Sempozyum: Deneysel Epilepsi

Sempozyum: Deneysel Epilepsi Oturum Başkanları: Prof. Dr. Cafer Marangoz & Prof. Dr. Mehmet Kaya Prof. Dr. Cafer Marangoz: Penisilin Modeli Deneysel Epilepsinin Bazı Özellikleri Prof. Dr. Mehmet Kaya: Kainik Asitle Oluşturulan Temporal Lop Epilepsi Hayvan Modelinde Kan-Beyin Bariyeri Özellikleri Prof. Dr. Erdal Ağar: Penisilinle Oluşturulan Epilepside Kanabinoid-Ghrelin İlişkisi Prof. Dr. Mehmet Yıldırım: Deneysel Epilepside Melatoninin Etkileri Prof. Dr. Candan Gürses: Temporal Lop Epilepsi Hayvan Modelinden İnsana Geçiş: Klinik ve EEG Özellikleriyle Karşılaştırılması

Penisilin Modeli Deneysel Epilepsinin Bazı Özellikleri Prof. Dr. Cafer MARANGOZ 1 Mayıs 2015 KONYA

İÇERİK Tanımlar İdeal model Penisilin Penisilin modelinin özellikleri Örnekler Sonuç

Epilepsi ve Epileptik Nöbet Nedir? Epilepsiyle Savaş Derneği ne Göre: Epileptik nöbet; «Beyinde senkron veya aşırı ölçüde anormal nöron aktivitesi sonucu, geçici olarak meydana gelen belirtilere/septomlara epileptik nöbet denir.» Epilepsi; «Nöbet oluşturmaya kalıcı yatkınlık ve bunun nörobiyolojik, kognitif, psikolojik ve sosyal sonuçlarıyla karakterize bir beyin hastalığıdır.» Fisher, R.S., ve ark., Epilepsia 46:470-472, 2005

Niçin Çok Çeşitli Epilepsi Modeli Vardır? Klinik nöbetler çeşitlidir Model gerçek değildir Yani model ile klinik epilepsi tamamen aynı değildir Farklı modellerin sonuçlarını karşılaştırmak gerekir Yeni metot ve yeni şartlara uygun model gerekir ÜÇ GRUP MODEL 1- Konvulsan madde veya elektrik akımıyla oluşturulanlar 2- Refleks epilepsi modelleri (ses, ışık v.s) 3- İdiopatik modeller (genetik modeller)

İdeal Bir Epilepsi Modelinin Özellikleri İdeal Bir Epilepsi Modelinin Özellikleri Spontan tekrarlayan nöbetleri olmalı, Nöbetler insandakine benzemeli, Nöbetteki EEG biçimi ilgili nöbettekine benzemeli, Nöbet frekansı, ilaç etkisini akut-kronik teste yetecek ölçüde olmalı, Antiepileptiklerin farmakokinetiği insandakine benzer olmalı, Antiepileptiklerin etkili dozları, insanda ilgili nöbeti önleyen dozlar kadar olmalıdır. Lösher, W., Schmidt, D.: Epilepsy Res., 17:95-114, 1994 Marangoz, C.: OMU Tıp Dergisi, 14(3): 147-186,1997her

Penisilin Bir küf mantarı olan Penicillium notatum un ürünüdür 1928 yılında A. Fleming tarafından tesadüfen bulundu. 1938 yılında Oxford Üniv. de Florey ve Chain, ürettikleri penisilini streptokok verilen farelerde denediler. Penisilin verilen farelerin ölmediği; verilmeyenlerin öldüğü görüldü. 1941 de penisilin üreten bir tesis kuruldu. Penisilin o yıllardan itibaren milyonlarca insanın hayatını kurtarmaya devam etti.

1945 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü Penisilinin bulunması ve onun çeşitli enfeksiyonları tedavi edici etkisinin keşfi sebebiyle; 1945 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü, Sir Alexander Fleming (Bakteriyoloji, immünoloji, 1881-1955), Ernst Boris Chain (Biyokimya, 1906-1979) ve Sir Howard Walter Florey (Bakteriyoloji, immünoloji 1898-1968) e verildi.

CONVULSIVE FACTOR IN COMMERCIAL PENICILLIN A. EARL WALKER, M.D.; HERBERT C. JOHNSON, M.D.; William H. Funderburk, B.S. Arch Surg. 1945;50(2):69-73. ABSTRACT. Such experiments were performed, and it was observed that certain doses of penicillin so administered to mice, cats, dogs and monkeys gave rise to convulsive manifestations.

Penisilinle Oluşturulan Epilepsi Modelleri Basit parsiyel (akut), Jeneralize miyoklonik, Jeneralize tonik-klonik, Ve jeneralize absans diye sıralanabilir (kedigillerde, 3Hz diken dalga modeli) Kemiricilerde multifokal dikenler var, diken-dalga nadir (Avoli, 1980).

Penisilin Modelinde Eşik Değerler (Sıçan için) R.C. Collins (J. Neurochem., 27: 1473-1479,1976) e göre: * 10 IU, i.c: Tek spike deşarjı için eşik * 300 IU, i.c: Sonraki deşarjlı spike için eşik S.Dragic ve V. Pavloviç (Acta Medica Medianae 43:19-23, 2004) e göre: * 50 IU, i.c: Tek spike deşarjı için eşik * 100 IU, i.c: Jeneralize nöbet (grand mal) için eşik * 1,2 milyon/kg, i.p: Spike deşarjı için eşik * 1,8 milyon/kg, İ.P: Jeneralize nöbet (grand mal) için eşik

Penisilinin Beyinde Epileptiform Aktivite Oluşturduğu ve Oluşturmadığı Bölgeler* Aktivite Oluşturanlar Neokorteks Hippokampus Amigdala Beyin sapı retiküler formasyonu Aktivite Oluşturmayanlar Bulbus olfaktorius Süperior kollikülüs Serebellar korteks Talamusun bazı nukleusları * Gloor, P.:. Experimental Neurol., 16: 333-348, 1968.

Penisilin (PE) Odağı ve Epileptik Nöron Paroksizmal depolarizan şift. Epileptik nöronun özelliği. Odak çevresi inhibitör etkili Yüksek doz PE nin K tuzu i.c verilince yayılan depresyon Nöbetin maskelenmemesi için Na tuzunu tercih et. Düşük doz PE GABAA inhibisyonunu önler. Antagonist etki Yüksek dozda nonsipesifik etkiler (Ayala ve ark., 1970) PE i.c. Verilince önce fokal nöbet, sonra klonik nöbetler Kemiricilerde sistemik PE beyne çok az ulaşır. Bu nedenle doğrudan beyne vermek daha iyi.

Penisilin Modelinin Avantajları Ucuzluğu Değişik yollarla (i.c, i.m., i.p vs) kolay uygulanabilir olması, Kolay çözünmesi, Lokal verildiğinde önemli bir sitotoksik etki göstermemesi Nöbetlerin antikonvulsanlara dirençli olmaması *, *(ARIK, A.E., BAĞIRICI, F., SEFIL, F., MARANGOZ, C.: Effect of levetiracetam on penicillin induced epileptic activity in rats. Acta Neurobiologiae Experimentalis, 74: 266 275, 2014.

Penisilin Modelinin Avantajları 2 Etkisinin 24 saat içinde tamamen kaybolması, Etkisinin, önemli ölçüde GABA antagonizmi üzerinden olması Hem iktal hem de interiktal aktiviteleri oluşturması Kedide yüksek doz sistemik penisilinle oluşturulan nöbetin klinikte absans (petit mal) nöbetlere benzemesi (3Hz, diken dalga ve antiepileptiklere yanıtın benzerliği).

Modelin Dezavantajları Yayılan depresyon (3mm/dakika hız, 1-10 dakika süre) Penisilinin potasyum tuzu yüksek konsantrasyonda beyne verilince yayılan depresyona yol açabilir. Bu modelin önemli bir dezavantajıdır.

GABA-A reseptör kanalı ve konvulsanların bağlanma bölgeleri. Kalueff, A.V.: Neurochem Int. 50(1): 61-68, 2007

GLOOR, P., FARIELLO, R. G., Generalized epilepsy: Some of its cellular mechanisms differ from those of focal epilepsy. Trends Neuroscience, 11: 63-68, 1988363-368, 1988

CURTIS, D. R., GAME, C. J. A.,JOHNSTON, G. A. R., MCCULLOCH, R. M., MACLACHLAN, R. M.: Convulsive action of penicillin. Brain research, 43, 242-245, 1972. Penisilin akson uçlarında tekrarlayan deşarjlar oluşturarak aşırı transmitter salgısına yol açar. Bu etki daha önemlidir (Gutnick ve Prince, 1972). Omurilikte iktal ve ineriktal benzeri deşarj yapar fakat glisin sinapslarını pek etkilemez (Lothman ve Somjen, 1976).

Kedi, nembutal, 1980 i.m. 300 000 IU penisilin Üst tarse: ECoG Alt Trase: Mikroelektrot

Kontrol Penisilinden 7,12,23 dakika sonra 24, 26, 35 dak. Sonra Alt traseler mikroelekt. MARANGOZ, C., KARATOY, M.: Atatürk Üniversitesi, Fen Fakültesi Dergisi, Özel Sayı I: 112-122, 1982

Aadrenalinin etkisi: A-PEN den 40 dak. Sonra. B,C,D adrenalinden 3,5,13 dak. sonra. E piramidal yolun uyarılması sonrası, F, 2 dak. sonra MARANGOZ, C., KARATOY, M.: Atatürk Üniversitesi Fen Fakültesi Dergisi, Özel Sayı I: 112-122, 1982

Grass 79F Poligrafla alınan Orijinal kayıttan bir örnek. 1993 NO ve Penisilin Epilepsisi

Penisilin Modeline ve Nitrerjik Sistemin Sistemin Etkisi Etkisi MARANGOZ, C., AYYILDIZ, M., AĞAR, E. : Evidence that sodium-nitroprusside possesses anticonvulsant effects mediated through nitric-oxide. Neuro report, 5: 2454-2456, 1994

Sol hemisferden sağa geçiş IA. Tavşanda sol hemisfere verilen penisilinin (300 İU, i.c) oluşturduğu epileptiform aktivite. 1. Sağ, 2. sol hemisferden alınan kayıt. IB. Penisilinden 12 dakika sonra görülen dikenüdalga benzeri yapı. IIA. Penisilinden 25 dakika sonra. IIB, 5 mikrolitre (i.c) etomidattan 3 dakika sonra MARANGOZ, C., ŞAHİNOĞLU, H., KESİM, Y. : Deneysel epilepside etomidatın antiepileptik etkileri. TR J Medical sciences, 16: 38-44, 1992

Penisilin Epilepsisinin Tayf Özellikleri (Hızlı Fourier dönüşümü)) Sessiz dönem ve epilepside ECoG bantlarının bazal aktiviteye göre yüzde değişimleri. Grafikteki sol skala epileptik dönemi (siyah alan), sağ skala ise sessiz dönemi (açık gri alan) göstermektedir. Sessiz dönemde delta ve yavaş tetada en çok azalma. Epileptiform aktivite en çok hızlı tetada artma. CananS., Ankaralı, S., Marangoz,C. Epilepsy Res. 82:7-14,2008

Penisilin Modeli ve Kolinerjik Sistem 200 IU penisilin, i.c. Sıçan 30 dakika sonra SNP (50 mikrogram, i.c) baskılama Asetilkolin (250 mikrogram, i.c) epileptiform aktivitede önemli artış. ACH + SNP epileptiform aktivite önemli ölçüde baskılandı. İnhibitör sistemler aktiflenmiş olabilir (?) MARANGOZ, A.H., YİLDİRİM, M., AYYİLDİZ,M., MARANGOZ,C.: The Interactions of Nitric Oxide and Acetylcholine on Penicillin- Induced Epilepsy in Rats. Neurochem Res., 37:1465-1474, 2012

SONUÇ Penisilin modeli, Ucuz, Değişik yollarla (i.c, i.m., i.p vs) kolay uygulanabilen, Lokal verildiğinde önemli bir sitotoksik etki göstermeyen, Nöbetleri antikonvulsanlara dirençli olmayan, Etkisi 24 saat içinde tamamen kaybolan, Etkisi, önemli ölçüde GABA antagonizmi üzerinden olan, Hem iktal hem de interiktal aktivite benzeri özellikleri olan, Önemli bir modeldir.

Penisilin Epilepsisi Modeli Kullanılarak Yapılan Bazı Yayınlarımız 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Marangoz, C., Karatoy, M.: Penisilin Epilepsisi Odağında İnhibitör Sistemler Üzerine Bir Çalışma. Atatürk Üniversitesi, Fen Fakültesi Dergisi, Özel Sayı I: 112-122, 1982. Marangoz, C., Ağar, E., Ayyıldız, M., Taşçı, N.: Levels Of Zinc İn The Cerebral Hemispheres Following Parenteral Penicillin İn Rats. J.I.A. Sci. 2:62-64, 1989. Marangoz, C., Şahinoğlu, H., Kesim, Y.: Deneysel Epilepside Etomidatın Antiepileptik Etkileri. Doğa Tr.J. Of Medical Sciences 16 : 38-44, 1992. Marangoz,C., Ayyıldız,M., Taşçı,N., Şahinoğlu,H.:Tavşanda Penisilinle Oluşturulan Epilepsiye Ketaminin Etkileri. Erciyes Üniversitesi Sağlık Bilimleri Dergisi 2(1) 101-106, 1993 Marangoz, C., Ayyıldız, M., Ağar, E. : Evidence That Sodium Nitroprusside Possesses Anticonvulsant Effects Mediated Through Nitric Oxide. Neuroreport, 5, 2454-2456, 1994. Bağırıcı, F., Gökçe, F.M., Marangoz, C.: Depressive Effects Of Nicardipine On Penicillin-İnduced Epileptiform Activity İn Rats. Neuroscience Research Communications, 24: 149-154,1999 Bağırıcı, F., Gökçe, F.M., Demir, Ş., Marangoz, C.: The Effect Of Flunarizine On Penicillin Model Epilepsy İn Rats. O.M.Ü. Tıp Dergisi, 16(4):275-281,1999 Bağırıcı, F., Gökçe, M., Marangoz, C.: Nifedipinin Sıçanda Penisilin İle Oluşturulan Deneysel Epilepsiye Etkisi. F.Ü. Sağlık Bil. Dergisi, 13(1):88-94,1999 Bağırıcı,F., Marangoz, C.:Proconvulsant Effects Of Central And Periferal Administration Of L-Name On Penicillin-İnduced Epilepsy İn Rats. Neuroscience Research Communications, 28: 107-114, 2001 Marangoz, C., Bağırıcı, F.: Effects Of L-Arginine On Penicillin-İnduced Epileptiform Activity İn Rats. Jpn. J. Pharmacol., 86: 297-301, 2001 Bağırıcı, F.,Gökçe, M.F., Demir,Ş., Marangoz, C.: Calcium Channel Blocker Flunarizine Suppresses Epileptiform Activity İnduced By Penicillin İn Rats. Neuroscience Research Communications, 28: 135-140, 2001 Yildirim, M., Marangoz, C.: Anticonvulsant Effects Of Melatonin On Penicillin-İnduced Epileptiform Activity İn Rats. Brain Research, 1099: ( 1), 183-188, 2006 Yildirim, M., Marangoz, C.: Anticonvulsant Effects Of Focal And Intracerebroventricular Adenosine On Penicillin-Inducad Epileptiform Activity In Rats. Brain Research, 1127:193-200, 2007

14 15 16 Canan, S., Ankarali, S., Marangoz, C.: Detaıled Spectral Profıle Analysıs Of Penıcıllın-Induced Epıleptıform Actıvıty In Anaesthetızed Rats. Epilepsy Research., 82: 7-14 2008 Yıldirim M, Marangoz AH, Ayyildiz M, Ankarali S, Marangoz C.: The Interactions Of Nitric Oxide And Adenosine On Penicillin Induced Epileptiform Activity In Rats. Acta Neurobiol Exp 71(2): 208-219, 2011. Marangoz AH, Yıldirim M, Ayyildiz M, Marangoz C.: The Interactions Of Nitric Oxide And Acetylcholine On Penicillin Induced Epilepsy In Rats. Neurochem Res 2012, 37 (7), 1465-1474. 17 ARIK, A.E., BAĞIRICI, F., SEFIL, F., MARANGOZ, C.: Effect of levetiracetam on penicillin induced epileptic activity in rats. Acta Neurobiologiae Experimentalis, 74: 266 275, 2014.

TEŞEKKÜR EDERİM