Hücresel Yaşlanma Prof. Dr. Fatma Savran-Oğuz
Yaşlanma Kriterleri 1- Herhangi bir zamandaki ölüm olasılığı, organizmanın yaşı ile birlikte artar. Bu istatistiksel bir yaklaşımdır ve mayalardan memelilere kadar tüm organizma için geçerlidir. 2- Tüm bireylerde zamanla fenotipik değişimler meydana gelir.
Aging ve Senescence Yaşlanma, genetik bir programla düzenlenen ve organizmayı çevresel faktörlerin de etkisiyle meydana gelen yapısal ve işlevsel değişimlerle ölüme getiren olaylar toplamıdır.
Aging ve Senescence Bu süreç içerisinde hayatı tehdit etmeyen; saçlarda beyazlaşma ve kırışıklıklar gibi değişiklikler dikkat çeker. Bu yüzeyel değişiklikleri; hastalık, maluliyet ve ölüm riskini artıran durumlardan ayırmak için Gerontolojistler Senescence (kocama) terimini kullanmayı tercih ediyorlar. Senescence : vücut fonksiyonlarının ilerleyici kaybı şeklinde tanımlanabilir
Aging ve Senescence Aslında ihtiyarlama doğanın en az anlaşılmış biyolojik süreçlerinden birisidir. Peki bu süreç ne zaman başlar? Kimilerine göre doğum anında, kimilerine göre üreme çağında
Yaşlanma Döllenen hücre gelişimi tamamlayıp yeni döller verdikten sonra yaşlanmaya başlar. Yaşlanma sonucu ölüm meydana gelir. Yaşam uzunluğu türlere göre değişkenlik gösterir. CanlıYaşam süresi: Balinalar: 300-400 Kaplumbağalar : 300-350
Gerçekte tek bir faktör değil Kalıtsal ve Çevresel faktörler ile Hayat tarzının bir bileşkesi Gerontolojistler şu sorulara yanıt arıyorlar: Niçin yaşlanıyoruz? Yaşlandıkça neler değişiyor? Bazı insanlar niçin daha hızlı ve değişik şekilde yaşlanıyor? Genlerimiz ve çevre koşullarının ötesinde maksimum ömür nedir? Uzun yaşamanın sırları, uzun sağlıklı ve aktif bir ömür sürebilmek adına hastalıklarla savaşımızda ne gibi ipuçları içeriyor?
Yaşam Beklentisi ve Ömür Life Expectancy- Doğumda beklenen ortalama yaşam süresi Lifespan-Bir türün bireyinin yaşadığı en uzun süre
Ömür beklentisinde artış Son yüzyıl içerisinde yaklaşık 30 yıllık bir artış söz konusu. Çevresel faktörler, Sanitasyon, Antibiyotiklerin keşfi, Tıbbi imkanların artması 21. Yüzyılda kanser ve kalp hastalıkları gibi kronik hastalıklardan korunma ve tedavi imkanlarının gelişmesi ile daha da artması bekleniyor.
Yaşlanma Canlı organizmanın ; Stress Hasar Hastalığa Karşı koyma yeteneğinde azalma Dejeneratif ve neoplastik hastalıkların insidansında ki artışla karakterize bir durumu ifade eder ve ölümle sonuçlanır
Yaşlanma Teorileri Hata ya da hasar teorileri, çevresel saldırılar zamanla işlerin bozulmasına yol açar. Programlanma teorilerine göre yaşlanma, çocukluk, büyüme ve gelişmeyi de içeren bir biyolojik zaman çizelgesinin takibi ile oluşur.
Hata ya da Hasar Teorileri Aşınma Kopma: Hücre ve dokuların hayati kısımlarının aşınması Yaşama Hızı: Bir organizmanın oksijen bazal metabolizması ne kadar hızlı ise ömrü okadar kısadır Crosslinking: Çapraz bağlanan Proteinlerin birikmesi sonucu hücre ve dokular hasarlanır ve vücut Fonksiyonları yavaşlar. Serbest Radikaller: Oksijen Radikallerinin neden olduğu hasarlar Birikerek hücreler ve organlar Üzerinde fonksiyon kaybına yol açar DNA Hasarı: Genetik mutasyonlar Yaşla birlikte artar ve hücrelerin Bozulmasına yol açar ve özellikle mitokondrial DNA da oluşan hasar Mitokondrial disfonksiyona yol açar.
Programlanma Teorileri Programlanmış uzun yaşam: Yaşlanma bazı genlerin açılıp kapandığı ardışık olayların sonucu iken, sonucu iken, ihtiyarlama yaşa ihtiyarlama yaşa bağlı sorunların ortaya çıkması olarak tanımlanır.. Endokrin Teori: Yaşlanmanın ritmini kontrol etmek için Biyolojik saat hormonlar aracılığı ile çalışır. İmmünolojik Teori: İmmün sistemde programlanmış bir yavaşlama enfeksiyon Hastalıklarına yatkınlık ve ölüm riski artar.
Hücresel Yaşlanma (Cellular Senescence) Hücredeki protein, lipid, nüklear DNA ve mitokondriyal DNA daki değişik dejeneratif değişikliklerin birikimi ile ortaya çıkan bir işlemdir. Hücresel fonksiyonların yitirimi ve bunları takiben de hücre ölümünün oluşumu ile sonuçlanır. Hücrelerden bir bölümünün yaşlanması ve yaşlanmayı takiben kaybolması ilgili fonksiyon yitirimine yol açmaz.
YOUNG TISSUE EPITHELIUM Basement Membrane STROMA AGING? OLD TISSUE Senescent Epithelial Cell EPITHELIUM Basement Membrane STROMA Degradative enzymes, Inflammatory cytokines, etc. Senescent Fibroblast
1950-1960 yıllarında Hayflick ve Moorhead insan hücrelerinin kültür ortamında hızlı bir proliferasyon evresinden sonra büyüme hızının azaldığı bir evreye geçtiği gözlemlenmiştir.
Deneysel Çalışmalar İnsan fetusundan alınan fibroblaslar, standart bir ortamda kültüre edildikleri zaman, başlangıçtaki sayılarının ancak 50 katı kadar çoğalabilirler ki buna da Hayflick sınırı adı verilir. Bu sınırın sonuna doğru proliferasyon yavaşlamaya başlar ve bir noktaya ulaşınca da durur.
Hayflick Sınırı Proliferative capacity Finite Replicative Life Span "Mortal" Number of cell divisions Infinite Replicative Life Span "Immortal" Dışındakiler Germ line Erken embryonik hücreler (stem cells) pekçok Tm hücresi
Teoriler Hücrelerin üremesini etkileyen zararlı mutasyonlar Ortamdaki büyüme faktörleri konsantrasyonu ile ilişki. Tümör gelişimini sınırlayarak kansere karşı birayleri korumak amacıyla evrimsel süreç içinde gelişmiş bir mekanizma
Sorular??? Bir hücre populasyonunun yaşlanma dönemine gireceği süre tahmin edilmekle birlikte tek bir hücre için tahmin etmek mümkün olabilir mi? Aynı hücre kolonisindeki bir ana hücreden oluşan yavru hücrelerin herbirisinin çoğalma potansiyeli aynımıdır?
Yaşlanmanın Moleküler Mekanizması Serbest radikallerin hücrenin çeşitli bölümlerini etkileyerek yaşlanmaya etkisi Oksidatif Harabiyet
Oksijen radikallerinin oluşumu Hücrede enzimatik veya enzimatik olmayan reaksiyonlar sırasında; radyasyon hava kirliliği kimyasal maddeler sigara
Serbest radikaller nelerdir? Oksidan moleküller veya moleküler yapılarında eşlenmemiş tek elektron içeren ve bu nedenle reaktif özellik taşıyan moleküllerdir. Hidroksil radikali (OH): H 2 O 2 ve oksijen radikallerinin tepkimesi sonucu oluşur. H 2 O 2 +O 2 - --------
Süperoksit radikali (O 2- ): Kendisi zararlı değildir fakat H 2 O 2 kaynağıdır. O 2- +e - +2H---------------H 2 O 2 Katalaz (antioksidan), H 2 O 2 yu parçalayarak zararsız hale getirir.
H 2 O 2 Hiyaluronik asidi parçalar Kollajen proteinleri yıkılır. Hücre zarı geçirgenliği bozulur. Ekstrasellüler alanın yapısı bozulur.
Serbest radikallerin fazla üretimi Patolojik süreç, oksidanlar ile antioksidanlar arasındaki dengenin kaybolmasıyla başlar. Oksidanlar tüm biyolojik yapılara zarara uğratırlar.
Yaşlanmanın yavaşlatılması Hücre hasarını önleyen antioksidan enzimler DNA tamiri yapan proteinler Glukoz metabolizmasında yer alanlar Hücrelerin stresle mücadelesine yardım edenler Replikasyon Yaşlanması nı etkileyen diğer ürünler
Protein hasarları Fonksiyonel yapının bozulması Fonksiyonel olmayan proteinlerin birikimi Hücre içinde birikme Hücreler arası boşlukta birikme Sinaptik boşlukta birikme
Lipid hasarı Mebran yapısının bozulması Kötü kolesterolün artması (ateroskleroz)
Serbest Radikallerin Nükleik asit ve DNA ya etkileri Nükleik asit asit yapısında, baz değişimleri ve DNA zincirinde kırılmalar ortaya çıkar. Genom dengesizliği - Sitotoksisite - Mutajenik etki - Karsinojenik etki
DNA kopyalanması sırasındaki ortaya çıkan hatalar sonucu oluşan Mutasyonlar Çevresel faktörler ; güneş ışınları, sigara içilmesi, kimyasallara maruz kalma Hücresel yaşlamaya ve kanser gelişimine katkıda bulunduğu bilinmektedir.
Lizozomal değişikliklerin hücre yaşlanmasına etkisi Lizozomlar sindirim enzimlerinden hidrolazlarca zengin organellerdir. Lizozomal enzimlerin sitozole salınması Lizozomal enzimlerin extrasellüler boşluğa salınması Lizozomların sindirilmeyen maddelerle dolup, fonksiyonlarının bozulması
Çapraz Bağların Oluşması Hücrede, protein ya da nükleik asit gibi büyük moleküllerin kendi aralarında serbest veya başka etkenlerin DNA ve RNA proteinlerine bağlanması sonucu çapraz kimyasal bağlar oluşur.
Genetik Bağlantı Asırlık insanların kardeşlerinin 90 larına kadar yaşama şanslarının diğer insanlardan 4 kat fazla olduğu tespit edilmiştir. Uzun yaşam için birlikte etkili olduğu düşünülen genetik ve çevresel faktörlerden genetiğin rolünün %35 e kadar çıkabileceği düşünülmektedir.
Hücresel yaşlanmaya genetik ömrün etkisi Hücresel bilgi kaybının artması DNA daki hatalar, hatalı protein sentezine ve böylece hücrenin erken yaşlanmasına etken olmaktadır. Her hücrenin kendine özel genetik materyalinde bulunan bazı genleri o hücrenin ömrünü de belirler.
(Longevity Genes) Uzun Yaşam Genleri Nematodlar, meyve sinekleri, mayalarda tespit edilen genler. Ömür kısaltan genlerde oluşan mutasyonlar uzun yaşam nedeni mi? Tek hücreli mayalarda az 14 genin uzun yaşam ile ilgili olduğu bulunmuş. LAG-1 geninin maya hücresinin bölünme sayısını etkilediği tespit edilmiştir. Diğer genleri kapatan bir gen bulunmuştur. Maya hücresinin ömrünü %30 uzattığı tespit edilmiştir. insanlardaki işleyişi açıklamak için yeterli değil.
Hücreler emekli olacakları nasıl bilirler?
Hücreler emekli olacakları nasıl bilirler? Hücresel bir saat mi var? Her bir hücrenin 92 tane iç saati var mı? 46 kromozom Hücre bölünmesinden önce kromozom kopyalanarak her bir kardeş kromozom kopyasının oluşturuyor Kromozomların uç kısımları kopyalanmıyor Her hücre bölünmesi ile kısalıyor Kritik bir ölçüde bölünmeyi durduruyor
Telomerler Telomer uzunluğunun hücrenin kaç kez bölündüğü ve daha ne kadar bölünebileceği konusunda bilgi vermesi mümkündür. Eğer hücreler telomerlerini kaybettikleri halde çoğalmaya devam ederlerse kromozom uçları diğer kromozomlara yapışır, birçok anormallikler oluşur.
Telomerler ve Telomeraz enziminin hücre yaşlanmasına etkisi Lineer kromozomların her iki ucunda bulunan bu özelleşmiş DNA dizilerine Telomer adı verilir. - Kromozomların parçalanmasınıdegradasyon,iki parçanın kaynaşmasıfüzyon, rekombinasyon önlerler - Telomer adı verilen bu kuyruklar binlerce kez tekrarlanan aynı kısa DNA bazlarını içerir (TTAGGG).
Telomer Telomerler, ökaryotik organizmalarda lineer kromozomların uçlarında bulunan özelleşmiş DNA tekrar dizilerinden oluşan heterokromatik bölgelerdir. Telomerik DNA dizileri diğer DNA dizilerinden yapı ve işlev olarak farklıdır, ayrıca temel biyolojik bir işleve de sahiptir.
Telomerlerin Fonksiyonları Replikasyon sırasında lineer kromozomal DNA molekülünün son kısmının tamamlanmasında rol oynar. Kromozomun son kısmını rekombinasyon, yıkım ve füzyon gibi anormal durumlara karşı korur. Kromozomların bütünlüğünü ve stabilitesini sağlar. Kromozomların nükleus zarına tutunarak belirli bir pozisyonu korumasını sağlar.
Telomer yapısı incelenebilen organizmalarda, bu yapının temelde aynı olduğu fakat farklı tekrarlar içerdiği tespit edilmiştir. Omurgalılarda TTAGGG tek hücreli, silli bir organizma olan Tetrahymena'da TTGGGG gibi.
(Mayozda birinci profazın leptoten evresi boyunca, kromozomların telomerik bölgeleri hep birlikte bir küme halini alır. Bu evrede kromozomların uçları çekirdek membranına telomerler aracılığı ile tutunmuş durumdadır.)
Telomer boyu, hücre bölünmesi ve yaşlanması ile yakından ilişkilidir. Bir hücrenin belli sayıda bölündükten sonra bölünme olayının sona ermesi, yaşlılık dönemine girmesi veya sonsuz bölünme özelliğini kazanması bir noktada telomer boyuna bağlıdır.
Telomer DNA sı Telomeraz proteinleri Telomeraz enzimi Telomer proteinleri; telomer enziminin tolemer DNA sına bağlanarak boyunun uzamasını sağlar, bir kısmıda telomerazın telomere bağlanmasını engelleyerek telomer boyunun aşırı uzamasını durdurur.
Telomeraz 1985 enzim keşfedilmiş Bu enzim kromozom uçlarını yeniden oluşturarak daha önceki uzunluğa ulaşmasını sağlıyor. Doğumdan önce pek çok hücrede bu enzim fonksiyonu inaktive olmuş Genetik mühendisleri, araştırıcılar laboratuar ortamında bu enzimi yeniden aktive etmeye çalışıyorlar
Telomeraz İnsan somatik hücreleri telomerazın bir parçası olan revers transkriptazla transfekte edilmiş ve normal bölünebilme kapasitelerini aşarak sağlıklı ve genç hücrelerin oluşabildiği görülmüştür. Telomerazlar, telomerlerin boylarının kısalmasına karşı olan sistemdir. Bu etkileri ile kromozomlardaki hasarın önlenmesine, kesilen kısmın yenilenmesine yardım ederler. Teorik olarak telomeraz aktivitesi ile hücrenin yaşam süresi uzayabilmekte, ancak bu taktirde de neoplazm gelişme riski artmaktadır.
Telomeraz, bir revers transkriptaz enzimidir. İnsan embriyo hücrelerinde ve kanser hücrelerinin %85 inde bulunur. Germ hücrelerinde Tamir gören dokularda Saç foliküllerinde Barsak kripta hücrelerinde Uyarılmış lenfositlerde Kanser hücrelerinde aktif Diğer soma hücrelerinde inaktif
Telomer ve telomeraz Sperm ve ovum hücreleri hariç yetişkin insan hücrelerinde aktif olmayan telomeraz adlı enzim ilerlemiş kanser hücrelerinde kayıp telomerleri yerine koyarak hücrelerin sonsuz bölünme kapasitesine ulaşmalarını sağlar. Ölümsüz kanser hücrelerinin telomerleri hücre bölünmesi sırasında küçülmezler.