PANKREAS HORMONLARI
PANKREAS HORMONLARI Pankreas hem endokrin hem de ekzokrin fonksiyona sahip bir bezdir. Ekzokrin fonksiyonu bikarbonat ve sindirim enzimlerini oluşturmaktır. Endokrin fonksiyonu ise pankreasın Langerhans adacıkları tarafından yapılır Langerhans adacıkları doku ağırlığının %2-3 ünü oluşturur. α ve δ Hücreleri periferde, β hücresi merkezde, F hücreleri ise pankreas başının arka kısmında yer alır.
Hücre Tipi Bulunma Oranları Sentezlenen Hormon A ( α ) % 25 Glukagon B ( β ) % 70 İnsülin D ( δ ) < % 5 Somatostatin F eser Pankreatik polipeptid
İnsülin
21 amino asitlik A zinciri ile 30 amino asitlik B zincirinden oluşmuş bir polipeptid hormondur. A zincirinde N-terminal amino asit glisin, B zincirinde fenilalanindir. C-uçları A zincirinde asparagin, B zincirinde treonindir. A7-B7 ile A20- B19 arasında iki disülfit köprüsüyle birbiriyle bağlıdır. Üçüncü disülfit bağı A zincirinde 6-11. amino asitler arasında bulunur.
İnsan insülini domuz insülininden bir amino asitle, Domuz insülininde B-30 da alanin, insan insülininde treonin bulunur. Öküz insülininden iki amino asitle farklıdır. Öküz insülininde A-8 alanin ve A-10 valine karşılık insanda sırasıyla treonin ve izolösin vardır. Farklılık biyolojik aktiviteyi anlamlı bir şekilde etkilemediğinden uzun yıllar tedavi amacıyla domuz ve öküz insülini kullanılmıştır.
İnsülin preprohormon olarak sentezlenir. Proinsülindeki 31 amino asitten oluşan C zinciri, A ve B zincirleri arasındaki disülfit köprüleri oluşumu için gerekli konformasyonu sağlar Proinsülin golgi ye taşınarak sekretuar granüllerde depolanır. Proinsülinin %95 i insüline çevrilir. Granülde olgun insülin ve prohormonun her ikisi de Zn ile heksamer oluşturmak üzere birleşir.
Proinsülin aktivitesi, insülin aktivitesinin %5 inden azdır. Bazı ada tümörlerinde insülinle birlikte fazla miktarda proinsülin de ayrılır. İnsülin ve C-peptid molekülleri tripsin benzeri (endo) ve karboksipeptidaz benzeri (ektopeptidaz) enzimlerle hidroliz olur.
İnsülin sekresyonu: βhücrelerinde mikrotubul-mikroflaman sisteminin yer aldığı enerji gerektiren bir sistemle oluşur. Uyarıdan sonra olgun granül plazma membranıyla kaynaşır. Ca 2+ -bağımlı aktif bir yolla granül içeriği ekstrasellüler sıvıya boşalır.
İnsülin salgılanmasını uyaran faktörler: 1 - Kan glikozunun artması (başlıca faktör), 2-Proteinle beslenme, özellikle lösin, arginin, lizin amino asitlerinin yüksek kan düzeyleri, 3-Gastrik inhibitör polipeptid, kolesistokinin, sekretin, gastrin, VİP, glukagon gibi hormonların artışı,
4-Sülfonilüre grubu ilaçlar (Tip II diyabette büyük ölçüde kullanılan tolbutamid) 5-β-adrenerjik agonistler, 6-Büyüme hormonu, kortizol, plasental laktojen, östrojen ve progesteronun uzun süreyle aşırı düzeyleri.
İnsülin salgısını baskılayan faktörler: Kan glikozunun düşmesi, Somatostatin, Adrenalin, α- Adrenerjik agonistler, β- Adrenerjik blokerler (diazoksid, fenitoin, nikotinik asit gibi), Stres, egzersiz, travma (katekolamin oluşumunu uyararak insülini inhibe eder).
İnsülinin etkileri İnsülin; karaciğer, kas ve, yağ dokusu olmak üzere üç ana hedef dokuya etki yapar. İnsülinin etkisinde birinci basamak iki α iki β dört altbirimden oluşmuş reseptöre bağlanarak, reseptörün otofosforilasyonla tirozin kinaz aktivitesini başlatmaktır.
Tirozin kinaz aktivitesi İnsülin Reseptör Substrat-1-4(IRS-1-4) gibi çeşitli proteinlerin fosforilasyonunu uyarır. İnsülin etkisiyle glikozun; %50 si enerjiye (glikoliz), %30-40 ı yağa, %10 u glikojene çevrilir.
Karbonhidrat metabolizması: Kan glikoz düzeyini azaltıcı etkiye sahiptir. Glikozun hücre içinde kullanımını arttırır. Glikozun kalp, iskelet kası, yağ dokusu gibi dokulara taşıyıcılarla girişini arttırır. Dört glikoz taşıyıcısı GLUT1-4 olarak belirtilir. Beyinde GLUT1, Karaciğerde GLUT2, İskelet ve kalp kası ile yağ dokusunda GLUT4 bulunur.
*Glikokinaz enziminin sentezini uyararak glikoz girişini indirekt yoldan kolaylaştırır. *Glikolizi uyarır *Kas ve karaciğerde Glikojenezi uyarır *Glikoz 6-fosfatazı inhibe ederek kana glikoz çıkışını önler. Yağ metabolizması: Karaciğerde; - lipolizi baskılar, - ketojenezi baskılar, -uzun zincirli yağ asitleri sentezini uyarır
Yağ dokusunda; triacilgliserol sentezini aktifler. lipojenezi uyarır, lipolizi baskılar Protein metabolizması: Dokulara amino asit girişini arttırarak başta karaciğer olmak üzere birçok dokuda protein sentezini uyarır. Protein yıkımını baskılar.
İnsülin metabolizması: Plazma taşıyıcı proteini bulunmaz İnsülinin yaklaşık yarı ömrü 10 dakikadan azdır. İnsülin metabolizmasında rol alan başlıca organlar karaciğer, böbrek ve plasentadır.
İnsülinin yaklaşık %50 si karaciğer yoluyla uzaklaştırılır. İnsülin metabolizmasından iki enzim sistemi sorumludur. 1- Birincisi en fazla karaciğer, böbrek ve plasenta olmak üzere çoğu dokularda bulunan insüline spesifik proteazlardır. 2-İkinci enzim sistemi ise hepatik glutatyon- insülin transhidrojenazdır. Bu enzim disülfit bağlarını indirgeyerek A ve B zincirlerini ayırır. Daha sonra hızla parçalanır.
Patolojisi DM, Genetik (%80-90), otoimmün ve çevresel faktörlere bağlı oluşur. DM iki tipe ayrılır. *Tip 1 diyabet, Juvenil Diyabet veya insüline bağımlı DM (IDDM) olguların % 10 unu oluşturur. *Tip 2 DM, erişkin diyabeti veya insüline bağımlı olmayan tip (NIDDM) ( %90)
En sık görülen bulgular; hiperglisemi, poliüri, glikozüri, pollakiüridir, Kilo kaybı, hiperlipemi, ketonemi, asidoz Tip1 DM, pankreas β hücrelerinin otoimmün yıkımı ile oluşur.
Genellikle 40 yaşın altında oluşur. İnsülinopeni görülmesi nedeniyle genellikle günlük insülin enjeksiyonları gerekir. Ketoasidoz eğilimi yüksektir katarakt, nöropati, nefropati görülür.
Tip2 DM li hastalarda; β hücre fonksiyon bozukluğu veya reseptör direnci bulunur. Patogenezi belli değil. Genetik faktörlerin yanında, çevresel faktörler rol oynar. Obezite ve azalan fiziksel aktivitenin insülin direncine yol açtığı bildirilmiştir Genellikle 40 yaş üstündeki hastalarda görülür. İnsülin düzeyleri değişkendir ve çoğunlukla insülin enjeksiyonuna bağımlı değildir. Ketoasidoza eğilim sık değildir.
DM tanı kriterleri: Açlık kan glikozu 126 mg/ dl ise, Öğünlerden kısa bir süre sonra alınan kan örneklerinde plazma glikoz düzeyi 200mg / dl veya üstünde ise ve hastada bazı semptomlar varsa, Oral glikoz tolerans testinde (OGTT) iki saatlik plazma glikozu 200 mg/dl veya üstünde olursa diyabet tanısı konulur.
İnsülinoma: İnsülin oluşturan β hücre tümörüdür. Aşırı insülin oluşumu hipoglisemiye yol açar. Bu hastaların serumunda insülin ve C-peptid artışı görülür.
Glukagon Langerhans adacıklarının α (A) hücrelerinde sentezlenen peptid yapılı hormondur. Propeptid olarak sentezlenir. Duodenumdan sentezlenen enteroglukagon ile aynı immünolojik ve fizyolojik özellikleri gösterir. Sekretin, vazoaktif intestinal polipeptid (VİP) ve gastrik inhibitör polipeptid (GİP) yapıca glukagona benzer.
29 aminoasittir Plazmada taşıyıcı proteini bulunmaz. Portal dolaşımla karaciğere gelir. Yarı ömrü kısadır (<5 dakika). Glukagon, karaciğerde N-terminal ilk iki amino asidinin hidroliziyle inaktive edilir.
Sekresyon regülasyonu Glukagon sekresyonunu arttıran faktörler: Kanda düşük glikoz, bazı yüksek amino asit düzeyleri Egzersiz ve stres Pankreasın sempatik uyarılması Bazı gastrointestinal hormonlar (GİP, sekretin, kolesistokinin, gastrin) Katekolaminler
Glukagon sekresyonunu baskılayan faktörler: Yüksek kan glikozu ve yüksek yağ asitleri, Somatostatin İnsülin
Glukagon etkileri: Glukagon; -glikojenolitik, -glikoneojenik, -lipolitik ve ketojenik bir hormondur. Glukagonun hedef organları karaciğer ve yağ dokusudur. Hücre membran reseptörüne bağlanarak adenilat siklazı uyarır
Glukagon karaciğerde glikojenolizi arttırır, glikoneojenezi ve ketogenezi hızlandırır, Glikoz-6 fosfataz enzimini aktifleyerek glikoz çıkışını uyarır. kana Glukagon reseptörü bulunmayan kasta ise etkisizdir. Yağ dokusunda lipolizi uyararak plazma yağ asidi konsantrasyonunu arttırır. Yağ asidi sentezini (lipojenezi), glikojenezi ve glikolizi inhibe eder.
Glukagonoma: Pankreasın α hücrelerinin malign, metastatik ve her yaşta görülebilen bir tümörüdür. Plazma glukagon düzeyi yüksektir
Somatostatin Pankreas adacıklarının D hücrelerinden, bağırsaktan, hipotalamustan ve beynin diğer bölgelerinden sentezlenir. 28 amino asitlik ön şekli daha sonra 14 amino aside dönüşür.
Somatostatin parakrin etkiyle insülin ve glukagon sekresyonunu inhibe eder. Somatostatin sekresyonu, Glikoz ve çeşitli amino asitler gibi insülini uyaran stimuluslarla artar. Kolesistokinin tarafından da aktiflenir. Gastrin ve motilin sekresyonunu, midede asit ve pepsin sekresyonunu inhibe eder. Ayrıca safra kesesi kontraksiyonunu baskılar.
Pankreatik Polipeptid (PP) 36 amino asitlik peptid yapılı hormondur. Pankreasın F hücrelerinde sentezlenir. Sekresyonu proteinli veya karışık gıdalar, glikoz ve triacilgliserol ile artar. PP nin rolü tam olarak bilinmemektedir.
Etkisi: Bifazik etkili PP, pankreasın enzim, su ve elektrolit sekresyonunu başlangıçta uyarır sonra inhibe eder. Ayrıca bağırsak ve mide motilitesini uyarır. Pilor, ileoçekal sfinkterleri ve safra kesesini gevşetir. Plazma PP düzeyinin VİPoma, glukagonoma, gastrinoma ve insülinomada yükselmesi nedeniyle pankreatik endokrin tümörlü kişilerde tümör belirteci olarak kullanılabileceği bildirilmiştir.
Gastrointestinal Sistem (GİS) Hormonları Gastrointestinal sistem, vücudun en büyük endokrin organı olarak tanınır. Bağırsak mukozası boyunca yerleşmiş endokrin hücreler çok sayıda GİS hormonu sentezler. GİS Hormonların başlıca etkileri: *Bağırsakta sekresyon, sindirim, motilite ve emilimi düzenlemek, *Safra akış hızını düzenlemek, *Pankreatik hormonların sekresyonunu düzenlemek, *Vasküler duvarların tonüsünü, kardiyak verimi (output), kan basıncını düzenlemektir.
Bu hormonların çoğu SSS de de bulunur. Bu özellik, bağırsağın nöroendokrin kontrolünde önemlidir. Beyinde nörotransmitter olarak görev yaparlar. Hormonlar amino asit benzerlikleri ve bazı fonksiyonlarına göre çeşitli peptid aileleri şeklinde gruplanır:
GİS hormonlarının yerleşim yerleri ve etkileri. Hormon Etki yeri Etkileri Sekretin Gastrik İnhibitör Polipeptid (GİP) Vazoaktif İntestinal Polipeptid (VİP) Glukagon Bombesin= Gastrin- Releasing Peptid (GRP) Duodenum ve jejunum mukozası S hücreleri Duodenum ve jejunum mukozası K hücreleri ile beyin Tüm ince bağırsak ve kolon mukozası ile beyin Pankreas,incebağırs ak Bağırsak endokrin hücreleri ve nöronları Pankreatik bikarbonat sekresyonunu uyarır. Pankreastan glikozun aracı olduğu insülin salınışını uyarır. Mideden asit salınımını ve mide motilitesini inhibe eder. Mideden asit ve pepsin salgılanmasını inhibe eder,pankreatik bikarbonat ve bağırsak sekresyonunun salgılanmasını uyarır. Vazodilatatördür. Pankreatik glukagonun metabolik etkisine yardım eder. Mide ve pankreas sekresyonunu uyarır. Bağırsak ve safra kesesi hareketini arttırır.
Gastrin-Kolesistokinin Ailesi Gastrin Kolesistokininpankreozimin (CCK-PZ) Mide antrumu ve duodenum G hücreleri ve beyin Duodenum,jejun um ve Beyin Gastrik asit ve pepsin salgılanmasını,mi de mukozası büyümesini uyarır. Safra kesesi kasılmasını, pankreastan enzim salgılanmasını uyarır Motilin Bağırsak mukozası Bağırsak düz kas kasılmasını arttırır. Mideden asit ve pepsin salgısını stimüle eder.
Diğer Gastrointestinal Peptidler Substance P Somatostatin Gastrointestinal kanal Mide, duodenum, pankreas Bağırsakta düz kas kasılmasını stimüle eder. Gastrin,sekretin,CCK,motilin, nörotensin Enteroglukagon, PP, VİP ve GİP salgılanmasını inhibe eder. Nörotensin İleum Fizyolojik etkisi bilinmiyor. Enkefalinler Mide,duodenum, safra kesesi Opat gibi etkiler. Ghrelin Mide fundusu Gastrik a.salgısı ve motilitesini arttrır Peptit YY Gİ kanal Anorektik Amilin İ.barsak,pankrea s Anorektik, mide boşalması inhibitörü