Endotel disfonksiyonuna genel bir bakış Prof. Dr. A. Tuncay Demiryürek Gaziantep Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Farmakoloji Anabilim Dalı TFD-Trabzon Ekim 2007 Endotel Endotel tabakası, - fiziksel bariyer olarak, - bazı vazoaktif bileşiklerin metabolize edildiği yer olarak, - damar duvarına antitrombojenik özellik kazandırarak, - vasküler tonusu, vasküler permiabiliteyi, vasküler büyüme ve yeniden yapılanmayı (remodeling( remodeling) etkileyen parakrin ve otokrin faktörler salıvererek kardiyovasküler homeostazisde önemli rol oynar. 1
Endotel Normal vasküler tonus, endotelden salıverilen vazokonstriktör (TxA 2, isoprostanlar, 20- hidroksi eikosatetraenoik asid, superoksit, endotelin-1, anjiotensin II, ) ve vazodilatör mediyatörler (adenozin, prostasiklin, NO, H 2 O 2, epoksieikosatrienoik asidler (EETs), ve C-natriüretik peptid, ) arasındaki dengeye bağlıdır. Endotel Endotelden salıverilen NO vasküler düz kasın gevşemesi trombosit aktivasyonu, adezyon ve agregasyonun inhibisyonu vasküler düz kas proliferasyonunun önlenmesi lökosit adezyonunun inhibisyonu gibi olaylara neden olur. 2
Endotel Sekrete edilenler: NO Prostasiklin Endotel-kökenli konstriktör faktörler Endotel-kökenli hiperpolarize e edici faktörler C-natriuretik peptid Endotelin-1 Metabolize edilenler: Adenin nükleotidleri Adenozin Anjiotensin I ve II Bradikinin kininler Leukotrienler Noradrenalin Prostaglandinler ler Serotonin P maddesi Endotel disfonksiyonu Endotel disfonksiyonu, NO salıverilmesindeki azalma, yıkımının artması veya vazokonstriktör mediyatörlerin salıverilmesindeki artışı sonucu endotele bağlı vazodilatasyonun bozulması olarak tanımlanabilir. Ayrıca, endotel disfonksiyonunda hücresel adezyon moleküllerinin ekspresyonu artmakta ve antikoagülan özellik de kaybolmaktadır. 3
Endotel disfonksiyonu Endotel disfonksiyonunda endoteline ndotelin-1 1 düzeyi artar. Endotelden serbest radikallerin salıverilmesi artar. Endotel disfonksiyonu Kofaktör tetrahidrobiopterin eksikliğinde L-arjinin transport sistemi bozukluğunda Serum asimetrik dimetilarjinin (ADMA) düzeyleri arttığında NO oluşumu bozulur. 4
Endotel Disfonksiyonu Vazodilatasyon Antitrombotik Anti-inflamatuar inflamatuar Antioksidan Antiproliferasyon Vazokonstriksiyon Büyüme faktörleri Tromboz Oksidan aktivite Adezyon molekülleri İnflamasyon Endotel disfonksiyonu ile ilişkili fizyolojik ve patofizyolojik olaylar Ateroskleroz Hipertansiyon Hiperkolesterolemi Sigara içimi ve pasif içiçilik Diabetes mellitus İnsülin rezistansı Preeklampsi Angina pektoris Kalp yetmezliği Böbrek yetmezliği İnme İntravasküler koagülasyon Obstruktif uyku apnesi Erektil disfonksiyon Periferik arter hastalığı Obezite İskemi-reperfüzyon hasarı Koroner sendrom Siroz Sepsis Yaşlanma Mikroalbuminüri İnflamasyon Transplantasyon 5
Endotel disfonksiyonu Genetik yatkınlık Hiperhomosisteinemi Ailesel hiperkolesterolemi ACE gen polimorfizmi (I/D polimorfizmi) enos gen polimorfizmi (promoter bölgedeki T-T 786C polimorfizmi) Endotel fonksiyonunun değerlendirilmesi NO bağımlı vazoaktiviteyi ölçen fonksiyonel testler: İnvazif koroner testler (koroner anjiografi sırasında intrakoroner asetilkolin testi) ön kol venöz oklüzyon pletismografi metodu Noninvasif Pozitron emisyon tomografisi (PET) ile koroner akımın noninvasif yöntemle değerlendirilmesi Ultrasonografik metod: Akım aracılıklı dilatasyon (FMD): brakial arter endotel fonksiyonunun akım-aracılıklı aracılıklı dilatasyonunun ultrason ile ölçümü noninvasif standart bir yöntem olarak yaygın şekilde kullanılmaktadır. 6
Akım aracılıklı dilatasyon Moens et al., Chest 2005; 127: 2254-63 Endotel disfonksiyonunun sirkülasyondaki belirteçleri Asimetrik dimetilarjinin Endotelin-1 Adezyon molekülleri (E-selektin, P-selektin, VCAM-1 ve ICAM-1) Von Willebrand faktörü Doku plazminojen aktivatörü (tpa) ve plazminojen aktivatör inhibitörü-1 (PAI-1) 7
Dislipidemi Sigara içmek Diabetes mellitus Hipoksi/iskemi/ reperfüzyon OKSİDATİF STRES Antioksidan - serbest radikal dengesizliği ENDOTEL DİSFONKSİYONU Hipertansiyon Homosistein Kalp yetmezliği NO da azalma ADE aktivitesinin artması Anjiotensin II nin yükselmesi İnflamatuar mediyatörlerin artması PAI-1 VCAM, ICAM-1 Endotelin-1 GF Proteoliz Tromboz İnflamasyon Vazokonstriksiyon Remodeling Plak rüptürü Ateroskleroz ve endotel disfonksiyonu 8
Diyabet ve endotel disfonksiyonu NO aktivitesinde PGI 2 salıverilmesi ET-1 1 düzeyinde d Adezyon molekül l ekspresyonunda Trombosit ve monosit adezyonunda Prokoagülan aktivitede İleri glikolize son ürünlerde Fibrinolitik aktivitede bozulma İskemi-reperfüzyon ve endotel disfonksiyonu Kandilci et al. (2006) Exp. Lung Res. 32(7):287-303 9
İskemi-reperfüzyon ve endotel disfonksiyonu Kandilci et al. (2006) Life Sci. 79:2172-2178 Endotel disfonksiyonunun tedavisi Teorik olarak endotel disfonksiyonu çeşitli şekillerde düzeltilebilir: a) Endotel disfonksiyonunun nedeninin tedavisi ile b) NO yu artırmakla c) NO inhibisyonunu bloke etmekle 10
Endotel disfonksiyonunu düzeltici müdaheleler ADE inhibitörleri Statinler Kalsiyum kanal blokörleri Östrojen L-arjinin desteği Antioksidanlar Sigarayı bırakmak Egzersiz Endotel fonksiyonu tedavisinde terapötik stratejiler Egzersiz Shear stres Östrojen Bradikinin ADE inhibitörleri L-arjinin Antioksidanlar Lipid düşürücü ilaçlar Oksi-LDL TNFα Anjiotensin II ADE inhibitörleri Endotel-aracılıklı vazodilatasyon 11
ADE inhibisyonu ve endotel disfonksiyon ADE inhibisyonu Süperoksit oluşumunda NO sentezi Bradikinin VCAM-1 NO biyoyararlanımı Vasküler inflamasyonda Vazodilatasyonda Düz kas hücresi proliferasyonunda Tromboz Kalsiyum kanal blokörleri ve endotel disfonksiyonu Özellikle dihidropridinler oksidatif stresi azaltarak endotel fonksiyonunu düzeltirler. Endotel hücrelerinde enos aktivasyonu ve ekspresyon artışı yaparlar. 12
13