Transkript

1 ÇOCUK VE ERGENLERDE ANTİDEPRESAN İLAÇ KULLANIMI: ARTILAR VE EKSİLER Uzm Dr Betül Mazlum

2 Erişkin psikiyatri hastalarında uzun zamandır yaygın olarak kullanılan antidepresan ilaçların çocuk ve ergen hastalarda da kullanımı giderek artmaktadır. Antidepresan ilaçların bu hasta grubunda bazı psikiyatrik hastalıkların tedavisinde etkili olduğuna ilişkin çalışma sonuçları mevcuttur.

3 Çocuklarda Antidepresan Kullanım Alanları Depresyon Anksiyete Bozuklukları Enürezis Nokturna Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu

4 Çocuklarda Antidepresan İlaç Kullanımının Güvenilirliği? Son yıllarda çocuk ve ergen hastalarda antidepresan ilaç kullanımı ile artmış intihar riski arasında olası bir ilişkinin bildirilmesi ve bu ilaçların gelişmekte olan beyin üzerinde ne gibi etkilerinin olduğunun bilinmemesi, bu hastalarda antidepresan kullanımının güvenilirliği konusunda soru işaretleri doğurmaktadır

5 Beyin Gelişimi Beyin nöronlarının çoğu, prenatal yaşamın ikinci üç ayının sonuna kadar oluşur. Nöronal göç (migrasyon), döllenmeden sonraki haftalar içinde başlar ve doğuma kadar büyük ölçüde tamamlanır. Beynin, fetal gelişim dönemi boyunca oluşturduğu nöronların %90 a varan bir kısmı, doğumdan önce apoptotik yoldan ölüme giderler.

6 Beyin Gelişimi Elenme sırasında sadece doğru nöronların seçilmeleri yeterli değildir, aynı zamanda bunların beynin doğru bölgelerine göç etmeleri gerekir. Nöronlar, adezyon molekülleri sayesinde nereye gitmeleri gerektiğini bilirler. Nöronlar bir kez kendi konumlarına yerleştikten sonra, sinapslar oluştururlar.

7 Beyin Gelişimi Sinaptogenez, myelinizasyon, dendritik ve aksonal dallanma bireyin yaşamı boyunca devam eder. Sinapslar, doğum ile 6 yaş arasında çok yüksek bir hızda oluşturulurlar. Hem nöronlar hem de sinapslar oldukça plastik, değişebilen ve kolay şekillenen yapılardır. Ergenlik döneminde yoğun olarak meydana gelen yarışmalı elenme ve yeniden yapılandırılma süreci sonucunda sinapsların yarısı ila üçte ikisi erişkinlik döneminde varlığını sürdürür.

8 Kortikal gri cevherde yaşa ve cinsiyete bağlı gelişim eğrilerine bakıldığında: Frontal ve parietal lobda gelişimin 12 yaşta zirve yaptığı Temporal lobda 16 yaşta zirve yaptığı Oksipital lobda gri cevherin 20 yaşa kadar artmaya devam ettiği görülmüş. Frontal ve parietal gri cevherin gelişiminin kızlarda 1 yıl daha erken zirve yaptığı izlenmiş. Child Adolesc Psychiatry Ment Health 2009;3:14

9 Beyin Gelişimi Sırasındaki Süreçler Neurosci Biobehav Rev2006;30:

10 Beyin Gelişimi Beynin nörogelişimsel olarak ve genetik programlama sayesinde hangi bağlantıların korunacağını hangilerini ise yok etmesi gerektiğini uygun olarak seçmesi ümit edilir. Bu basamaklar olması gerektiği şekilde gerçekleşirse, birey bu olgunlaşma süreci sırasında sağlıklı olarak gelişir ve doğal biçimde erişkinliğe ulaşır.

11 Beyin Gelişimi Bütün bu süreçler sadece bireyin genetik yapısından değil organizmanın bu kritik süreçler sırasında dışarıdan maruz kalabileceği herhangi bir çevresel faktörden (ilaçlar, toksinler vb) de etkilenebilir. Yaygın olarak reçete edilmelerine rağmen antidepresan ilaçların çok az bir kısmının bu hasta grubunda kullanımı FDA (Food and Drug Administration) tarafından onaylanmıştır.

12 Trisiklik Antidepresan Kullanımı FDA (Food and Drug Administration) in çocuk ve ergenlerde TCA kullanımını onayladığı tek endikasyon enürezisdir TCA ların çocuklarda depresyon tedavisinde etkili olmadığı TCA ların ergenlerde depresyon tedavisinde de orta derecede etkili olduğu

13 Trisiklik Antidepresan Kullanımı Çocuk ve ergenlerde OKB tedavisinde klomipramin etkili Psikostimülanlar ile kıyaslandığında TCA lar DEHB olan hastalarda daha az etkili ancak özellikle affektif bozukluk veya anksiyete bozukluğu gibi komorbid sorunu olan DEHB hastalarında tercih edilebilir

14 Trisiklik Antidepresan Kullanımı Vertigo, ortostatik hipotansiyon, tremor, ağız kuruluğu Çocuklarda kardiyak monitörizasyon önemli Biederman ve arkadaşları desipramin tedavisi gören çocuklarda, tedavi görmeyen çocuklardan daha yüksek oranda prematür atrial kontraksiyon ve ventriküler taşikardi görüldüğünü belirtmişler Bazal kardiyak muayene, ayrıntılı tıbbi öykü, EKG (PR 200 ms veya altnda, QRS 120 ms veya altında, QTc 460 ms veya altında) İzlemde EKG takibi

15 Trisiklik Antidepresan Kullanımı Çocuklarda ve ergenlerde erişkinlere oranla beden yağ ve adale oranı düşük olduğu için fazla gelen ilacın dokularda depo edilememesi ilacın kan düzeyinin hızla yükselmesine ve toksik etkilerin artmasına yol açabilir. Bu hasta grubunda KC in vücut ağırlığına oranla daha büyük olması metabolizmayı hızlandırmakta, protein bağlanmasını azaltırken, absorbsiyon hızını büyük ölçüde arttırmaktadır. Epilepsi öyküsü olan hastalarda nöbet eşiğini düşürerek nöbetleri tetikleyebilir.

16 SSRI Kullanımı Depresyon tedavisinde FDA tarafından onaylanmış tek SSRI fluoksetindir. Fluoksetin bu hasta grubunun tedavisinde önerilebilecek tek antidepresan ve KDT ile birlikte kullanıldığı takdirde daha etkili Sertralin ve fluvoksaminin kullanımı ise 6 yaşından büyük çocuklarda OKB tedavisinde onaylanmıştır.

17 SSRI Kullanımı Artmış intihar riski? (intihar düşüncesi ve girişimi çocuk ve ergenlerin % 4 ünde) Davranış disinhibisyonu, aktivasyon, irritabilite, ajitasyon (SSRI ile tedavi edilen çocukların % 25 inde) Yatkınlığı olan çocuklarda BAB un aşikar hale gelmesi de söz konusu olabilir Ebeveynler, olası yan etkiler hakkında ayrıntılı bilgilendirildikten sonra kayıt tutmaları istenebilir Yan etkilerin ve tedaviye cevabın düzenli takibi gereklidir (Child Adolesc Psychiatry Ment Health 2008;2:24)

18 SSRI Kullanımı Büyüme üzerine olumsuz etki? (büyüme hormonu salınımının supresyonu?) (Arch Pediatr Adolesc Med 2002;156: ) 697) Intrauterin dönemde SSRI maruziyeti ve intrauterin büyümede gerilik (Ped Res 2009;65: ) 241) Fetal dönemde SSRI maruziyeti sonucunda,erken beyin maturasyonunun ve santral serotonerjik fonksiyonun belirleyicisi olan astrogliyal spesifik spesifik kalsiyum bağlayıcı proteinin düzeyleri kord kanında düşük olarak tespit edilmiş (Clin Pharm Ther 2009;86: ) 677)

19 SSRI Kullanımı Fetal maruziyetin ayrıca kord kanında insülin benzeri büyüme hormonu 1 düzeylerinde düşüklüğe neden olduğu belirtilmiş. (Clin Pharm Ther 2009;86: ) 677) Tüm bu bulgular intrauterin dönemde SSRI maruziyetinin büyüme geriliğine nasıl neden olabileceği yolunda ipuçları verebilir ve beyin gelişiminin hala devam ettiği çocukluk ve ergenlik dönemi etkileri konusunda da şüphe uyandırıcı olabilir.

20 Antidepresanların Etkisi Serotonerjik sistem gelişimi, noradrenerjik sisteme kıyasla daha önce tamamlanıyor Bu belki çocuklarda serotonerjik ajanların tedavi etkinliği mevcutken; MAOI, TSA ve venlafaksin gibi ağırlıklı olarak noradrenerjik sistem üzerinden etkili ajanların bu hasta grubunda neden etkili olmadığın açıklayabilir (Biochem Pharmacol 2007;73: ) 1236)

21 Atomoksetin DEHB olan çocuk, ergen ve erişkinlerde atomoksetin kullanımı FDA tarafından onaylanmıştr. İştah azlığı, başlangıçta kilo kaybı, kan basıncında yükselme, kalp hızında artma QTc intervali üzerine etki bulunmamış Hepatotoksisite (KC enzimlerinde ve bilirubinde yükselme) Kaşıntı, sarılık, idrar renginde koyulaşma, sağ üst kadran hassasiyeti olduğunda dikkat!

22 Düşük doz kullanımı? Yüksek doz kullanımı? Antidepresan ilaçların, maturasyonunu büyük oranda tamamlamış erişkin beynindeki etkileri bile henüz tam aydınlatılamamışken gelişim sürecinin tüm hızıyla devam ettiği çocuk ve ergenlerde uzun vadedeki etkilerini kestirmek eldeki verilerle henüz mümkün değildir.

23 Antidepresanların Etkisi Biz biliyoruz ki antidepresanlar etkilerini, beyin plastisindeki değişiklikler yolu ile meydana getirirler. BDNF, bu etkide adı en çok geçen moleküllerden biridir. BDNF in beyinde depresyon tedavisine aracılık eden bölgesel olumlu etkileri dışında, gelişimin önemli dönemlerinde bu molekülün beyin düzeylerinde meydana gelebilecek artışının, uzun vadeli bazı yan etkilere ya da kalıcı sorunlara aracılık etmediğini kesin olarak söylemek zor.

24 Antidepresanların Etkisi Rett sendromu, çocukluk döneminin nörogelişimsel ilerleyici bir bozukluğudur. Kognitif yıkım, dil disfonksiyonu, sosyal iletişim problemleri, motor anormallikler, epilepsi ve mental retardasyon ile karakterizedir. Rett hastalarının büyük kısmında sorunun kaynağı, MeCP2 genindeki bir mutasyondur. Epigenetik bir faktör olan MeCP2, DNA üzerindeki metillenmiş alanlara bağlanarak transkripsiyon faktörlerinin bağlanmasını engeller ve bazı genlerin ekspresyonlarının regülasyonunda rol oynar.

25 Antidepresanların Etkisi MeCP2, BDNF geninin ekspresyonunun düzenlenmesinde de rol oynamaktadır. (Neuron : ) 269) Fluoksetinin, erişkin sıçan beyninde MeCP2 geninin ekpsresyonunu arttırdığı bildirilmiştir. (Mol Pharmacol 2006;70: ) 492) Ayrıca sıçan beyninde hücrelerin direk serotonine maruziyetinin MeCP2 geninin ekspresyonunu arttırdığı saptanmıştır. (Neurobiol Dis 2010;38: ) 424)

26 Otizmde SSRI Kullanımı Hayatın ilk yıllarında beyin gelişiminde anormallikler söz konusu Özel eğitim adı altında otizm hastalarına verilen davranışsal tedavilerin, bu hastalarda beyin plastisitesi aracılığı ile etkili olduğu düşünülmektedir Bu hasta grubunda erken dönem tedavide faydalı olabileceğinin iddia edildiği bazı tedaviler söz konusu Erken çocukluk döneminde serotonerjik iletimi arttıracak tedavilerin (ör:ssri), otizmi olan bireylerde klinik olarak önemli adaptif beyin değişiklikleri sağlayabileceği düşünülüyor. (Biol Psychiatry 2007;61: )

27 TEŞEKKÜR EDERİM