

Uzbay ve diğ., Drug Alcohol Depend, 24 Fig. cgmp levels in cerebral cortex, striatum and hippocampus during chronic ethanol consumption and ethanol withdrawal ( * p <.5, significantly different from control, Dunnett's test; n= 8 for each group; EtOH=ethanol). NO & dopaminerjik sistem etkileşmesi NOS inhibitörü L-NAME Alkol yoksunluk sendromu esnasında katatoni oluşumunu presipite ediyor. Aynı dozlarda alkole bağımlı olmayan sıçanlarda katatoni yapmıyor (Uzbay, Behav Brain Res, 21) Düşük doz akut alkol ile indüklenen lokomotor hiperaktiviteyi bloke ediyor ve bu etkisi bromokriptin ve quinpirol gibi D 2 /D 3 reseptör agonisti ilaçlar ile potansiyelize ediliyor (Uzbay ve Kayir, Naunyn Sci Arch Pharmacol, 23) 17

L-NAME L-NNA L-NMMA L-NIO 7-NI Agmatin NOS inhibitörleri Sıçanlarda nalokson ile presipite edilmiş morfin yoksunluk sendromunun belirtilerini hafiflettiği ve morfin toleransını modüle ettiği gösterilmiştir. ISDN gibi NO donörleri ise morfin yoksunluk sendromu belirtilerini kötüleştirir. Adams ve diğ., 1993 Kimes ve diğ., 1993 Majeed ve diğ., 1994 Vaupel ve diğ., 1995 ve 1997 Leza ve diğ., 1996 Arıcıoğlu-Kartal ve Uzbay, 1997 NO ile psikostimülan bağımlılığı arasında ilişkiye de işaret eden veriler de vardır: NOS inhibitörleri farelerde amfetemin, nikotin ve kafein ile indüklenen lokomotor hiperaktiviteyi bloke eder nikotin ve kafeine gelişen lokomotor duyarlılaşmayı bloke eder Bu etkiler prekürsör L-arginin ön uygulaması ile geri çevrilir Malin ve diğ., Psychopharmacology1998 Çelik ve diğ., Drug Alcohol Depend, 1999 Kayır ve Uzbay, Psychopharmacology, 24 Ulusu ve diğ., Psychopharmacology, 25 18

Çelik ve diğ., Drug Alcohol Depend, 1999 NO fiziksel bağımlılık ilişkisine işaret eden ilk klinik çalışma Table 1 NOx and MDA levels of alcoholic subjects in several times of withdrawal period Taken time the blood samples NOx (μmol/l) MDA (μmol/l) after withdrawal Control 31.57 ± 5.78 (n=14).6 ±.3 (n= 11) 9-23 hrs (n= 2) 6.69 ± 7.37* 1.73 ±.18* 24-36 hrs (n= 11) 71.23 ± 1.77* 1.63 ±.36* 37-6 hrs (n= 9) 58.65 ± 11.39* 1.85 ±.36* * p<.5 significantly different from control Yüksel ve diğ,, Pharmacopsychiatry, 25 19

Madde Bağımlılığı bir nöroplastisite değişikliği midir? 2

Nöroplastisite ile Dendritlerde dallanmanın artması ve boylarında uzama veya dendritlerin kısalarak kırılması Yeni sinaps oluşumu veya sinapsların yok olması Yeni nöron oluşumu (neurogenesis, erişkinde hipokampusta ve koku merkezinde daha çok) veya nöron ölümü (apopitozis) Var olan nöronların hayatta kalma ve stres altında bozulmaya karşı dirençlerinin artması veya azalması gözlenebilir 21

Hipotez: Özellikle fiziksel bağımlılık gelişimi ve yoksunluk sendromu beyinde nöronal bağlantılarda ve nörotransmitter sistemlerinde oluşan ters adaptasyonla yakın ilişkilidir. Bu ters adaptasyon nöroplastisite ile ilişkili değişikliklerin sonucu olabilir. Madde bağımlılığının nörobiyolojik ve nöropatolojik zemini üzerine araştırmaların nörogenezis, apopitozis, nörotrofik faktörler, nöronların dirençleri vb. gibi konulara da odaklanması ve nöroplastisite üzerine olumlu etkiye sahip ilaçların madde bağımlılığında da denenmesi madde bağımlılığının etki düzeneğinin anlaşılmasına ve tedavisine önemli katkılar sağlayabilir. Örneğin, nöroplastisite üzerine olumlu etkileri bilinen fluoksetin ve tianeptin gibi antidepresanların deney hayvanlarında alkol yoksunluk sendromunun kontrolünde faydalı etkileri bulunmuştur Uzbay ve diğ., J Psychiatric Res, 24 Uzbay ve diğ., Prog. Neurpsychopharmacol Biol Psychiat, 26 Madde bağımlılığı & şizofreni ilişkisi 22

Şizofreni ile ilişkili risk faktörleri Düşük sosyo-ekonomik koşullar Göçmen olma Şehirli olma Madde kötüye kullanma? Zayıf premorbid bilişsel performans? Şizofreni Non-psikotik psikiyatrik hastalık? Sosyal çekilme Yaşlı baba Perinatal komplikasyonlar Genetik yatkınlık Şizofreni gelişimi bakımından önemli beyin bölgeleri Frontal korteks Striatum Hipokampus 23

Beyinde şizofreni ile ilişkili dopaminerjik projeksiyonlar. Substantia nigra (SN) neuronları striatumdaki (S) korteksten (C) girdi alan ve korteks üzerinden globus pallidus (GP) ile talamus a (T) projeksiyonlar gönderen GABAerjik nöronlara projeksiyon yapar. Ventral tegmental alan (VTA) neuronları kortekse ve hipokampus (H) gibi limbik bölgelere projeksiyonlar yapar. İki halka şizofreni açısından son derece önemlidir: 1. Karşılıklı hipokampuskorteks bağlantısı ve 2. Striatalpallidal-talamik-kortikal bağlantı. Madde bağımlılığı ve şizofreni ilişkisini düşündürenler: Dopaminerjik yolak benzerliği Mezolimbik yolak aktivasyonu ve şizofreninin pozitif semptomları Dopamin D 2 reseptörleri ve ödül eksikliği Striatum ve hipokampus gibi bölgelerin her iki hastalıkta kritik olma özelliği Nitrik oksid ve glutamat gibi nöroregülatörlerin her iki problemde de rol alması Hipotez: Araştırma aşamasında (TÜBİTAK projesi, 15S387-SBAG ) 1) Madde bağımlılığı şizofreniye, şizofreni madde bağımlılığına zemin hazırlayabilir. 2) Her iki hastalık kısmen veya tamamen benzer nöronal yolaklar veya transmitter sistemlerindeki negatif nöroplastisite ile ilişkili olabilir. 3) Antipsikotik ilaçlar madde bağımlılığı tedavisinde etkili olabilir. 4) Madde bağımlılığı tedavisinde etkili olan ilaçlar şizofreniyi tedavi edebilir. 5) Bağımlılık yapan maddeler şizofreniyi tedavi edebilir. 24

Gülhane Askeri Tıp Akademisi Psikofarmakoloji Araştırma Ünitesi Teşekkür TÜBİTAK Projeler SBAG-AYD-73 (1995) SBAG-AYD-17 (1996) SBAG-AYD-245 (2) 15S387 (SBAG-3194) (devam ediyor) Burs NATO-B2 (1997) Kuzey Teksas Üniversitesi Burs NIDA-AAA (1998) Devlet Planma Teşkilatı Proje DPT-MSB-3, 99K1215 (1999) 25

Teşekkür (Alfabetik sıra ile) Prof. Dr. Feyza Arıcıoğlu Doç. Dr. Dr. Ahmet Aydın Prof. Dr. Cumhur Bilgi Dr. İlke Coşkun Doç. Dr. Turgay Çelik Prof. Dr. Dr. Deniz Erbaş Prof. Dr. B. Faruk Erden Doç. Dr. M. Zafer Gören Prof. Dr. Sirel Karakaş Prof. Dr. S. Oğuz Kayaalp Dr. Hakan Kayır Prof. Dr. Harbans Lal Prof. Dr. Michael W. Oglesby Uzm.Psk. Umut Ulusu Prof. Dr. Nevzat Yüksel (Farmakoloji) (Farmasötik Toksikoloji) (Biyokimya) (Farmakoloji) (Farmakoloji) (Fizyoloji) (Farmakoloji) (Farmakoloji) (Deneysel Psikoloji) (Farmakoloji) (Farmakoloji) (Farmakoloji) (Psikoloji & Farmakoloji) (Deneysel Psikoloji) (Psikiyatri) Dinlediğiniz için teşekkürler 26