KLİNİĞİ VİRAL HEPATİTLERE BENZEYEN ENFEKSİYON DIŞI KARCİĞER HASTALIKALARI

KLİNİĞİ VİRAL HEPATİTLERE BENZEYEN ENFEKSİYON DIŞI KARCİĞER HASTALIKALARI Prof. Dr. İ. Halil Bahçecioğlu Bu bölümde klinik ve laboratuvar bulgularıyla viral hepatitlere benzeyen bazı karaciğer hastalıkları anlatılacaktır. NON-ALKOLİK YAĞLI KARACİĞER HASTALIĞI Non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAYKH) en sık karaciğer enzim yüksekliğine yol açan nedendir. NAYKH, basit steatozisten, steatohepatit, ileri derecede fibrozis ve siroza kadar, karaciğer hasarının geniş spektrumunu içeren klinikopatolojik bir tablo olarak tanımlanmaktadır. Anlamlı derecede alkol alım öyküsü olmadığı halde alkolik karaciğer hasarına benzer histopatolojik bulgular vardır (1-5). NAYKH nın mikroskopik bulguları, alkolik yağlı karaciğer hastalığının bulgularından ayrılamaz. Karaciğerde predominant olarak makroveziküler yağlanma ve inflamasyon vardır. İnflamasyon predominant olarak zon 3 dedir. Diğer bulgular balonlaşma dejenerasyonu, Mallory cisimciği, perisinuzoidal fibrozisdir. Fibrozis köprüleşme fibrozisine ve siroza progresyon gösterebilir (1,3,6). NAYKH % 60-95 oranında obezite, %28-55 oranında Tip 2 DM ve %20-92 oranında hiperlipidemi ile birliktedir (7-10). Çoğu hasta asemptomatiktir ve tanı rutin laboratuar incelemelerinde karaciğer enzimlerinde yükselme olmasıyla konulmaktadır (1,3,6). Semptomatiklerde sağ üst kadranda rahatsızlık hissi, halsizlik gibi semptomlar vardır (11,12). NAYKH tanısı bir çalışmada hastaların %46 sında genel olarak sağlık kontrolü esnasında anormal karaciğer enzim yüksekliği bulunması, %34 ünde diğer hastalıklar seyrinde, %10 unda ise yorgunluk halsizlik, abdominal distansiyon, varisiyel kanama gibi nedenler araştırılarak konulmuştur. Sorgulama ile hastaların % 42 si halsizlik yorgunluk, sağ üst kadranda ağrısı, rahatsızlık hissi tanımlanmıştır (12). Hepatomegali en sık fizik muayene bulgusudur. Splenomegali ve karaciğer sirozunun diğer bulguları bulunabilir fakat nadirdir (13). Predominant laboratuar anormalliği, hafif orta derecede enzim yüksekliğidir (11-13). Alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz (AST) düzeylerinde genellikle normal üst sınırının 1 ile 4 katı kadar yükselme vardır. Genellikle ALT düzeyi AST düzeyinden daha yüksektir. AST/ALT oranı 2 yi geçmez. AST/ALT oranı alkolik karaciğer hastalığından ayırımında yararlıdır (14). Ultrasonografi (USG) de karaciğerde yağ infiltrasyonu, böbrekle kıyaslandığında ekojenitede artışa neden olur. Siroz ve diğer başka nedenlerde USG de benzer görünüme neden olur. USG yağlanmayı %90 duyarlılık, %82 özgüllükle saptayabilir (15). Tomografide karaciğerin yağlı infiltrasyonu karaciğer parenkiminin düşük dansite saptanmasına yol açar (16). Çoğu NAYKH ında yağlanma diffüzdür, fakat nadiren fokaldir. Bu durum USG ve tomografide malign karaciğer hastalıkları ile karıştırılabilir. Böyle vakalarda magnetik rezonans inceleme (MRI) yer kaplayan lezyonların fokal yağlı infiltrasyon alanlarının ayrılmasında yararlıdır (16). Karaciğer biyopsisi klinik tanıyı doğrulamak, basit steatozisten steatohepatitin ayrıl- 217

ması, fibrozis varlığını araştırmak için gereklidir. Karaciğer biyopsisi invaziv bir yöntem ve hastalığın kesinleşmiş bir tedavisi olmadığından, biyopsi kararı bireyselleştirilmeli, hasta ile tartışılmalı, yararı ve riskleri anlatılmalıdır. ALKOLE BAĞLI KARACİĞER HASTALIĞI Alkol kullanımı serum AST yüksekliği yapan en sık nedenlerdendir. Alkolik steatohepatit kronik alkol alımıyla ortaya çıkan karaciğer hastalığıdır. Alkolik karaciğer hastalığı bütün dünyada yaygın, her iki cinsiyeti etkileyen bir hastalıktır. Erkeklerde günde 80 gram, kadınlarda günde 20 gram alkol alımı riski arttırmaktadır. Bu miktarda alkol alanların %20-40 ında alkolik karaciğer hastalığı gelişmektedir (17). Karaciğerde makroveziküler yağlanma, nötrofilik infiltrasyon, fibrozis ve Mallory cisimciği gibi tipik histopatolojik bulgularla tanımlanmaktadır. Buna karşılık klinik bulgular çok değişkendir. Kronik alkol kullanımı alkolik yağlanma, alkolik steatohepatit ve alkolik sirozdan oluşan 3 farklı histopatolojik lezyon oluşumuna yol açar. Bütün alkolik karaciğer hastalığının spektrumu asemptomatik hepatomegaliden, portal hipertansiyonla birlikte hepatosellüler yetmezlik bulgularına kadar değişebilir. İntoksikasyon ve alkol yoksunluk sendromu gibi alkol alımının tipik bulguları yokluğunda alkolik karaciğer hastalığı, diğer karaciğer hastalıklarından kolaylıkla ayrılamaz. Diğer karaciğer hastalıkları gibi alkolik karaciğer hastalığı asemptomatik olabilir, hepatosplenomegali gibi rutin klinik muayeneler sonucu ortaya çıkabilir. Yorgunluk, kaşıntı ve sağ üst kadran ağrısı gibi özgül olmayan bulgular bulunabilir. Sonuçta hasta hepatosellüler yetmezliğin tam klinik belirti ve bulgularıyla da karşımıza çıkabilir (17). Alkolik steatohepatitin tanısı anlamlı alkol alım öyküsü ile birlikte karaciğer biyopsisinde steatohepatit varlığı ile konur. USG steatozis bulgusu olarak ekojenik karaciğeri saptamada yararlıdır. Standart laboratuvar incelemeleri ve diğer diagnostik çalışmalar diğer karaciğer hastalıklarından farklı değildir. Diğer taraftan alkol alımının dökümatasyonu ve karaciğer hastalığı üzerine etkisi güçte olabilir. Ayrıca multiple etyolojik faktörde olabilir. Alkol alımının saptanmasının en iyi yol iyi bir öykü almaktır. Kan ve solunum havasında alkol düzeyi sık aralıklarla saptanabilir. Gamma glutamiltranspeptidaz (GGT) düzey yüksekliği özellikle günde 80 gramın üzerinde alkol alımı sıktır. Serum ALT ve AST düzeyleri alkolik karaciğer hastalığında daha yüksektir. Alkolik karaciğer hastalığında AST düzeyi ALT düzeyinden daha yüksektir. Vakaların % 70 inde AST/ALT >2 den büyüktür. Makrositozis, hiperurisemi, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, poliklonal gammapati alkolik karaciğer hastalığında sıktır (18,19). NAYKH nı alkolik karaciğer hastalığından ayıran tek bir test yoktur. Stetaohepatit tanısı histopatolojik zeminde konulur. Sonuçta alkol alım öyküsü alkolik ve nonalkolik yağlı karaciğer hastalığını ayırmada kullanılır. Alkolik hepatitte kronik hepatit C enfeksiyonu sıktır (20). HEMOKROMATOZİS Hemokromatozis sık görülen genetik hastalıklardan biridir. Özellikle parenkimal organlarda anlamlı miktarda demir birikimi ile karakterizedir. Genetik ve genetik olmayan nedenlere bağlı olarak gelişebilir (21). Herediter hemokromatozis (tip 1 hemokromatozis olarak ta tanımlanır) HFE geninde homozigot mutasyonla ilişkilidir. HFE geni demir absorbsiyonunda görev alan transmembran glikoproteini kodlar. Bu protein diyetteki demir absorbsiyonunda rol alır ve intestinal hücrelerde ekspresse olur. HFE genindeki mutasyonlar bu proteinin fonksiyonunu değiştirir ve demir absorbsiyonu artar (22,23). HFE geninde C282Y ve H63D olarak bilinen iki adet önemli mutasyon vardır: An- 218

ne ve babada her ikisinde de C282Y mutasyonu varsa hemokromatozisle sonuçlanır. Bir kopya C282Y bir kopya H63D olan heterozigot bireylerde de hemokromatozis gelişebilir. Fakat daha az şiddetlidir. Herediter hemokromatoziste günlük intestinal demir absorbsiyonu 2-3 kat artmıştır. Dekatlar boyunca vucuttaki total demir yükü 50 grama kadar ulaşabilir. Özellikle karaciğer, pankreas, kalp, eklemler ve hipofizde aşırı demir birikimi vardır. Artan demir absorbsiyonuna bağlı olarak birkaç dekattan sonra özgül olmayan semptomlar gelişir. Semptomlar genellikle vücutta 15-20 gram demir biriktikten sonra ortaya çıkar. Başlangıçta hafif ALT ve AST yüksekliği ile karakterizedir. Hemokromatozis tanısına götüren ilk adım çoğunlukla hepatomegalidir. Erkeklerde kadınlara göre 10 kat daha fazladır. İnsidans 40-60 yaşlarında en sıktır. Erkekler 40 lı yaşlarda semptomatik olma eğilimdedir. Kadınlarda ise menstruasyonun sona ermesinden yaklaşık 15 yıl sonra semptomlar gelişir. Gri renkli pigmentasyon aksilla, genital bölge gibi mukozal kıvrımlarda belirgindir. Kalpte ritm bozuklukları ve kalp yetmezliği gelişebilir. Artropati hastaların 2/3 ünde vardır. Serum demiri artmıştır. Transferin saturasyonu yüksektir. Hastaların önemli bir kısmında diabetes gelişir. Hipogonadizm, hipofizer yetmezlik gelişir (21). Herediter hemokromatozis tanısı klinik, laboratuvar, patolojik kriterlerle birlikte ve yüksek transferin saturasyonu ve yüksek serum ferritin düzeyleriyle konulur. Yüksek serum transferin saturasyonu en erken fenotipik anormalliktir. Serum transferin saturasyonu herediter hemokromatozis için en iyi tarama testi olmasına rağmen kronik viral hepatit ve alkolik hepatitte % 30-50 oranında yüksek olabileceği akılda bulundurulmalıdır. HFE gen testi çoğu hastada tanı için karaciğer biyopsisi gereksinimini ortadan kaldırmıştır. Demir akümülasyonu bulguları olan bir hastada C282Y geni için hemozigot olan hastalarda herediter hemokromatozis tanısını doğrulamak için karaciğer biyopsisine gerek yoktur. Fibrozis evresini göstermek için karaciğer biyopsisi altın standarttır. Sirozun kesin olarak dışlanması önemlidir. Hepatosellüler karsinoma riski siroz gelişen hemakromatozisli hastalarda 200 kat artmıştır. Bu hastalarda demir depoları boşaltılsa bile kanser riski devam eder. Bu nedenle 6 aylık sürelerle USG ve alfa-protein ile birlikte tarama yapılmalıdır (24). Herediter hemokromatozisli hastalar ve demir akümülasyonu olan hastalar hemoglobin düzeyi normalden daha düşük olana kadar haftalık flebotomilerle tedavi edilir (21). WİLSON HASTALIĞI Wilson hastalığı, otozomal ressesif geçişli bakır metabolizma bozukluğudur. 1/30000 bireyde görülür. Bütün etnik gruplarda ve dünyada yaygın olarak görülür (25). Karaciğer ve ve beyin tutulumuyla ilgili bulgularla karakterizedir. Bakır transportunu düzenliyen P tip ATP az kodlayan gendeki mutasyon sonucu oluşur. Etkilenen bireylerde karaciğerde aşırı bakır birikimi, seruloplazmin sentezinde defekt ve biliyer olarak bakırın atılımında azalma vardır. Dokularda bakır birikimi artmıştır. Bu karaciğer ve nörolojik bulguların gelişmesi ile ilişkilidir (26). Karaciğer dışında beyinde bazal ganglionlarda, korneanın periferinde yeşil-kahverenginde (Kayser-Flaser halkası) pigment olarak, ayrıca böbrek ve diğer organlarda da lezyonlara yol açar. Kayser Flaser halkası nörolojik bulguları olan hastaların %98 inde pozitif iken karaciğer hastalığı olanların %50 sinde bulunur (27). Beyin MRİ bazal ganglionlarda, orta beyin ve ponsta atrofiyi gösterebilir. Beyaz cevherde değişikliğe neden olabilir. Bakır karaciğerde sature olduktan sonra nörolojik bulgular geç evrede ortaya çıkar. Nörolojik bulgular her zaman karaciğer tutulumunu izlemez, sessiz olabilir ve tanımlanmayabilir. Wilson hastalığını kuvvetlice düşündüren özellikle adölesanlarda ve 40 yaşın üzerindeki yetişkinlerde belirti ve bulgular 219

şunlardır: 1) Akut hepatit epidozu ve rastlantısal olarak yüksek ALT ve AST yüksekliği olanlar; 2) Diğer nörolojik hastalıklarla izah edilemeyen disfaji ve disartri olması; 3) Tremor ve hareket bozuklukları olan hastalar; 4) Psikiyatrik semptomları ve karaciğer hastalığı bulunanlar; 5) Mizaç bozuklukları ve karaciğer testlerinde minor bozukluklar olan adölesanlar; 6) Coombs-negatif hemolitik anemisi olanlar; 7) Karaciğer sirozlu hastalar; 8) Fulminan karaciğer yetmezlikli hastalar. Wilson hastalığının en sık ilk belirtisi karaciğer hastalığıdır. Nörolojik bulgular ikinci sıradadır. Hastaların %25 inde ilk tanı konulduğunda birden fazla organ tutulumu vardır. Karaciğer bulguları asemptomatik enzim yüksekliğinden fulminan karaciğer yetmezliğine kadar değişen bir spektrumu vardır. Wilson hastalığı otoimmun hepatit, steatozis, siroz ve fulminan karaciğer yetmezliği gibi değişik karaciğer hastalıklarını taklit edebilir (28,29). Genellikle ilk belirti ve bulgu rutin incelemede normalin üst sınırını 1-2 kat aşan asemptomatik enzim yüksekliğidir. Semptomatiklerde görülen belirti ve bulgular: Kanama diyatezi, özofagus varis kanaması ve portal hipertansiyonla birlikte hipersplenizm, halsizlik (28); sarılık ve halsizlikle kendini gösteren kronik hepatit, ani başlangıçlı sarılık, hemoliz, anoreksiya gibi viral hepatitlerin ilk 1-2 haftalık başlangıç belirtileri, fulminan yetmezlik, ensefalopati ile birlikte ciddi koagülopatidir (30-32). Karaciğer enzim yüksekliği olanlarda ve/veya Wilson hastalığının karaciğer, nörolojik berlirti ve bulguları olanlarda tarama amacıyla serum seruloplazmin düzeyi bakılmalıdır. 24 saatlik idrarda bakır miktarı artmıştır. Karaciğer bakır miktarının arttığının gösterilmesi kesin tanı koydurucudur. Karaciğer kuru ağırlığında bakır miktarı 250 mikrog/g ın üzerinde olması tanı koydurucudur. Serum bakır düzeyi hastalığın evresine göre değişebilir, hemoliz varlığında normalden yüksek olabilir. Fakat karaciğer sirozunda 100 mikg/dl nin altındadır (33). Histopatoloji diagnostik değildir. Periportal fibrozisten, submassif nekroz ve makronoduler siroza kadar karaciğer hasarının her derecesini yansıtır. Tedavide D-penicillamin 4 bölünmüş dozda günde 1-2 gram verilir. D-penicillamin bakırın hızlı olarak dokulardan mobilizasyonuna ve idrarla tılımını kolaylaştırır. İnflamatuvar değişikliklerle birlikte histopatolojik iyileşme sağlar. Fibrozis ve portal hipertansiyon bulgularında düzelme daha az görülür (26,33). PRİMER BİLİYER SİROZ (PBS) İntrahepatik safra kanallarının progressif harabiyetidir. Safra kanallarının immunolojik harabiyeti ile karakterizedir. Safra kanallarının sitotoksik T hücreleriyle infiltrasyonu söz konusudur. Aktive T hücrelerinden salgılanan sitokinlerle karaciğer hücre harabiyeti olur. PBS in çoğrafik dağılımı vardır. İskandinav ülkelerinde, İngiltere ve Amerika Birleşik devletlerinde prevalansı yüksektir (34). Hastaların %90 ı kadındır. Genellikle 40-60 yaşları arasında sıktır. Hastalık çoğunlukla sinsi bir şekilde başlar. Halsizlik en sık başvuru nedenidir. İkinci sıklıkta olarak sarılıksız pruritus vardır. Kronik sağ üst kadran ağrısı ve rahatsızlık hisside bulunabilir. Hastalığın ileri döneminde ise sarılık vardır. İdrar rengi koyudur. Sjögren sendromuna bağlı olarak kuru göz ve kuru ağız yakınmaları bulunabilir. Fizik muayenesinde hasta beslenmesi iyi, bazen de pigmentedir. Hepatosplenomegali ve sarılık bulunabilir. İleri evrelerde ksantelezma, sirozla ilişkili olarak ta asit, spider nevüs ve portal hipertansiyonun diğer bulguları bulunur (35). Otoimmun tiroidit, skleroderma, sicca sendromu ve skleroderma gibi otoimmun hastalıklarla birlikteliği sıktır (36). Çoğu hasta (%60) asemptomatiktir. Semptomatik hastalarda halsizlik, pruritus, portal hipertansiyon, osteoporozis, deride ksantoma, yağda çözünen vitaminlerin eksikliği ve rekürren asemptomatik üriner enfeksiyon vardır (37). Asemptomatik olan hastada rutin incelemelerde alkalen fosfataz yüksekliği bulunabilir. 220

Başlangıçta semptomatik hastalarda da serum bilirubin düzeyi 2 mg/dl nin altındadır. Serum Alkalen fosfataz ve GGT düzeyi artmıştır. Serum albumin düzeyi genellikle normal sınırlardadır. Serum globulin düzeyi artmıştır. Antimitokondial antikor (AMA) hastaların %95 nın üzerinde pozitifdir (38). AMA mitokondriyal iç membranında yer alan piruvat dehidrogenaz enzimin E2 subünitesine karşı oldukça spesifik bir antikordur. Semptomatik hastalarda ileri yaş, yüksek bilirubin düzeyleri, azalmış albumin düzeyi, siroz varlığı yaşam süresinde kısalma ile ilişkilidir. Alkalen fosfataz genellikle artmıştır. AST ve ALT yüksektir. Bilirubin sıklıkla başlangıçta normal, fakat hastalığın progresyonu ile düzeyi yükselir. Protrombin zamanı ve albumin düzeyleri ileri evreye kadar normaldir. IgM artmıştır. Safra taşları gibi biliyer obstrüksiyon yapan nedenler dışlanmalıdır. Bu nedenle USG, tomografi ve MRİ gibi görüntüleme yöntemlerinden yararlanılabilir. Karaciğer biyopsisinde septal ve interlobuler safra kanallarında hasar en önemli diagnostik lezyondur. Hastalık safra kanal epitelyumunda hasarla başlar. Safra kanal lümeni düzensiz bir hal alır ve basal membran tahrip olur. Zon 1 de granulom oluşumu sıktır. Karaciğer biyopsisi evreleme için yapılmalıdır: Evre 1 (portal evre): Portal inflamasyon ve safra kanal anormallikleri; Evre 2 (periportal evre): periportal fibrozis, birlikte veya değil periportal inflamasyon; Evre 3 (septal evre): septal fibrozis ve aktif inflamasyon; Evre 4 (sirotik evre): nodulle birlikte değişik derecede inflamasyon. Tedavide ursodeoksikolik asid (UDKA) hidrofilik bir safra asidi 13-15 mg/kg dozunda kullanılır. Hastalığın progresyonunu yavaşlatır. UDKA gelecekte oluşacak dekompanzasyonu önleyemez. Karaciğer transplantasyonu yalnızca en önemli tedavi seçeneğidir (39). PRİMER SKLEROZAN KOLANJİT Birçok nedene bağlı olarak gelişen progressif fibrozis ve intrahepatik ve ekstrahepatik safra yollarının kaybı ile karakterizedir. Primer sklerozan kolanjit (PSK) nedeni tam olarak bilinmemektedir. Hastalığın gelişmesinde safra kanalarının tekrarlayıcı süregiden hasarı önemlidir (40). Tetik çeken birkaç faktör suçlanmıştır. Ülseratif kolitle PSK arasında yakın ilişkiden yola çıkılarak çeşitli hipotezler öne sürülmüştür. Bunlardan en önemlisi kronik portal bakteriyemiye bağlı olarak kronik biliyer traktüs infeksiyonu, inflamasyon ve portal fibrozis PSK ile sonuçlanır (41). Biliyer sistemi bütünüyle tutan kronik, fibrotik ve inflamatuvar süreçtir. Biliyer sistemin obliterasyonu ve biliyer sirozla sonuçlanır. İntralobuler, septal ve segmental safra kanalları fibroz kortlar halini alır. Hastalık %75 oranında ülseratif kolitle birliktedir. Kuvvetli bir genetik predispozisyon vardır. Erkeklerde kadınlardan iki kat daha fazla görülür. En sık görüldüğü yaş grubu 25-45 yaşlar arasındadır. Hastaların büyük çoğunluğu asemptomatiktir. Semptomlar PSK in progresyonu ile görülür. Pruritus, sarılık, halsizlik, kilo kaybı, steatorea en sık, daha az olarak ta ateş, sağ üst kadranda ağrı daha az görülür. Erken evrede fizik muayenede özellik yoktur. İleri evrede görülen bulgular: Hepatomegali, intermitant sarılık, splenomegali, deri pigmentasyonu, ekskoriasyonlar, ksantoma asit ve ödemdir (42). En önemli semptomlar kilo kaybı, halsizlik, sağ üst kadran ağrısı, kaşıntı ve intermittant sarılıktır. PSK in tanısı erken evrede çok güç olabilir. Serum alkalen fosfataz yüksekliği en önemli laboratuvar anormalliğidir ve vakaların %95 inde normalin üst sınırının 3-10 katı yükseklik vardır. Serum ALT ve AST yüksekliği 2 ve 3 katı normalin üst sınırından yüksektir. Serum bilirubin düzeyleri fluktuasyon gösterebilir. Bilirubin düzeyi 10 mg/dl ye nadiren ulaşır. Serum IgM düzeyleri vakaların % 45-80 inde yüksektir. Serum bakır, seruloplazmin ve karaciğer bakır düzeyi artmıştır. Doku komponentlerine bağlı olarak gelişen antikorlar düşük titrelerdedir. Eğer alkalen fosfataz 221

yüksekse hastaların %70 inde Antinötrofil sitoplazmik antikor (ANCA) pozitif bulunur. Serum smooth nuscle antikor (SMA) ve antinükleer antikor pozitif olabilir (43). Histopatoloji diagnostik değildir. Safra duktuslarında azalma, duktuler proliferasyon, bakır birikimi ile piecemeal nekroz bulunması kuvvetle PSK i düşündürmelidir. Karaciğer biyopsisi tanıdan çok hastalığın histolojik evresini değerlendirmek için gereklidir: PSK histolojik sınıflaması 4 evredir (2): Evre 1 (portal evre): Sınırlayıcı membrana kadar özgül olmayan inflamasyon; Evre 2 (periportal evre): Sınırlayıcı membrandan portal üçgeni zorlayan inflamasyon, portal ve periportal alanlarda fibrozis görülür; Evre 3 (septal evre): Septal ve portal alanları birleştiren köprüleşme nekrozu; Evre 4: Siroz (40). Endoskopik redrograd kolangiopankreatografi (ERCP) intra ve ekstra safra kanallarında irregüler strüktür ve dilatasyonlar diagnostiktir. PSK li hastaların yaklaşık olarak %10 nunda kolangiokarsinom gelişir. İnflamatuvar barsak hastalığı olan bir kolestatik karaciğer test anormallikleri PSK i düşündürmelidir. Farmakolojik, endoskopik ve cerrahi tedavi yöntemlerine rağmen yaşam süresi üzerine yalnızca karaciğer transplantasyonu etkilidir (40). KAYNAKLAR 1. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Eng J Med 2002; 346:1221-321. 2. Dixon JB, Bhathal PS, O Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease: Predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severily obese. Gastroenterology 2001;121:91-100. 3. Alba LM, Lindor K. Review article: non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 977-986. 4. Harrison SA, Di Bisceglie AM. Advances in the understanding and treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Drugs 2003; 63:2379-94. 5. Yu AS, Keeffe EB. Nonalcoholic fatty liver disease. Rev Gastroenterol Disord 2002;2:11-9. 6. Harrison SA, Kadakia S, Lang K, Schenker S. Nonalcoholic steatohepatitis: What we know in the new millenium.am J Gastroenterol 2002; 97: 2714-24. 7. Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, Bopari N, Liu Y, McCullough AJ. Non-alcoholic fatty liver: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 1999;107:1103-9. 8. Lee RG. Nonalcoholic steatohepatitis: tightening the morphological screws on a hepatic rambler. Hepatology 1995; 21:1742-7. 9. Teli MR, James OFW, Burt AD, Bennett MK, Day CP. The natural history of non-alcoholic steatohepatitis: a f ollow up study. Hepatology 1995;22:1714-19. 10. Ludwing J, Viaggiano TR, McGill DB, Ott BJ. Non-alcoholic steatohepatitis, Mayo Clinic experiences with a hirherto unnamed disease. Mayo Clin Proc 1980;55:4334-8. 11. Bacon BR, Farahvash MJ, Janney CG, Nruschwander Tetri BA. Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity. Gastroenterology 1994;107:1103. 12. Shimada M, Hashimato E, Kaneda H, Noguchi S, Hayashi N. Non-alcoholic steatohepatitis: Risk factors for liver fibrosis. Hepatol Res 2002; 24: 429-38. 13. Wanless IR, Lentz JS. Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and obesity: an autopsy study with analysis of risk factors. Hepatology 1990; 12:1106-10. 14. AGA technical review on nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002;123:1705-1725. 15. Mathiesen UL, Franzen LE, Aselius H, Resjo M, Jacobsson L, Foberg U, Fryden A, Bodemar G. Increased liver echogenicity at ultrasound examination reflects degree of steatosis but not of fibrosis in asymptomatic patients with mild/moderate abnormalities of livertransaminases. Dig Liver Dis 2002;34:516-22. 16.. Kroncke TJ, Taupitz M, Kivelitz D, Scheer I, Daberkow U, Rudolph B, Hamm B. Multifocal nodular fatty infiltration of the liver mimicking metastatic disease on CT: imaging findings and diagnosis using MR imaging.eur Radiol 2000;10:1095-100. 17. Sorenson TIA. Orholm M, Bentsen KD, Hoybye G, Eghoe K, Christoffersoen P. Prospective evaluation of alcohol abuse and alcoholic liver injury in men aspredictors of development cirrhosis. Lancet 1984;2:241-4. 18. Ferenci P. Clinical spektrum of alcoholic steatohepatitis. Steatohepatitis (NASH and ASH). Leuschner U, James O, Dancygier H (Editors). Dordrecht, Kluwer Academic Publisher 2001: 238-243. 19. Tome S, Lucey MR. Current management of alcoholic liver disease. Aliment Pahrmacol Ther 2004; 19:707-714. 20. Purohit V, Russo D, Coates PM. Role of fatty liver, dietary fatty acid supplements, and obesity in the progression of alcoholic liver disease: introduction and summary of the symposium. Alcohol. 2004;34:3-8. 21. Sherlock S & Dooley J. Iron Overload States. in Diseases of the Liver and Biliary System. Balckwell Science, 11th edition, 2002:399-409. 22. Britton RS, Leicester KL, Bacon BR Iron toxicity and chelation therapy..int J Hematol. 2002;76:219-28. 23. Fleming RE, Ahmann JR, Migas MC, Waheed A, Koeffler HP, Kawabata H, Britton RS, Bacon BR, Sly WS. Targeted mutagenesis of the murine transferrin receptor-2 gene produces hemochromatosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99:10653-8. 24. Niederau C, Fischer R, Sonnenberg A, Stremmel W, Trampisch HJ, Strohmeyer G. Survival and causes of death in cirrhotic and in noncirrhotic patients with primary hemochromatosis. N Engl J Med 1985; 313:1256-62. 25. Loudianos G, Gitlin JD. Wilson s disease. Semin Liver Dis 2000;20:353-364. 26. Sherlock S & Dooley J. Wilson s Disease. In Diseases of the Liver and Biliary System. Balckwell Science, 11th edition 2002:413-421. 27. Gow PJ, Smallwood RA, Angus PW, Smith AL, Wall AJ, Sewell RB. Diagnosis of Wilson s disease: an experience over three decades. Gut 2000;46:415-419. 28. Cauza E, Maier-Dobersberger T, Polli C, Kaserer K, Kramer L, Ferenci P. Screening for Wilson s disease in pati- 222

ents with liver diseases by serum ceruloplasmin. J Hepatol 1997;27:358-362. 29. Walshe JM. Diagnosis and treatment of presymptomatic Wilson s disease. Lancet. 1988;2:435-437. 30. Scott J, Gollan JL, Samourian S, Sherlock S. Wilson s disease, presenting as chronic active hepatitis. Gastroenterology 1978;74:645-651. 31. Wilson DC, Phillips MJ, Cox DW, Roberts EA. Severe hepatic Wilson s disease in preschool aged children. J Pediatr 2000;137:719-722. 32. Nazer H, Ede RJ, Mowat AP, Williams R. Wilson s disease: clinical presentation and use of prognostic index. Gut 1986;27:1377-1381. 33. Pfeil SA, Lynn DJ. Wilson s disease: copper unfettered. J Clin Gastroenterol 1999;29:22-31. 34. Kim WR, Lindor KD, Locke GR, 3rd, Therneau TM, Homburger HA, Batts KP, Yawn BP, Petz JL, Melton LJ, 3rd, Dickson ER. Epidemiology and natural history of primary biliary cirrhosis in a US community. Gastroenterology 2000; 119: 1631-6. 35. Prince MI, Jones DE; Primary biliary cirrhosis: new perspectives in diagnosis and treatment. Postgrad Med J 2000;76:199-206. 36. Ichiki Y, Shimoda S, Ishibashi H, Gershwin ME. Is primary biliary cirrhosis a model autoimmune disease? Autoimmun Rev 2004; 3: 331-6. 37. Heathcote EJ. Primary biliary cirrhosis: historical perspective. Clin Liver Dis 2003; 7: 735-40. 38. Sherlock S & Dooley J. Primary Biliary Cirrhosis. In Diseases of the Liver and Biliary System. Balckwell Science, 11th edition 2002:241-253. 39. Gluud C, Christensen E. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis. Cochrane Database Syst Rev 2002: CD000551. 40. Mendes FD, Lindor KD. Primary sclerosing cholangitis. Weinstein WM, Hawkey C, Bosch J (Edit), In Clinical Gastroenterology and Hepatology, Elsevier Inc, 2005:563-567. 41. Angulo P, Batts KP, Jorgensen RA, LaRusso NA & Lindor KD. Oral budesonide in the treatment of primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 2000; 95: 2333 2337. 42. Portincasa P, Vacca M, Moschetta A, Petruzzelli M, Palasciano G, van Erpecum KJ. Primary sclerosing cholangitis: Updates in diagnosis and therapy. World Journal of Gastroenterology 2005;11: 7 16. 43. Talwalkar JA & Lindor KD. Primary sclerosing cholangitis. Inflammatory Bowel Diseases 2005; 11: 62 72. 223