ĠLAÇ REAKSĠYONU OLAN OLGULARIMIZA AĠT DERĠ TESTĠ VE ĠLAÇ PROVOKASYON TESTĠ SONUÇLARININ RETROSPEKTĠF OLARAK DEĞERLENDĠRĠLMESĠ

T.C. TRAKYA ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABĠLĠM DALI ÇOCUK ALERJĠ VE ĠMMUNOLOJĠ BĠLĠM DALI Tez Yöneticisi Prof. Dr. Mehtap YAZICIOĞLU ĠLAÇ REAKSĠYONU OLAN OLGULARIMIZA AĠT DERĠ TESTĠ VE ĠLAÇ PROVOKASYON TESTĠ SONUÇLARININ RETROSPEKTĠF OLARAK DEĞERLENDĠRĠLMESĠ (Yan Dal Uzmanlık Tezi) Uzm. Dr. Emre AKKELLE EDĠRNE 2013 1

TEġEKKÜR 0 Yan dal uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve deneyimlerini bizlerden esirgemeyen, sorunlarımıza çare arayıp, mutluluklarımızı paylaģan ve tezimin oluģmasında ve ilerlemesinde her türlü katkısını gördüğüm değerli hocam Prof. Dr. Mehtap YAZICIOĞLU na, tezimin istatistik aģamasında katkıları olan Doç. Dr. Necdet SÜT e, ayrıca ana bilim dalımızda görevli olan bütün değerli öğretim üyesi hocalarıma ve tüm çalıģma arkadaģlarıma teģekkür ederim.

ĠÇĠNDEKĠLER GĠRĠġ VE AMAÇ... 1 GENEL BĠLGĠLER... 3 TERS ĠLAÇ REAKSĠYONLARI... 3 TERS ĠLAÇ REAKSĠYONLARININ SINIFLANDIRILMASI... 3 ĠLAÇ ALERJĠSĠ TANIMI VE EPĠDEMĠYOLOJĠSĠ... 5 ĠLAÇ ALERJĠLERĠNĠN SINIFLANDIRILMASI... 6 ĠLAÇ ALERJĠSĠ ĠÇĠN RĠSK FAKTÖRLERĠ... 9 ĠLAÇ ALERJĠSĠNE AĠT KLĠNĠK BULGULAR... 10 ĠLAÇ ALERJĠSĠNDE TANI... 11 ĠLAÇ ALERJĠSĠNDE ÇAPRAZ REAKTĠVĠTE... 24 MULTĠPL ĠLAÇ AġIRI DUYARLILIK SENDROMU... 25 ĠLAÇ KATKI MADDELERĠ VE ALERJĠ... 25 GEREÇ VE YÖNTEMLER... 27 BULGULAR... 30 TARTIġMA... 44 SONUÇLAR... 60 ÖZET... 62 SUMMARY... 64 KAYNAKLAR... 66 EKLER 1

SĠMGE VE KISALTMALAR ABD : Amerika BirleĢik Devletleri Ig : Immunglobulin ĠDT : Ġntradermal test ĠPT : Ġlaç provokasyon testi MDM : Minör Determinant Mixture NSAĠĠ : Non Steroidal Anti Ġnflamatuar Ġlaç PPL : Penicilloyl-Polylisine TĠR : Ters ilaç reaksiyonu 2

GĠRĠġ VE AMAÇ Klinisyenler günlük pratiklerinde, çeģitli ilaçlara karģı alerji öyküleri olduğunu belirten hastalarla sıklıkla karģılaģmaktadırlar (1). Çocuklarda daha belirgin olmak üzere tüm yaģ gruplarında antibiyotikler sorumlu tutulan ilaçlar arasında ilk sırayı almaktadırlar (2,3). Analjezikler, antiepileptikler, özellikle hastanede yatan hastalarda kullanılan nöromüsküler blokanlar, kemoteropatikler ve diğer birçok ilaç da bu listeye dahil edilebilir (4,5). Çoğu zaman hayati öneme sahip olan bu ilaçların kullanımı ile ilgili önemli bir çekinceye yol açan ilaç alerjisi konusunda, klinisyenlerin bilgi, klinik yaklaģım ve becerilerinin arttırılması gerekmektedir. Ġlaç kullanımı sırasında hastada geliģen her reaksiyon ilaç alerjisine bağlı değildir ve bu nedenle çoğu zaman ilacın hastada tekrar kullanımına engel bir durum söz konusu olmaz. Hikaye ve klinik bulgular dikkate alınmadan ve sonrasında tanısal testler uygulanmadan peģin hükümle ilaç alerjisi tanısının konulması hastanın farklı bir ilaçla tedavi edilmesine yol açabilir. Ancak bu farklı ilaç daha az etkili, daha toksik, daha pahalı olabilir ve belki de dirençli birçok mikroorganizmanın ortaya çıkmasına yol açabilir (6-9). Bu nedenlerle dünya genelinde ilaç alerjisinin epidemiyolojisi, immun mekanizmaları, klinik bulguları, tanısı ve tedavisi hakkında çalıģmalar artmaktadır (10,11). Ülkemizde de ilaç alerjisi konusunda yapılan çalıģmalardaki artıģ dikkat çekmekle beraber özellikle çocukluk yaģ grubunu kapsayanların sayısı azdır. ÇalıĢmamızda ilaç alerjisi Ģüphesi ile tarafımıza baģvuran olguların öyküleri, klinik bulguları da gözönüne alınarak ilaç deri ve provokasyon testleri sonuçlarının retrospektif olarak değerlendirilmesi planlanmıģtır. ÇalıĢmamızın sonucunda bu olgular arasındaki gerçek ilaç alerjisi sıklığının belirlenmesi, reaksiyonlardan en sık sorumlu tutulan ilaçların neler olduğu ve aralarındaki çapraz reaktivitenin ortaya çıkarılması, ilaç reaksiyonlu olgularımıza 1

ait demografik özelliklerin ve klinik belirtilerin belirlenerek ilaç alerjisi sıklığı ile iliģkili olup olmadıklarının saptanması, ilaç deri ve provokasyon testlerinin ilaç alerjisi tanısında güvenilirlik ve emniyetlerinin sorgulanması amaçlanmıģtır. 2

GENEL BĠLGĠLER TERS ĠLAÇ REAKSĠYONLARI Ters ilaç reaksiyonları (TĠR), ilaç kullanımı ile iliģkili olarak ortaya çıkan, fiziksel ya da fizyolojik olabilen toksik reaksiyonlar olarak adlandırılırlar (12). Dünya Sağlık Örgütü nün eski bir tanımında ise TĠR; ilaç normal dozda kullanıldığında bile ortaya çıkan zararlı ve kasıtsız reaksiyonlar olarak ifade edilir (13). Ters ilaç reaksiyonları nedeniyle yapılan hastane baģvuruları, tüm hastane baģvurularının %3-6 sını oluģturmaktadır. Hastanede yatan hastalarda ortaya çıkma sıklıkları ise %10-15 olarak belirtilmektedir. Bu reaksiyonlar morbidite, hastanede kalıģ süresinde uzama ve hatta artmıģ mortalite ile iliģkilidir (14). Pediatrik popülasyonda TĠR sıklığı konusunda eriģkinler kadar fazla sayıda olmasa da özellikle batı kaynaklı veriler vardır. Avrupa ve Amerika BirleĢik Devletleri nde (ABD) yürütülen 17 prospektif çalıģmanın meta analizi baz alınarak elde edilen sonuçlara göre hastanede yatan çocuklarda TĠR sıklığı %9.5 olarak saptanmıģtır. Bu reaksiyonlar içinde ağır reaksiyonların oranı ise %12 dir (15). Ters ilaç reaksiyonu nedeniyle çocuk hastanesine baģvuranların oranı ise %2 olarak belirtilmiģtir. Bu konunun ciddiyetini gösteren ABD kaynaklı bir diğer çalıģmada TĠR, gerek eriģkinlerde gerekse çocuklarda en sık 6. ölüm nedeni olarak bulunmuģtur (16). Bu reaksiyonların ekonomik zararları ile ilgili yapılan bir çalıģmada ise yatan hastalarda 1.6-4.2 milyar dolarlık ek bir maliyete yol açtığı saptanmıģtır (17). TERS ĠLAÇ REAKSĠYONLARININ SINIFLANDIRILMASI Ters ilaç reaksiyonları Tip A (öngörülen) ve Tip B (öngörülemeyen) reaksiyonlar Ģeklinde iki ana gruba ayrılabilir (18). Tip A reaksiyonlar genelde doza bağımlıdır ve ilacın 3

bilinen farmakolojik etkileri ile iliģkilidir. Bu tip reaksiyona maruz kalan kiģiler bir türlü sağlıklı bireylerdir. Tüm TĠR lerin %80 i Tip A reaksiyonlardır. Tip B reaksiyonlar ise tam tersine ilaç dozundan bağımsızdırlar ve ilacın bilinen farmakolojik etkileri ile iliģkileri yoktur. Bir diğer özellikleri de sadece duyarlı kiģilerde ortaya çıkmalarıdır (11). Her iki tip reaksiyon da hastanın genetik yapısından etkilenebilir. Tip A reaksiyonların büyük çoğunluğunu ilaç yan etkileri ve ilaç etkileģimleri oluģturmaktadır. Yüksek doza ve sekonder etkilere bağlı olarak ortaya çıkan reaksiyonlar bu grubun diğer örnekleridir. Tip B reaksiyonların alt grupları ise intolerans, idiyosinkratik, alerjik, psödoalerjik reaksiyonlar olarak sınıflandırılmaktadır. Her iki grup için örnekler Tablo 1 de verilmiģtir. Tablo 1. Ters ilaç reaksiyonlarının sınıflandırılması (1) Reaksiyonlar Örnekler Tip A (Öngörülen) reaksiyonlar Yüksek doz Asetaminofen-hepatik nekroz Yan etki Albuterol-titreme Ġlaç - ilaç etkileģimleri Terfenadin-eritromisin(torsa de point aritmi) Ġkincil etki Klindamisin-Clostridium difficile psödomembranöz entreokolit Tip B (Öngörülemeyen) reaksiyonlar Ġntolerans Aspirin-kulak çınlaması (olağan dozda) Ġdiyosinkrazi Klorakin- hemolitik anemi (G6PDH* eksikliği olanlarda) Allerjik Penisilin-anafilaksi Psödoallerjik Radyokontrast madde- anafilaktoid reaksiyon * G6PD: Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz. Tip B reaksiyonlardan olan ilaç intoleransı, altta yatan herhangi bir biyoyararlanım, salgılama ya da metabolizma anormalliği olmamasına rağmen ilacın düģük ya da normal dozda kulanımında dahi ortaya çıkan istenmeyen farmakolojik bir yan etkidir. Altta yatan patoloji bilimsel olarak açıklanamamıģtır ancak immunolojik mekanizmalarla iliģkili olmadığı bilinmektedir. Aspirin kullanımı ile ortaya çıkan kulak çınlaması intolerans reaksiyonları için bir örnektir. 4

Ġdiyosinkrazi ise ilacın amaçlanan farmakolojik etkisinden bağımsız olarak ortaya çıkan beklenmeyen bir etkidir. Ġmmunolojik kaynaklı olmamasına karģın tekrarlanan uygulamalarda etkisi yinelenebilir. Altta yatan metabolizma, salgılama ya da biyoyararlanım kusurlarına bağlı olabileceği düģünülmektedir. Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliği olanlarda klorakin kullanımı sonucu oluģan hemolitik anemi bu reaksiyonlara örnek olarak verilebilir (19). Psödoalerjik reaksiyonlar ve ilaç alerjisi olarak ifade edilen immunolojik reaksiyonlar, ilaç aģırı duyarlılık reaksiyonları içinde değerlendirilmelidirler. Psödoalerjik reaksiyonlar, mast hücreleri ve bazofilden IgE aracılığı olmadan mediatörlerin salınımı ile ortaya çıkar ve özellikle erken tip immunolojik reaksiyonları taklit eder. Hastanın söz konusu ilaca karģı daha öncesinde duyarlanmasına gerek yoktur. Radiokontrast maddeye bağlı geliģen anafilaksi bu tarz reaksiyonlara bir örnektir. ĠLAÇ ALERJĠSĠ TANIMI VE EPĠDEMĠYOLOJĠSĠ Ġlaca bağlı aģırı duyarlılık reaksiyonunun Immunglobulin (Ig) E ya da T hücre aracılı kesin, gösterilmiģ bir immunolojik mekanizmayla meydana gelmesi ilaç alerjisi olarak tanımlanır (20). Çocukluk yaģ grubunda ilaç alerjisi sıklığı ile ilgili kesin bir rakam vermek zordur. GeniĢ popülasyonda yapılan çalıģmalarda hastaların kendi beyanları doğrultusunda bir rakama ulaģılsa da; bu hastalarda gerçek ilaç alerjisi sıklığını belirlemek için gerekli testler yapılmadığından net bir sonuç vermek mümkün değildir. Bunla beraber ilaç alerjisi reaksiyonlarının tüm TĠR ların %10 undan daha azını oluģturduğu söylenebilir (1,21). Ġlaçların Ġmmun Sistem Tarafından Tanınması Teröpatik ajanların nasıl immun sistemi aktive edebildikleri hala cevaplanması gereken bir sorudur (22). Antijenin immunopatolojik mekanizmaları aktive edebilmesi için stabil ve tercihen multivalan bir formda sunulması gerektiği daha 1940 lı yıllarda öne sürülmüģtür (23). Büyük moleküler ağırlıklı ve çeģitli epitoplar içeren bazı ilaçlar bunu sağlayabilir. Yine az sayıdaki ilaçlar, tek epitopun multipl tekrarı sonucu efektör fazda IgE nin çapraz bağlanmasını direkt gerçekleģtirebilir. Bu konuda en iyi çalıģılmıģ örnekler süksinil kolin ve nöromüsküler bloke edici ilaçların yapısına giren dört parçalı amonyum epitoplarıdır (24-26). Çoğu ilaç ise görece küçük yapıları nedeniyle tek baģlarına bir immun yanıtı baģlatamazlar. Bu ilaçların tam bir multivalan antijen olarak davranabilmeleri için öncelikle serumda ya da dokuda yer alan daha büyük yapıdaki taģıyıcı proteinlerine kovalant 5

bağla bağlanmaları gerekir. Bu iģleme haptenizasyon denir ve ilaçlar da hapten olarak davranırlar. Ağırlıkları <1000 Daltonun altında olan penisilinler haptenlere iyi bir örnektir. Bu iģlemin sonrasında ortaya çıkan immun yanıt hümoral (spesifik antikorların üretimi ile), hücresel (spesifik T hücrelerin geliģimi ile) ya da her ikisi Ģeklinde olabilir (27,28). Küçük moleküler ağırlıktaki bazı ilaçların doğal hallerinde reaktif olmadıkları için enzimatik olarak ya da spontan parçalanmayla reaktif ara ürünlerine dönüģtürülmeleri gerektiği ve ancak bu Ģekilde proteinlere bağlanabilecekleri gösterilmiģtir. Bu konuda öne sürülen hipoteze prohapten hipotezi denmiģ ve klasik hapten hipoteziyle bir ortak yol bulunması amaçlanmıģtır (29-32). Bu hipoteze örnek olarak sulfametaksazol verilebilir. Bu arada oluģan ara ürünlerin tam kimliklerinin sıklıkla bilinmediği ve bunun da ilaç alerjisi tanısında doğru tanısal testlerin geliģmesini zorlaģtırdığı gözönünde tutulmalıdır (1,33). Bu konuda bir diğer mekanizma immun reseptörlerle farmakolojik etkileģmeyi ele alacak Ģekilde yakın zamanda tanımlanmıģtır ve kısaca p-i konsept olarak ifade edilmektedir. Ġlaç alerjisi geliģimi konusunda hapten hipotezinden faklılık taģımaktadır. Bu yaklaģım, ara ürünlerin oluģmasını ya da haptenizasyonu gerektirmemektedir. Ġlaç T hücre reseptörüne non kovalan bağla bağlanır ve majör histokompatibilite kompleksi reseptörü aracılığıyla bir immun yanıtın geliģimini sağlar. Hafıza ve efektör T hücrelerinin direkt uyarılması söz konusu olduğundan daha önceden bir duyarlılaģma gerektirmez. Bu yönüyle süperantijen konseptini andırmaktadır (1,34-36). Ġlaçlara karģı allerjik reaksiyonların ne oranda p-i; ne oranda hapten mekanizması ile geliģtiği ise net değildir. ĠLAÇ ALERJĠLERĠNĠN SINIFLANDIRILMASI Ġlaç alerjileri, altta yatan immun reaksiyonların tipine ve reaksiyonun ortaya çıkma süresine göre sınıflandırılabilir. Ġlaç Alerjilerinin Ġmmun Reaksiyonun Tipine Göre Sınıflandırılması Ġmmun sistem baģlangıçta hangi mekanizma ile aktive olursa olsun, ilaç immun sistem tarafından tanındıktan sonra farklı tipte bir çok alerjik reaksiyon baģlatılabilir. Gell ve Coombs un gerek ilaç aģırı duyarlılık reaksiyonlarını, gerekse diğer immun reaksiyonları sınıflandırdığı reaksiyonlar uzun süredir bilinmektedir (37). Bu sınıflama Ig E antikorlarının oluģumuna, antikor-kompleman fiksasyonuna ve inflamasyonun farklı formlarını yöneten T hücre reaksiyonlarına dayanmaktadır. Bu sayılan farklı hücreler ve antikorlar arasında yakın birliktelik olduğu unutulmamalıdır. 6

Bu sınıflamanın ilk kez yapıldığı yıllarda T hücrelerin fonksiyonel heterojenitesi hakkında bilinenler çok azdı. Günümüzde immun sistemin spesifitesi dıģında bir çeģit hafızasının olduğu ve karģılaģtığı yabancı moleküllerin özelliklerine göre farklı adaptasyonlar geliģtirdiği görülmüģtür. Bu fark gözetmenin değiģik T hücre grupları tarafından sağlandığı görülmektedir. Bu yeni bilgiler ıģığında klasik Gell-Coombs sınıflaması revize edilmiģtir (35). Bu modifiye ve geniģ sınıflamanın hastalık ağırlığını derecelendirmede, tedavide, diğer yapısal olarak iliģkili ilaçlarla çapraz reaktiviteyi belirlemede, doğal gidiģ ve prognozu anlamada katkıları vardır. Benzer Ģekilde altta yatan immun mekanizmalar hakkında bilgi sağlamakta ve bu mekanizmaların hangi farklı hastalıklara yol açtığını göstermektedir. Öte yandan bu sınıflandırmanın in vivo ortamda gerçekleģen kompleks eylemlerin basitleģtirilmiģ bir gösterimi olduğu unutulmamalıdır. Ġmmun sistem genelde dıģ etmenlere karģı savunmada farklı yaklaģımları kombine eder. Ġmmun yanıt ne kadar kompleks olsa da çoğu aģırı duyarlılık hastalığında belli bir immun yanıtın eylemi domine ettiği görülmektedir. AĢırı duyarlılık reaksiyonları kabaca incelendiğinde Tip 1, 2 ve 3 reaksiyonların antikor aracılı immun reaksiyonlar; Tip 4 alt gruplarının ise T hücre aracılı immun reaksiyonlar olduğu görülecektir. Tip 1 aģırı duyarlılık reaksiyonlarının Ig E antikorları antijenik uyarı sonrası mast hücreleri ve bazofillerde degranülasyona yolaçarlar. Penisiline bağlı geliģen anafilaksi örnek olarak verilebilir. Tip 2 reaksiyonlar sitolitik reaksiyonlardır. Hücre yüzeyindeki antijenlere karģı Ig G ve nadiren Ig M yanıtı vardır. Fagosit ve NK hücreleri gibi FcR+ hücreler efektör hücre olarak yer alırlar. Kinidine bağlı hemolitik anemi bu tip reaksiyonla oluģur. Tip 3 reaksiyonlarda yine Ig G, immun reaktandır. Komplemanın katılımıyla ilaç spesifik immun kompleksler meydana gelerek serum hastalığı (sefaleksine bağlı), vaskülit ve ilaç ateģi gibi hastalıklara yol açarlar. Tip 4a da hücreler tarafından antijenin sunulmasıyla ya da direkt uyarıyla Th1 hücreler Interferon gama ve TNF alfa adlı sitokinleri üreterek makrofajları aktive ederler. Tüberkülin reaksiyonu ve (Tip 4c ile beraber) kontak dermatit bu grupta yer alırlar (35). Tip 4b de Th2 hücreler Tip 4a dakine benzer antijen uyarsıyla IL-5, 4/13 salgılayarak eozinofilleri uyarırlar. Eozinofili ile beraber seyreden makülopapüler egzanteme bu tip reaksiyonlar yol açar (35). Tip 4c de T hücrelerin kendileri (hem CD4, hem CD8) sitotoksik görev görür. Dokuya göçederek hepatosit, keratinosit gibi hücreleri perforin/granzim B ve fas ligand bağımlı bir 7

mekanizmayla öldürürler (38). Kontak dermatit, makülopapüler-büllöz egzantem ve hepatitte Tip 4c reaksiyonlar belirgindir. Tip 4d reaksiyonlarla T hücrelerin (steril) nötrofilik inflamasyonu da koordine edebilecekleri gösterilmiģtir. Tipik örneği Akut generalize egzematoz püstülozistir. Bu hastalıkta ilaç uyarısı sonrası T hücreler CXCL8 salınımıyla nötrofilleri toplarlar ve yine GM-CSF salınımıyla da apopitozlarını önlerler (39) Halen daha mekanizması tam olarak bilinemeyen ya da klasik immun aracılı reaksiyonlara uymayan hastalıkların olduğunu da vurgulamak gerekir. Ġlacın uyardığı lupus benzeri sendrom ve ağır eksfolyatif dermatit sendromları gibi hastalıklar bu kapsamda değerlendirilebilir (40-42). Ġlaç Alerjisi Reaksiyonlarının Ortaya Çıkma Sürelerine Göre Sınıflandırılması Ġlaç alerjisi reaksiyonları reaksiyonun ortaya çıkma süresine göre de sınıflandırılabilir. Burada kastedilen süre, ilacın alındığı son dozla ortaya çıkan reaksiyon arasında geçen zaman aralığıdır. Bu sınıflandırma konusunda birbirine yakın iki yaklaģım olduğu görülmektedir. Bunlardan birinde ilaç reaksiyonları Ģu Ģekilde sınıflandırılmıģtır: Ġlk 1 saat içinde ortaya çıkanlar ani (immediate), 1-72 saat içinde geliģenler hızlı (accelerated), 72 saatten sonra belirenler ise geç (late) reaksiyonlar olarak ifade edilmiģlerdir. Bu sınıflama uzun süre kullanılmıģtır ve halen geçerliliği mevcuttur (43,44). Bu sınıflamada ani ve hızlı reaaksiyonların Ig E aracılı; geç reaksiyonların ise non Ig E aracılı olduğu belirtilmiģtir. Bir diğer sınıflama ise son on yılda özellikle Avrupa kıtası kaynaklı olarak kullanılmaya baģlanmıģtır ve 2010 yılında Roma da düzenlenen 4. Ġlaç aģırı duyarlılık buluģmasında da bu ortak terminolojinin kullanılması konusunda fikir birliği geliģmiģtir (45). Bu konsensusa göre ilk 1 saat içinde geliģenler ani (immediate) reaksiyonlar olarak sınıflandırılmıģtır. Klinik olarak ürtiker, anafilaksi, bronkospazm gibi bulgular verirler. Ig E aracılı reaksiyonlardır ve mekanizmaları iyi anlaģılmıģtır. Bu sınıflamada ilk 1 saatten sonra ortaya çıkan reaksiyonların tamamı ani olmayan (non immediate) reaksiyonlar olarak tanımlanmıģtır. Bu gruptaki baģlıca örnekler ise makülopapüler erupsiyonlar ve geç görülen ürtikeryal ekzantemdir. Ani olmayan reaksiyonlardaki mekanizmalar heterojen olmakla birlikte klinik ve laboratuar çalıģmaları özellikle makülopapüler döküntülerde T hücre aracılı patogenetik mekanizmaların yer aldığını göstermektedir. Bu patogenetik mekanizma diğer ani olmayan reaksiyonlarda da gösterilmiģtir. Tablo 2 de bu reaksiyonların tamamı gösterilmiģtir. 8

Tablo 2. Ortaya çıkma süresine göre ilaç alerjisi reaksiyonlarının sınıflandırılması Reaksiyonun tipi Patogenetik mekanizma Klinik reaksiyonlar Ani(Ġmmediate) Ig E aracılı Ürtiker, anjoödem, anafilaktik Ģok Ani olmayan (Non immediate) T hücre aracılı Makülopapüler döküntü, DRESS*, AGEP**,TEN*** *DRESS: Drug reaction with eosinophilia and systemic syptoms, **AGEP: Akut generalize egzematöz püstülozis, ***TEN: Toksik Epidermal Nekrozis. ĠLAÇ ALERJĠSĠ ĠÇĠN RĠSK FAKTÖRLERĠ Ġlaç alerjisinin klinik olarak ortaya çıkmasında çeģitli faktörler rol oynamaktadır. Bunlar, ilacın kendisine ait faktörler, tedavi rejimine ait faktörler ve konağa ait faktörler olarak sınflandırılırlar. Ġlaca Ait Faktörler Günümüzde çok sayıda değiģik ilaçlar kullanılsa da; alerjik reaksiyonlardan sorumlu olanlar daha küçük bir gruptur (46). Antibiyotikler, antiepileptikler, anti HIV ilaçlar, genel ve lokal anestetikler ilaç alerjisi reaksiyonlarının büyük kısmından sorumludurlar. Non steroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAĠĠ) ve radyokontrast maddeler de ilaç alerjisi benzeri reaksiyonlara yol açabilirler. Ancak her iki ilaç da genelde non immunolojik yolla etkilerini gösterdiği için onları daha genel bir tanım olan ilaç aģırı duyarlılık reaksiyonları içinde sınıflamak daha doğru olacaktır (47). Ġlacın yapısı gereği reaktif olması (hapten hipotezini destekler Ģekilde) immun reaksiyonu uyarmasını kolaylaģtırır. Beta laktam grubu antibiyotikler bu konudaki en önemli örneklerdir. Ġlacın sık kullanımı duyarlılaģmayı arttıran baģka bir etkendir (48). Ġlaç yapısında makromoleküler kontaminant kalıntıların ya da yardımcı maddelerin olması eriyebilirliği arttırarak ilaç alerjisi oluģumuna katkıda bulunur (49). Çapraz epitoplara maruziyet de ilaç alerjisi için risk faktörlerindendir. Tedavi Rejimine Ait Faktörler Ġlacın aralıklı ve tekrarlayıcı Ģekilde kullanılması aralıksız tedaviye göre duyarılaģtırmayı daha çok arttırır gibi görünmektedir (50). Elde yeteri kadar kanıtlanmıģ veri olmasa da parenteral yolun oral yola göre daha immunojenik olduğu düģünülmektedir. Ġlacın cilde topikal uygulanması da önemli bir duyarlılaģma yoludur (51). 9

Konağa Ait Faktörler Hastanın kistik fibrozis ya da immun yetmezlik gibi uzun süre ya da sık ilaç kullanmasını gerektirecek hastalığa sahip olması ya da enfeksiyoz mononükleoz ve AIDS gibi hastalıklar sırasında sırasıyla aminopenisilin veya sulfonamid grubu ilaçlar kullanması ilaç alerjisi reaksiyonuna maruz kalma riskini arttırır (52,53). Atopi ilaç alerjisi riskini arttırmaz ancak atopisi olan bireyler ağır ve fatal penisilin anafilaksisi için risk taģırlar (54). Hastanın önceden aynı ya da çapraz reaktif bir ilaçla reaksiyon geçirmiģ olması ya da antibiyotik duyarlı bir ebeveyne sahip olması ilaç alerjisi riskini arttırır (55). Bunun yanısıra hastanın multipl ilaç alerjisi olması ya da yapısal olarak iliģkisiz bir ilaçla dahi reaksiyon geçirmiģ olmasının da ilaç alerjisinde risk faktörü olabileceği belirtilmiģtir. Bazı ilaç alerjilerinde ise genetik yatkınlığın rol oynadığı saptanmıģtır (HLA-B*5701 Abacavir duyarlılığı) (56). ĠLAÇ ALERJĠSĠNE AĠT KLĠNĠK BULGULAR Ġlaç alerjisine ait reaksiyonlar etkilerini bir çok organda gösterirken bazen de sistemik bir seyirle aynı anda birden fazla tutulum yaparlar. En sık deri olmak üzere; kemik iliği, akciğer, karaciğer, böbrek ve kalp etkilenen organlardır. BaĢlıca etkilenen organlar ve tutuluma ait klinik bulgular Tablo 3 te gösterilmektedir. Tablo 3. Ġlaç alerjisinde klinik bulgular Etkilenen organ/sistem Deri Kemik iliği Akciğerler Karaciğer Böbrek Kalp Multisistemik tutulum Klinik bulgular Ürtiker-anjioödem, makülopapüler döküntü, kontak dermatit, fotosensitivite, eritema nodozum, fiks ilaç erupsiyonu, TEN*, SJS** Hemolitik anemi, trombositopeni, nötropeni, aplastik anemi, eozinofili Bronkospazm, pnömonitis, pulmoner ödem, pulmoner infiltratla beraber eozinofili Hepatit, kolestaz Ġnterstisyel nefrit, nefrotik sendrom Miyokardit Anafilaksi, serum hastalığı ve serum hastalığı benzeri reaksiyonlar, ilaç ateģi, hipersensitivite sendromu, vaskülit, lupus eritematozus benzeri sendrom, generalize lenfadenopati *TEN: Toksik epidermal nekrozis, SJS**: Stevens Johnson Sendromu Anafilaksi, sistemik ilaç reaksiyonları içinde çok önemli bir yer tutar. Dünya Allerji Organizasyonu anafilaksiyi, ağır, hayatı tehdit eden, generalize ya da sistemik aģırı duyarlılık 10

reaksiyonu olarak tanımlamıģtır (20). Anafilaksiden en sık sorumlu ilaçlar arasında çocuklarda antibiyotikler ilk sırada yeralmaktadır. Avuç içi ve ayak tabanında ani baģlayan kaģıntı, anjioödem, ürtiker, rinit, bronkospazm, bulantı, kusma, karın ağrısı, diyare, taģikardi, hipotansiyon, Ģok ve kardiyak arest anafilaksiye bağlı oluģabilen klinik bulgulardır. Ġlaca bağlı anafilakside nedeni bilinen diğer tüm anafilaksilerde olduğu gibi sorumlu ilacı tespit edip hastanın tekrar aynı ya da moleküler benzerlik taģıyan farklı ilaçlarla karģılaģmasını engellemek esastır (57). ĠLAÇ ALERJĠSĠNDE TANI Ġlaç alerjisi tanısında öykü, fizik muayene, non spesifik laboratuar testleri, deri testleri ve ilaç provokasyon testlerinden (ĠPT) faydalanılmaktadır. Öykü Günlük pratikte ilaç alerjisi tanısını koymak bazı zorluklar taģır. Klinik bulguların değiģkenlik göstermesi, bazı ilaç alerjisi reaksiyonlarının altta yatan immunopatolojik mekanizmaların yeteri kadar aydınlatılamamaları, klasik Gell ve Coombs sınıflamasına uymamaları ve daha sonra anlatılacak olan ilaç testlerinin belli kısıtlamaları oluģu ve bazı ilaçlar için standardize olmamaları bu zorluklardan bazılarıdır. Bu nedenle tanıda ayrıntılı bir öykü alma önem taģır (58). Öyküde sorulması gereken sorularla ilgili olarak European Network of Drug Allergy tarafından bir rehber yayınlanmıģtır ve kullanımı konusunda yaygın kabul görmüģtür (58). Bu sorular öncelikle semptomatolojiye hitap eder. ġikayetlerin ilaç alerjisi ile uyumlu olup olmadığı sorgulanır. Ardından daha önce sorumlu ilacın kullanılıp kullanılmadığı, son dozla Ģikayetlerin baģlangıcı arasında geçen süre, tedavinin sonlandırılmasıyla semptomların gerileyip gerilemediği gibi semptomların kronolojisi ile ilgili sorular yer alır. Bu sorularla reaksiyonun gerçekten sorumlu tutulan ilaçla iliģkili olup olmadığı araģtırılır ve altta yatan olası immun mekanizma aydınltılmaya çalıģılır. Daha sonra çapraz reaktif ya da yapısal olarak farklı ilaçların kullanımıyla benzer Ģikayetlerin oluģup oluģmadığını belirlemek için gerek reaksiyon anında kullanılan diğer ilaçlar gerekse aynı gruptan herhangi bir ilacın hiç uygulanıp uygulanmadığı sorulmalıdır. Hastada ya da ebeveynlerinde ilaçla iliģkili olsun ya da olmasın alerjiyi düģündüren hastalıkların olup olmadığı da hastanın ilaç alerjisi için riskini belirlemek adına sorulacak sorular arasında olmalıdır (47,58). 11

Fizik Muayene Olası ilaç alerjisi reaksiyonundan yakınarak klinisyene baģvuran hastalar ya akut dönemde ya da çoğunlukla bulguların tamamen gerilediği geç dönemde değerlendirilmektedir. Geç dönemde baģvuran hastaların fizik muayenesinde ilaç alerjisinde görülebilecek fizik muayene bulgularından daha çok hastada olabilecek ek hastalıklara (astım, atopik dermatit, kistik fibrozis, immun yetmezlik) yönelik bulgular gözlenir. Geç dönemde baģvuran hastalara reaksiyonun akut dönemi sırasında lezyonlarının fotoğraflarını çekmeleri önerilmelidir. Akut dönemde baģvuran olgularda ise deri ve mukozaları içine alacak Ģekilde sistemik ayrıntılı muayene yapılmalı ve lezyonlar ayrıntılı bir Ģekilde not edilmelidir. AteĢ, lenfadenopati gibi sistemik bulguların varlığı değerlendirilmelidir. Ek organ tutulumu açısından solunum sistemi ve batın muayenesi yapılarak pozitif bulgular (stridor, akciğere ait ral ya da ronküs, hepatomegali) kaydedilmelidir. Ancak saptanacak hiç bir bulgunun ilaç alerjisine özgü olmadığı gözönünde tutulmalıdır. Laboratuar Testleri Rutin laboratuar testlerinin ilaç alerjisi tanısında katkısı çok sınırlı olup daha çok sistemik ya da organ spesifik tutulum varlığında baģvurulmalıdır. Ġlaç alerjisi Ģüphesi olan tüm hastalara uygulanmalarına gerek yoktur. Erken tip aģırı duyarlılık reaksiyonlardan anafilaksiye klinik olarak tanı konulsa da; reaksiyonun 1-4. saatinde alınan kan örneğindeki total triptaz seviyesinin yüksek oluģu ve reaksiyondan en az 2 gün sonra kontrol değerinin bazal seviyelere düģtüğünün gösterilmesi tanıda yardımcı olabilir. Geç tip reaksiyonlarda ise laboratuar testleri, reaksiyonun Ģiddeti ya da iç organ tutulumu hakkında bilgi verebilir. Kan sayımında eozinofili olması immun aracılı bir aģırı duyarlılık reaksiyonunu desteklerken, hipertransaminazemi varlığı karaciğer tutulumuna iģaret eder. Atipik cilt lezyonlarında biyopsi yol göstericidir. Nadir olarak karģılaģılan Ig G aracılı Tip 2 ya da Tip 3 reaksiyonlarda coombs testi immun hemolitik anemi tanısında yardımcı olur. Benzer Ģekilde Serum hastalığı sendromunda kompleman seviyeleri (C3,4,CH50) ve immun komplekslerin değerlendirilmesinden tanıda yararlanılır. Ancak negatif sonuçlar hastalığı ekarte ettirmez (59). 12

Deri Testleri Ġlaç alerjisi tanısında kullanılan deri testleri; deri prik test, intradermal test (ĠDT) ve patch (yama) test olarak sınıflandırılmaktadır. Deri testlerinin duyarlılıkları ve endikasyonları: Beta laktam grubu antibiyotiklerden özellikle penisilin grubu antibiyotikler için standardize yöntemler ve test materyalleri elde edilmiģ olsa da çoğu ilaç için güvenilir cilt testi prosedürlerinin olmadığı ve test konsantrasyonlarının bilinmediği gözönünde tutulmalıdır (60). Deri prik testlerin genel olarak duyarlılığı orta düzeydedir. Ġntradermal testlerin ise duyarlılığı daha yüksektik ancak spesifiteleri düģüktür (61). Genel olarak deri prik ve ĠDT lerin duyarlılık ve prediktif değerleri Ģüpheli ilaca bağlı olarak değiģmektedir (47). Örneğin beta laktam alerjisi tanısında deri testlerinin duyarlılıkları görece düģük olsa da negatif prediktif değerleri %90 ın üzerindedir (62). Tablo 4 de deri prik ve ĠDT lerin farklı ilaç gruplarındaki duyarlılık ve prediktif değerleri özetlenmiģtir. Tablo 4. Deri prik ve intradermal testlerin farklı ilaç gruplarındaki duyarlılık ve prediktif değerleri Mükemmel Yeterli Zayıf ya da bilinmiyor Penisilinler AĢılar Lokal anestetikler Sefalosporinler Hormonlar Parasetamol Myorelaksanlar Protamin Sulfanomidler Enzimler Opiatlar Kinolonlar Heterolog serum Tiopental NSAII* Ġodinli radiokontrast madde Diğer antiinfeksiyöz ajanlar *NSAĠĠ: Non steroidal antiinflamatuar ilaçlar. Deri testleri ilaç aģırı duyarlılığının olası patomekanizmaları değerlendirilerek uygulanmalıdır. Immunglobulin E aracılı erken tip beta laktam alerjisi, pozitif deri prik test ve/veya ĠDT nin erken okunması ile gösterilirken, cilt semptomları ile bulgu veren T hücre aracılığı ile oluģan geç tip beta laktam alerjisine ise patch test ve/veya ĠDT nin geç okunması ile tanı koyulur (63,64). Diğer antibiyotiklere, karbamazepine, praktolole, pirazinolinlere, tetrazepama karģı oluģan geç tip lokal ya da ekzentamatöz lezyonlarda da patch test ya da ĠDT 13

nin geç okunması önerilmektedir. Deri prik test ve ĠDT lerin insülin, protamin, heparin, myorelaksanlar ve streptokinaza karģı sıklıkla pozitif olduğu bilinmektedir (60). Hangi klinik bulgu varlığında hangi deri testi yönteminin öncelikle tercih edilmesi gerektiği Tablo 5 te gösterilmiģtir. Tablo 5. Ġlaç aģırı duyarlılığı konusunda cilt testleri için genel klinik endikasyonlar (60) Tanıda patch testin öncelikli olması Deri prik test ve intradermal testin endike gereken hastalık ve durumlar olduğu hastalık ve durumlar AGEP* Anafilaksi Kontak dermatit Bronkospazm Eritema multiforme Konjonktuvit Egzentamatöz ilaç erupsiyonu Rinit Fiks ilaç erupsiyonu Ürtiker-anjioödem Fotoallerjik reaksiyon Purpura/lökoklastik vaskülit TEN** SJS*** *AGEP: Akut generalize egzematöz püstülozis, **TEN: Toksik epidermal nekrozis, SJS***: Stevens Johnson Sendromu. Ġmmunolojik yolla da meydana gelse bazı klinik bulgularda cilt testlerinin tanıda herhangi bir fayda sağlamadığı bulunmuģtur (60,61). Bu hastalıklar Tablo 6 da belirtilmiģtir. Tablo 6. Tanısında deri testlerinin faydalı olmadığı immunolojik ilaç reaksiyonları Eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu Hematolojik bozukluklar ( Anemi, trombositopeni) Böbrek tutulumu (Glomerulonefrit) Karaciğer hastalıkları (Hepatit) Sistemik lupus eritematozus Büllöz pemfigoid Pemfigus vulgaris Ġnterstisyel akciğer hastalığı Deri prik ve intradermal testlerin uygulanması ve değerlendirilmesi: Deri prik test en güvenli, ucuz, kolay test yöntemi olsa da sadece erken tip aģırı duyarlılık reaksiyonlarda kullanılır ve orta derecede duyarlıdır. Deri testinin acil yapılması gereken durumlar dıģında, 14

test yapılacak hastaların ateģsiz olmaları ve herhangi bir enfeksiyonlarının olmaması gerekir. Deri prik testte, solüsyonlar ön kolun volar yüzüne damlatılır. Daha sonra delici bir iğne (en sık lanset kullanılır) solüsyonun damlatıldığı yerden cilde eğik bir açıyla batırılır. Allerjen solusyonunun yanısıra yalancı pozitif ve negatif durumları ekarte etmek için pozitif (histamin) ve negatif kontroller (%0.9 serum fizyolojik) de kullanılmalıdır. Her damla arasında en az 2 cm boģluk bırakılmalıdır. ĠĢlemden bir dakika sonra solüsyonlar kuru bir bezle silinmelidir. Değerlendirme iģlemi 20 dakika sonra yapılır. Negatif kontrolün çapından 3 mm ya da daha fazla çapta, etrafında eritemin eģlik ettiği bir kabarıklık oluģmuģsa test pozitif kabul edilir (60). Test sonucu negatif çıkan hastalarda ĠDT ye geçilebilir. Ġntradermal testte 0.02-0.05 ml lik allerjen 3 mm kabarıklık oluģturacak Ģekilde intradermal olarak ön kolun volar yüzüne enjekte edilir. Aynı Ģekilde negatif kontrol amacıyla %0.9 NaCl de uygulanmalıdır. Ġntradermal testin değerlendirilmesi erken tip reaksiyonlar için 15-20. dakikada; geç reaksiyonlar içinse 24., 72. ve bazı durumlarda 96. saatte yapılmalıdır. Test değerlendirilirken iģlemin hemen ardından ve 15-20 dakika sonra allerjenle ve serum fizyolojik ile oluģturulan kabarıklıkların çapı ölçülmelidir. DeğiĢik kaynaklarda pozitiflik kriterleri farklı biçimde ifade edilmiģtir. BaĢlangıçtaki kabarıklığın çapından 2 kat ya da daha fazla çapta kabarıklık oluģmasını (65), kabarıklığın çapının sırasıyla 8 ve 10 mm veya üzerinde olmasını (66,67) ya da kabarıklığın çapında 3 mm ya da üzerinde artıģ olmasını (60,68,69) pozitif kabul eden görüģler vardır. Geç okumada (24 saat ve üzeri) ise çoğu kaynak intradermal uygulamanın yapıldığı yerde infiltre eritematöz reaksiyonun olmasını pozitif olarak kabul eder (65,68,70). Deri prik teste, yüksek riskli hastalarda daha düģük konsantrasyondan baģlanmalı ve sonuç negatif bulunursa 20 dakikalık aralarla doz 10 ar kat arttırılarak maksimum iritan olmayan konsantrasyona ulaģılmalıdır. Deri prik test negatif sonuçlanan olgularda ĠDT ye geçilmeli ve aynı Ģekilde non iritan konsantrasyona gelene kadar 10 ar kat artan dozlarda teste devam edilmelidir. Test, pozitif sonuçlanan basamakta sonlandırılr. Ġntradermal testler genel olarak prik testlere göre daha duyarlıdırlar ancak iritatif etki nedeniyle yalancı pozitifliğe neden olabilirler. Histamin salınımına yol açan ilaç maddeleri bir diğer yalancı pozitiflik nedenidir (61). Ġntradermal testler genelde güvenli olsalar da nadiren ürtikeryal ya da anafilaktik reaksiyonlara yol açabilirler (60). Ġntradermal testin prik teste göre ağrılı bir yöntem olması özellikle çocuklarda bazen uygulama zorluğu yaratmaktadır. 15

Prik ve intradermal testlerde negatif sonuçla karģılaģıldığında Ģu ihtimaller de gözönünde tutulmalıdır: Selektif IgE yanıtı ya da test edilemeyen metabolit varlığı, reaksiyondan sonra geçen sürenin uzunluğu nedeniyle test duyarlılığın kaybı (71), aynı anda uygulanan ilaç tedavisi nedeniyle cilt duyarlılığının kaybı. Yalancı negatif durumlarla karģılaģmamak için bazı ilaçların testten belli bir süre önce kesilmeleri gerekmektedir (60,72). Tablo 7 de hangi ilacın testten ne kadar süre önce kesilmesi gerektiği belirtilmiģtir. Tablo 7. Deri testleri öncesinde kesilmesi gereken ilaçlar (60,72) Ġlaç Uygulama yolu Erken reaksiyon Geç reaksiyon Ġlaçsız gün sayısı inhibisyonu inhibisyonu H1 Oral, iv + - 3-10 gün antihistaminikler Glukokortikoidler Oral, iv ± - Klinik iliģkisi yok (kesmek mümkün olmayabilir) -uzun dönem Oral,iv ± + 3 hafta -kısa dönem Oral,iv ± + 1 hafta yüksek doz -kısa dönem <50 Oral, iv ± - 3 gün mg prednizolon Topikal kortikosteroidler Topikal (sadece test alanında) ± + >2hafta Montelukast Oral - - Gerekmez Takrolimus Topikal Topikal kortikosteroide benzer? Topikal kortikosteroide benzer? Bilinmiyor Pimekrolimus Topikal Topikal kortikosteroide benzer? Topikal kortikosteroide benzer? Bilinmiyor Beta blokırlar Oral, iv ± - 5 gün Beta blokırlar, özellikle sorumlu ilaç daha evvel anafilaksiye yol açmıģsa testten en az 48 saat önce kesilmelidir. Bu ilaçlar anafilaksi tedavisinde zorluklara yol açmaktadırlar. Deri prik ve intradermal testlerin yapılması gereken ideal zaman: Deri testlerinin ilaç reaksiyonundan belli bir zaman aralığı sonrası yapılması konusunda görüģ birliği vardır. Böylece hem klinik bulgular gerileyecek hem de sorumlu ilacın ve eģ zamanlı kullanılmıģ olabilecek antihistaminik ilaçların kan dolaģımından eliminasyonu gerçekleģmiģ olacaktır. Bunla beraber reaksiyondan sonraki ilk birkaç gün içinde test yapılırsa reaktivitenin daha mı yüksek daha mı düģük olacağı bilinmemektedir. Ġlaca karģı duyarlılığın zamanla ne derece 16

azalacağı da cevap aranan bir baģka sorudur. Bu nedenlerden dolayı deri testlerinin mümkünse reaksiyondan en erken 3 hafta, en geç 3 ay sonra yapılması önerilmektedir (60). Deri testleri sonrası resensitizasyon: Betalaktam grubu antibiyotikler ilaç alerjisinden en sık sorumlu ilaçlardır ve deri testlerinin özellikle penisilin için standardizasyonu sağlanmıģtır. Bu iki nedenle gerek eriģkin gerekse çocuk yaģ grubunda bu grup antibiyotiklere karģı olan duyarlılığı saptamada deri testleri yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu amaçla yürütülen bazı çalıģmalarda deri testleri ve ĠPT negatif saptanan bazı olguların 1 ay sonra tekrarlanan deri testlerinde pozitifleģme saptanmıģ ve bu durum resensitizasyon olarak ifade edilmiģtir. ÇalıĢmalarda resensitizasyon oranı %0.9-27.9 arasında bulunmuģtur. Hastada geliģen reaksiyon erken tipte ise resensitizasyon oranının daha yüksek olacağı ifade edilmektedir (73-75). Bu nedenle özellikle erken tip ilaç aģırı duyarlılık reaksiyonuna maruz kalan hastaların ilaç allerji testleri negatif sonuçlanmıģsa, bir ay içerisinde testlerin tekrarlanmasını öneren görüģler mevcuttur (63). Yüksek riskli hastalarda deri testi uygulamaları: Hayatı tehdit eden ağır bir ilaç aģırı duyarlılık reaksiyonu geçiren hastalar (Anafilaksi, Stevens Johnson Sendromu, Toksik Epidermal Nekrozis, ağır büllöz egzantem, vaskülit, aģırı duyarlılık sendromu), reaksiyonla test yapılacak zaman arasında uzun bir süre geçse bile risk altındadırlar (76). Böyle hastalarda klinisyenin testin gerekliliği konusunda risk yarar analizi yapması gerekir. Bu analiz yapılırken ilacın hasta için gerekli olup olmadığı, reaksiyonun ağırlığı, test sırasında oluģabilecek kompilkasyonların tedavi edilip edilemeyeceği değerlendirilmelidir. Ayrıca test yapılacak ortamda gerekli önlemlerin alınıp alınamayacağı gözönünde tutulmalıdır. HerĢeye rağmen gebelere test yapılmamalıdır. Test yapılacaksa ilaçlar daha düģük konsantrasyonda hazırlanmalıdır (1/10-1/100.000). Bir sonraki basamağa ancak bir önceki basamak negatifse geçilmelidir. Ağır ve geç tip reaksiyonlarda test aralıklarını açmak ve patch test yapmadan en konsantre ĠDT'yi yapmamak gerekir (60). Deri prik ve intradermal test materyallerinin hazırlanması ve konsantrasyonları: Spesifik standardize deri testleri sadece penisilinler için ticari olarak üretilmektedir. Bir süre üretimleri durmasına karģın tekrar Ġspanya da yakın zamanda Diater laboratuarı tarafından tekrar piyasaya sürülmüģlerdir. Penicilloyl-Polylisine (PPL) ve Minor Determinant Mixture (MDM) (benzilpenisilin sodyum, benzilpenisilloik asid, sodyum benzilpenisilloat) penisilin 17

alerjisi Ģüphesinde deri testi olarak kullanılmaktadırlar. Beta laktam alerjisi tanısında bu penisilin ayıraçları dıģında European Network of Drug Allergy tarafından amoksisilin ve sorumlu ilacın kendisiyle (örneğin sefalosporin) de deri testleri yapılması önerilmektedir. Bunun yanısıra PPL ve MDM ile deri testleri negatif çıkan olgulara benzil penisilin ile de test yapılması testin duyarlılığını arttırdığı için önerilmektedir (10,77). Penisilinler dıģındaki ilaçların standardize bir test formu olmadığı için, testlerde ilacın satıģtaki ticari formundan baģka kullanılacak kaynak yoktur. Standardizasyonun sağlanması için cilt testleri parenteral uygulanabilecek formlarda hazırlanmalıdır (60). Eğer reaksiyon ilacın oral formuyla meydana gelmiģse bu ilaç farklı bileģimlere sahip olabileceği için hem patch hem de deri prik yöntemiyle de test edilmelidir. Deri testlerinde parenteral yol için hazırlanan bileģikler %0.9 NaCl ile dilüe edilmelidir. Ġntradermal test için steril solüsyon elde edilmesi Ģarttır. Suda erimeyen ilaçlar için dimetil sulfoksid içinde stok solusyon hazırlanabilir. Bütün test yöntemleri iritatif reaksiyonlara yol açabilir. Bu durum alerjiyi değil ilacın iritatif potansiyelini göstermektedir. Optimal test konsantrasyonu çoğu ilaç için bilinmemektedir ancak belirlenmelidir. Ġlacın optimal test konsantrasyonu o ilaçla daha evvel karģılaģmamıģ ya da karģılaģmıģ ancak reaksiyona uğramamıģ hastalarda herhangi bir cilt reaksiyonuna, iritasyona yolaçmayan, buna karģın ilaç alerjisi olanlarda pozitifliğe yolaçabilen maksimum ilaç konsantrasyondur (60). Bu tanımdan da anlaģılacağı üzere optimal test dozunu belirlemek için etik komitelerin izin verdiği ölçüde kontrol gruplarına ihtiyaç vardır. Bazı ilaçlar için gerekli deri prik ve intradermal test konsantrasyonları belirlenmiģ ve Tablo 8 de gösterilmiģtir. Tablo 8. Haptenler ve deri prik ve intradermal test için önerilen en yüksek konsantrasyonlar (10) Hapten Doz Ünite PPL* 5x10-5 mmol/l MDM** 2x10-2 mmol/l Amoksisilin 20 mg/ml Benzilpenisilin 10.000 10.000 IU/ml Sefalosporin 2 mg/ml Ampisilin 20 mg/ml Amoksisilin klavulonat 20 mg/ml * PPL: Penicilloyl-Polylisine, MDM**: Minor Determinant Mixture 18

Patch test uygulaması ve değerlendirilmesi: Patch testte allerjen genelde hastanın sırtına 1-2 gün için sabitlenir ve sonuç 1 ve/veya 2-3 gün sonra okunur. Test reaktivitesi azalmıģ olacağı için yakın zamanda kuvvetli Ģekilde ultraviyole ıģına maruz kalmıģ kiģilere test yapılmamalıdır. Hastanın test yapılacak zaman ateģi ya da herhangi bir enfeksiyöz ya da inflamatuar hastalığı olmamalıdır. Tablo 7 de belirtilen ilaçlar belirli süre önceden kesilmiģ olmalıdır (78). ĠĢlem sırtın üst kısmına etkilenmemiģ, tedavi uygulanmamıģ ve öncesinde alkolle temizlenmemiģ bölgeye Finn chamber ya da eģdeğeri bir fikse edici ve hipoallerjenik bant kullanılarak uygulanmalıdır. Okuma iģlemi en az iki ardıģık zamanda yapılmalıdır: Kırksekizinci ve 72. saat. Özellikle yatan hastalar için 96. saat ya da daha sonrasında ek okuma gerekebilir. Skorlama uluslararası standartlara göre yapılır ve Tablo 9 da patch test reaksiyon skorlaması gösterilmiģtir (78). Tablo 9. Patch test reaksiyonu skorlaması (78) Klinik bulgu Skor Sonuç Sadece zayıf eritem? veya +? ġüpheli reaksiyon Eritem, infiltrasyon, muhtemel + Zayıf pozitif reaksiyon ayrık papüller Eritem, infiltrasyon, papüller, ++ Güçlü pozitif reaksiyon veziküller Yaygın eritem, infiltrasyon, +++ Ġleri derecede pozitif reaksiyon birleģmiģ veziküller - Negatif reaksiyon IR Farklı iritatif reaksiyon NT Test yapılmadı Bazen reaksiyonlar planlanan okuma zamanından çok daha önce ya da sonra belirti verebilirler. Hastalara böyle bir durum karģısında derhal doktorlarıyla irtibata geçmeleri söylenmelidir. Deri prik, intradermal ve patch test sonuçlarının klinik ile beraber değerlendirilmesi: Deri testlerinin gerek duyarlılık gerekse negatif prediktif değerleri düģüktür. Bunun nedenlerinden biri ilacın kendisinden çok metabolitlerinin reaksiyondan sorumlu olmaları ya da çoğu hapten yapısında olduklarından taģıyıcı bir proteine bağlanma ihtiyacı göstermeleridir. Bu nedenle negatif deri testleri tek baģına ilaç alerjisi tanısın ekarte ettiremez. Bu hastalara, klinik öyküleri dikkate alınıp, ilacın hasta için mutlak gerekliliği 19

sorgulanıp daha riskli bir iģlem olan ĠPT yapılabilir. Öte yandan deri testlerinin uygun teknik ve ilaç materyali ile yapıldığında duyarlılıkları ve prediktif değerleri artar. Pozitif sonuç tanıyı koydurabilse de tüm sonuçların klinik öykü ile beraber değerlendirilip yorumlanması esastır (60). Ġlaç Provokasyon Testleri Ġlaç provokasyon testleri, ilaç aģırı duyarlılık reaksiyonu tanısının konulması amacıyla bir ilacın kontrollü Ģekilde tıbbi gözetim altında uygulanmasıdır. Bu ilaç, Ģüpheli ilacın kendisi, farklı içerikte bir alternatifi ya da farmakolojik veya yapısal olarak benzeri olabilir (79). Bazı kaynaklarda ĠPT yerine ilaç challenge (sınama), kontrollü challenge, test dozu, kademeli challenge gibi terimler de kullanılmaktadır (80,81). Ġlaç provokasyon testi, ilaç alerjisi tanısında altın standart olarak kabul edilmektedir. Her ne kadar özellikle erken tip beta laktam alerjisi tanısında deri testleri bir ölçüde tek baģlarına tanı koymaya yardımcı olsalar da özellikle T hücre aracılı reaksiyonlardaki düģük duyarlılıkları, ĠPT lerin önemini arttırmaktadır. Endikasyonları: Hikayesi ilaç aģırı duyarlılık reaksiyonunu düģündürmeyen ya da tutarsız olan hastalarda bu tanıyı elemek, hasta için alternatif ve güvenli bir ilacı bulabilmek, her biri test edilmesi gereken çeģitli ilaçların varlığında reaksiyondan sorumlu olma ihtimali en düģük olanla baģlamak, iliģkili bir ilaçla çapraz reaktiviteyi değerlendirmek, kesin bir tanı oluģturmak (61). Kontrendikasyonları: a) Ġlaca bağlı kontrendikasyonlar: Kullanımda olmayan ya da zayıf etkinliği olan ilaçlarda doğru bir testin garantisi olmadığı için ĠPT yapılmaz. b) Hastaya bağlı kontrendikasyonlar: Hastanın onam formunu imzalamaması, ĠPT nin potansiyel risklerinin ilacın yol açtığı patolojiye göre daha ciddi sonuçlar doğurabilmesi, kontrol altında olmayan diabetes mellitus gibi özel durumların varlığı, hipertansiyon, hipertroidi, aritmi gibi adrenalin kullanımının kontrendike olabileceği hastalıkların olması, çocuk ya da ebeveynlerindeki psikolojik değiģiklikler. c) Önceki ilaç reaksiyonuna bağlı kontrendikasyonlar: Generalize büllöz fiks ilaç erupsiyonları, Akut Generalize Egzantematöz Püstülozis, Stevens Johnson Sendromu, Toksik Epidermal Nekrozis, Ağır Anafilaksi, Drug Rush With Eosinophila and Systemic Symptoms, sistemik vaskülit, spesifik organ tutulumları ( kanda sitopeni, hepatit, pnömoni, 20

nefrit) ve ilaca bağlı geliģen oto immun hastalıklar (Sistemik lupus eritematozus, büllöz pemfigoid, pemfigus vulgaris) (61,79). Hastada ateģ, kusma, kronik ürtiker ya da kontrol altında olmayan astım varlığında test ertelenebilir. Ġlaç provokasyon testi öncesinde yapılması gerekenler: Test öncesi hastadan ve/veya ebeveynlerinden mutlaka yazılı bilgilendirilmiģ onam formu alınmalıdır. Bu yasal bir sorumluluktur. Bu formda testin neden gerekli olduğu ve test sırasında ortaya çıkabilecek reaksiyonlar hakkındaki bilgilerin eksiksiz belirtilmiģ olması gerekmektedir. Ġlacın ya da alternatiflerinin hasta için gerekliliği, özellikle kronik hastalığı olanlarda ilacın kesilmesi ya da alternatif ilaç uygulanmasıyla altta yatan hastalıkta herhangi bir kötüleģme olup olmayacağı değerlendirilmelidir. Test yapılacak kiģi sağlıklı bir gününde olmalı ve o gün için herhangi bir baģka ilaç kullanmamalıdır. Kesin ispatlanmıģ olmamakla beraber kısa etkili antihistaminikler 3 gün, uzun etkili antihistaminikler 14 gün önceden kesilmelidir. Üç haftadan uzun süre kortikosteroid kullanılmıģsa testle arasında en az bir haftalık zaman aralığı olmalıdır. Bunun dıģındaki kortikosteroidlerin ise 3 gün önceden kesilmesi yeterlidir. Test NSAĠĠ ile astım arasında iliģkili ise montelukastın 3 gün önceden kesilmesi gerekir (82). Özellikle pediatrik yaģ grubunda sık kullanılan öksürük Ģurubu ya da ateģ düģürücülerinin de karıģıklık yaratmamaları için testten 3 gün önce kesilmeleri gerekir. Test deneyimli bir personel tarafından (doktor ya da hemģire) hastane koģullarında yapılmalıdır (61). Test sırasında gerekli materyal ve ilaçlar: Oksijen, adrenalin, antihistaminik, kortikosteroid, bronkodilatatör, intravenöz sıvı gibi ilaçlar ve resusitasyon malzemeleri hazır tutulmalı ayrıca aspirasyon, kateterizasyon ve monitorizasyon için gerekli araçlar bulundurulmalıdır (61). Anafilaksi tedavi protokolü gözden geçirilmelidir. Testin uygulama yolu: Reaksiyona ilacın hangi yoldan uygulanan Ģekli neden olduysa test aynı yoldan yapılmalıdır. Çocuklarda genel eğilim oral yolu kullamaktır. ġayet ilaç sadece intravenöz yoldan uygulanabiliyorsa (vankomisin ve seftazidim gibi ilaçlar) testin de intravenöz olarak uygulanması gerekir. 21

Ġlaç seçimi: KarıĢım olmayan ilaç tercih edilmelidir. Ġçeriklerindeki katkı maddeleri değiģkenlik gösterebildiğinden reaksiyona yol açan ilacın kendisiyle test yapılmalıdır. Test dozları ve zaman aralıkları: Ġlaç provokasyon testinde ilacın hangi dozlarda ve zaman aralıklarında uygulanacağı bir çok değiģkene bağlıdır. Ġlacın tipi, aģırı duyarlılık reaksiyonunun Ģiddeti, ilacın uygulanması ile reaksiyonun ortaya çıkmasının beklendiği süre arasındaki zaman aralığı, hastanın sağlık durumu ve ek bir ilaç kullanıp kullanmadığı, ilacın uygulama yolu bu değiģkenlerden bazılarıdır (79). Test özellikle eriģkin yaģ grubunda plasebo kontrollü olarak yapılmalıdır. Genelde düģük bir dozdan baģlanmalı, doz dikkatlice arttırılmalı ve reaksiyon görülür görülmez iģlem sonlandırılmalıdır. Eğer herhangi bir semptom ya da bulgu geliģmezse maksimum tek doz verilerek günlük toplam doza ulaģılmalıdır (79). Tablo 10 da Ġlaç Güvenliği Fransa Ajansı tarafından belirlenen bazı ilaçların provokasyon test dozları gösterilmiģtir (83). Burada zaman aralıkları 30 dakika olarak belirlenmiģtir. Anafilaktik Ģok varlığında ilk dozun 1/10 oranında azaltılması gerektiği ifade edilmiģtir. Tablo 10. Ġlaç provokasyon test protokolü (83) Ġlaç Ġlacın sınıfı Doz Uygulama yolu EriĢkinler için toplam günlük doz Ampisilin Penisilin 1,5,25,100,500,1000 oral 1000-2000 mg Sefaklor Sefalosporin 1,5,25,125,500 oral 750 mg Seftriakson Sefalosporin 1,5,25,100,500,1000 intravenöz 1000-2000 mg Klaritromisin Makrolid 1,5,25,100,500,1000 oral 1500-2000 mg Ġbuprofen NSAĠĠ* 1,5,20,80,150,300 intravenöz 200-1200 mg *NSAĠĠ: Non steroidal antiinflamatuar ilaç. Bazı kaynaklarda ise tedavi edici dozun 1/100 ünün, 1/10 unun ve 1/1 inin birer saatlik aralarla verilebileceği ifade edilmektedir (63). Ancak hastaya, ilaca ve geçmiģ reaksiyona bağlı olarak test saatler, günler ve nadiren haftalar içinde tamamlanabilir. Test sonrasında NSAĠĠ lar için 3 saat, diğer ilaçlar için 2 saat hasta gözlemde tutulmalıdır. Hasta eve gönderilirken olabilecek reaksiyonlar ve acil durumda kullanması gereken ilaçlar konusunda bilglendirilmelidir. 22

Ġlaç provokasyon testi sonucunun değerlendirilmesi: Ġlaç provokasyon testi sonucunda orjinal semptomlar tekrarlanırsa test pozitif olarak kabul edilir. Eğer bu orjinal septomlar doğrulanamayacak subjektif semptomlarsa test plasebo ile de tekrarlanmalıdır. Eğer plasebo ile reaksiyon geliģmezse ilacın son dozunun tekrar verilmesi Ģiddetle tavsiye edilir. Her zaman için test sonucunu objektifleģtirmek gerekir. Bu amaçla ciltte oluģan değiģiklikler fotoğraflanabilir ya da rinomanometre ve peak flowmetre kullanılarak solunum yolları bulguları kayıt altına alınabilir. Ġlaç provokasyon testinin tekrarlanması: Hikaye ilaç alerjisini düģündürdüğü halde test negatif sonuçlanmıģsa veya reaksiyonla test süresi arasında 2 yıldan fazla süre geçmiģse ĠPT tekrarlanabilir. Ġlaç provokasyon testi sonucunun yorumlanması: ĠPT ler yorumlanırken yalancı pozitifliğe ya da yalancı negatifliğe yolaçabilen durumlar gözönünde tutulmalıdır. Bu durumlar Tablo 11 de özetlenmiģtir. Tablo 11. Ġlaç provokasyon testinde yalancı pozitif/negatif reaksiyonlara neden olabilen faktörler (79) Yalancı pozitiflik nedenleri Yalancı negatiflik nedenleri Psikolojik semptomlar Antialerjik ilaç kullanımı Halen var olan durumlar (ürtiker gibi) IĢık, viral enfeksiyon ya da egzersiz gibi kofaktörlerin yokluğu Ġlaca bağlı olarak halen mevcut hastalıkta Ġlaca maruziyet ya da gözlem süresinin kısa alevlenme olması oluģu, ilaç dozunun düģük olması Kendine zarar verme Test ile reaksiyon arasındaki zamanın çok kısa ya da uzun oluģu Test sırasında desensitizasyon geliģmesi Ġlaç provokasyon testlerinin güvenilirliği son yıllarda bir çok çalıģmaya konu olmuģtur. Beta laktamlarla yapılan ĠPT lerin negatif prediktif değerinin araģtırıldığı bir çalıģmada testlerin negatif prediktif değeri %94.1 olarak bulunmuģtur. Bunun yanısıra testi negatif çıkan ancak ilacı tedavi amaçlı tekrar kullandığında reaksiyon ortaya çıkan 23

hastalardaki reaksiyonların tamamının hafif ve hayatı tehdit etmeyen bulgularla kendilerini gösterdikleri saptanmıģtır (84). Ġlaç provokasyon testinin sınırlılığı ve dezavantajları: Tehlike potansiyelinin olması, yalancı negatiflik ya da yalancı pozitifliklerinin oluģu, özellikle subjektif semptomlar varlığında sonucu değerlendirmenin zorluğu, reaksiyonların tamamının patognomonik olmaması, reaksiyonun patomekanizmasını aydınlatmayıģı ve sadece duyarlılığı belirleyememesi ĠPT nin en önemli sınırlılıkları ve dezavantajlarıdır. ĠLAÇ ALERJĠSĠNDE ÇAPRAZ REAKTĠVĠTE Çapraz reaktivite, bir ilaca karģı duyarlılığı olan kiģinin benzer yapıdaki baģka bir ilaca karģı da reaksiyon gösterebilmesi olarak ifade edilir. Bu konu özellikle beta laktam grubu antibiyotikler için önemlidir. Bu grup antibiyotikler, yan zincirlerinde farklılıklar taģıyabilmelerine rağmen ortak bir beta laktam halkasına sahiptirler ve bu nedenle aralarında değiģik derecelerde çapraz reaktivite söz konusudur (85). Genelde benzilpenisiline duyarlı olan kiģiler ampisilin, amoksisilin ve kloksasiline karģı da reaksiyon verirler. Bir grup kiģide ise benzilpenisiline duyarlılık olmadığı halde amoksisiline karģı duyarlılık saptanmıģ ve bu durum amoksisiline karģı selektif yanıt olarak ifade edilmiģtir. Bu durum amoksisilinin yan zicirine karģı spesifik yanıtla açıklanmaktadır. Beta laktam grubu ilaçlar arasındaki çapraz reaktivite eģ oranlarda değildir. Penisiline duyarlı olan kiģiler aynı oranda sefalosporinlere ya da sefalosporinlere duyarlı olan kiģiler aynı derecede penisilinlere duyarlı değillerdir. Yan zincir spesifik Ig E antikorları gösterildiğinden beri sadece penisilin ya da sadece sefalosporin grupları içinde, penisilin ile sefalosporin grupları arasında ve sefalosporinlerle monobaktamlar gibi daha uzak gruplar arasında (aztreonam ve seftazidim gibi) selektif yanıtlılık ve çapraz reaktivite durumları dikkate alınmalıdır. Sefalosporinler değerlendirildiğinde, penisilinlere karģı daha benzer yapısal özellikler taģıdıkları için 1. kuģak sefalosporinlerin tamamının çapraz reaktivite potansiyelini taģıdıkları oysa 2. ve 3. kuģak sefalosporinlerin yapılarındaki farklılıktan dolayı penisilinlere karģı çapraz reaktiviteyle büyük oranda iliģkisiz oldukları görülmektedir (69,86). Sefalosporinlerin kendi aralarındaki çapraz reaktivite durumuna bakıldığında R1 pozisyonlarında eģ yan zinciri paylaģan seftriakson, sefotaksim ve sefepim arasında önemli çapraz reaktivite saptanmıģtır. Bu üç sefalosporinle, seftazidim ve sefuroksim arasında da R1 24

yan zincirleri birbirlerine benzer olduğu için çapraz reaktvite oranı yüksektir. Bunla beraber bazı hastalarda da farklı yan zincire sahip sefalosporinler arasında çapraz reakivite görülmektedir. Bu durum bu sefalosporinlerin ortak kimyasal yapılarına karģı antikorların yönlenmesiyle açıklanır (69,86,87). Diğer beta laktamlarla penisilin arasındaki çapraz reaktiviteye bakıldığında penisilin alerjisi olan çocuk ve eriģkinlerde meropeneme karģı duyarlılık oranı %0.9 olarak bulunmuģtur (88,89). Penisilin alerjisi olanlarda aztreonamın iyi tolere edildiği ancak aztreonamla benzer yan zincir taģıyan seftazidim arasında çapraz reaktivite görülebildiği gösterilmiģtir (90,91). MULTĠPL ĠLAÇ AġIRI DUYARLILIK SENDROMU Multipl ilaç aģırı duyarlılık sendromu, çeģitli ilaçlara bağlı olarak ortaya çıkan farklı formlardaki yan etkileri tanımlamak için kullanılmaktadır. Bazen multipl ilaç intoleransı olan hastalar için kullanılsa da çoğunlukla aralarında yapısal iliģki olmayan ilaçlara karģı geliģen, tekrarlayıcı özellikteki immun aracılı reaksiyonları tanımlamak için kullanılır. Tanımdan da anlaģılacağı üzere çapraz reaktivite bu durumların dıģında tutulmaktadır (92). Etkin bir Ģekilde dökümente edilmiģ ilaç alerjisi olan hastaların yaklaģık %10 unda multipl ilaç alerjisi vardır (93). Farklı ilaçlarla ortaya çıkan reaksiyonlar arasında yıllar olabilir ve yine klinik bulgular farklılık gösterebilir. Ayrıca reaksiyonların immun mekanizmaları da farklı olabilir (Ig E aracılı ya da T hücre aracılı). Multipl ilaç aģırı duyarlılık sendromu olan hastaların çoğunda ilaçlardan en az birine karģı daha ağır reaksiyonlar geliģmektedir. Bu sendromun altta yatan patomekanizması bilinmese de bu hastalarda küçük moleküler bileģiklere karģı tolerans mekanizmasının baģarısız olduğu düģünülmektedir. ĠLAÇ KATKI MADDELERĠ VE ALERJĠ UzlaĢı raporları ve klasik kitaplarda, ilaçlardaki koruyucuların ve katkı maddelerinin nadiren immunolojik ilaç reaksiyonlarına yol açtığı belirtilmektedir (11). Özellikle yapısal olarak birbiriyle iliģkisiz ilaçların kullanımının ardından ortaya çıkan aģırı duyarlılık reaksiyonlarında, söz konusu ilaçların ortak katkı maddesi içerip içermedikleri prospektüslerinden yararlanılarak dikkatlice incelenmelidir. Hastada daha evvel aģırı duyarlılık reaksiyonuna yol açan bir ilaç, farklı bir ticari isimde ya da formulasyonda kullanılırken tolere edilirse veya etken maddenin saf haliyle ya da farklı formuyla yapılan ilaç deri ve provokasyon testleri negatif sonuçlanırsa aģırı duyarlılık reaksiyonlarının ilaç 25

içindeki katkı maddesi ya da koruyuculara bağlı geliģmiģ olabileceği akılda tutulmalıdır (94,95). Çocuklarda beta laktam alerjisi sıklığını araģtıran bir çalıģmada beta laktam grubu bir antibiyotik kullanımı sonrası aģırı duyarlılık reaksiyonu Ģüphesiyle baģvuran olguların sadece %0.9 unda ilacın katkı maddesine karģı intolerans saptanmıģtır (96). Öte yandan Avrupa da çocuklarda en sık reçete edilen antibiyotik grubu olan amoksisilin klavulonat ile ilgili olarak yürütülen bir baģka çalıģmada ise amoksisilin klavulonatın süspansiyon formunun içinde koruyucu olarak bulunan sodyum benzoatın non immun yolla ilaç alerjisi benzeri reaksiyonlara yol açabildiği gösterilmiģtir (97). 26

GEREÇ VE YÖNTEMLER ÇalıĢma için Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu ndan onay alındı (Ek 1). ÇalıĢma, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Alerji ve Ġmmunoloji polikliniğine ilaç reaksiyonu nedeniyle 15.11.2009 30.06.2012 tarihleri arasında baģvuran olguların poliklinik dosyalarının ve European Network of Drug Allergy tarafından oluģturulan ilaç alerjisi anamnez formlarının (Ek 2) geriye dönük olarak taranması ve incelenmesi ile yapıldı. ÇALIġMAYA DAHĠL EDĠLME KRĠTERLERĠ Olguların poliklinik dosyaları ve ilaç alerjisi anamnez formları geriye dönük olarak incelendi. Belirlenen tarih aralığında baģvuran, öykü ya da klinik bulguları spesifik bir hastalığı (viral enfeksiyon hastalıkları, romatizmal ya da inflamatuar hastalıklar, maligniteler) düģündürmeyen, poliklinik dosyaları ve ilaç alerjisi anamnez formları eksiksiz bir Ģekilde doldurulan, sorumlu ve/veya çapraz reaktivite gösterebilen ilaçlarla deri prik, intradermal ve provokasyon testleri yapılan olgular çalıģmaya dahil edildi. OLGULARIN ANAMNEZ, KLĠNĠK BULGU VE ĠLAÇ TESTĠ SONUÇLARININ DEĞERLENDĠRĠLMESĠ ÇalıĢma kriterlerini karģılayan olguların poliklinik dosyalarından ve ilaç alerjisi anamnez formlarından yararlanılarak yaģları, cinsiyetleri, en son reaksiyon ile testlerin yapıldığı zaman arasında geçen süre, Ģikayetleri, tutulan sisteme ait klinik bulguları, reaksiyondan sorumlu tutulan ilaç ya da ilaçların etken maddeleri, son ilaç dozuyla reaksiyon arasında geçen zaman aralığı, tedavi süresi, aynı ilacın daha evvel kullanılıp kullanılmadığı, 27

akut ilaç reaksiyonu sırasında uygulanan tedavi Ģekli, olguda ek bir alerjik hastalık olup olmadığı, daha önce de herhangi bir ilaca bağlı reaksiyon geçirip geçirmediği, ebeveynlerinde ilaç alerjisi ya da bir baģka allerjik hastalığın olup olmadığı Ģeklindeki bilgiler kaydedildi. Olgularda sorumlu ilaçla ve/veya çapraz reakivite gösteren ilaçlarla yapılan deri prik, intradermal ve provokasyon testlerinin sonuçları ayrı ayrı kaydedildi. Pozitif ve negatif kontrol eģliğinde ön kolun volar yüzüne uygulanan ilaç deri prik test için 20 dakikanın sonundaki değerlendirmede, negatif kontrolün çapından en az 3 mm daha fazla geniģlikte, etrafında eritemin eģlik ettiği endurasyonun geliģmiģ olması pozitif sonuç olarak kabul edildi (60). Prik test sonucu negatif çıkan olgularda ön kol volar yüze 3 mm çapta kabarıklık oluģturacak Ģekilde uygulanan intradermal test için 20 dakikanın sonunda yapılan değerlendirmede, baģlangıçtaki kabarıklığın çapında en az 3 mm lik artıģın gerçekleģmiģ olması pozitif sonuç olarak kabul edildi. Geç intradermal test pozitifliği içinse 24 veya 72 saat sonra test uygulanan yerde infiltre eritemli reaksiyonun ortaya çıkmıģ olması Ģartı arandı (65,67,69). Ġntradermal test pozitifliğinin ilacın hangi konsantrasyonunda (1/100,1/10,1/1) meydana geldiği ve oluģan kabarıklığın çapı belirtildi. Deri prik ve intradermal testleri negatif çıkan, bunun yanısıra ĠPT için herhangi bir kontrendikasyon taģımayan olgulara Messad ve arkadaģları tarafından kullanılan protokol esas alınarak uygulanan provokasyon testinin sonuçları değerlendirildi (83). ĠĢlem sırasında ya da sonrasında herhangi bir objektif semptomun ya da bulgunun ortaya çıkmıģ olması pozitif sonuç olarak kabul edildi. Reaksiyonun kaçıncı dozdan sonra, ne kadar sürede ortaya çıktığı ve oluģan klinik bulguların özellikleri ayrıntılı olarak kaydedildi. Olgular arasında deri prik, intradermal ya da provokasyon testlerinden herhangi biri pozitif saptananlar ilaç alerjisi olan olgular olarak kabul edildi. ĠSTATĠSTĠKSEL ANALĠZ Ġstatistiksel analizlerde Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyoistatistik Anabilim Dalı nın SPSS 19,0 (Lisans no=10240642) istatistiksel paket programı kullanıldı. Sonuçlar ortalama ± standart sapma (SS), sayı (n) ya da yüzde (%) olarak ifade edildi. YaĢ, cinsiyet, son ilaç reaksiyonuyla testin yapılığı zaman arasında geçen süre, deri lezyonlarının karakterleri, ilaca bağlı olarak anafilaksi geliģmiģ olması, ilacın uygulanma yolu, son ilaç dozuyla reaksiyonun ortaya çıktığı süre arasında geçen zaman aralığı, olguda daha evvel ilaç reaksiyonu ya da ek bir allerjik hastalık olması, olgunun ebeveylerinde ilaç alerjisi ya da farklı 28

bir alerjik hastalık olması Ģeklindeki değiģkenlerin ilaç alerjisi testleri pozitif ve negatif sonuçlanan gruplar arasında sıklık açısından anlamlı farklılık gösterip göstermediğini belirlemek amacıyla Fischer exact test kullanıldı. p<0.05 değeri istatistiksel anlam için sınır değer olarak kabul edildi. 29

BULGULAR ÇalıĢmaya kriterleri karģılayan 27 olgunun tamamı dahil edildi. Sadece 2 olguda (olgu 4, 23) ilk baģvuru anında klinik bulgular varken, kalan 25 olguda herhangi bir semptom ya da bulgu yoktu. Olguların yaģ ortalaması 7,10±3,99 (1,50-16,0) yıl olarak belirlendi. Ġlaç alerji testlerinden herhangi biri pozitif saptanarak ilaç alerjisi tanısı alan olguların yaģ ortalaması 8,43± 4,08 (2,75-14,0) yıl iken; ilaç alerji testleri negatif çıkan olguların ortalama yaģı 6,53± 3,92 (1,50-16,0) yıl olarak belirlendi. Aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p:0.266). Olguların %55.6 sı (15/27) erkek, %44.4 ü (12/27) ise kızdı. Ġlaç alerjisi tanısı alanlarda kızların oranı %37.5 (3/8), erkeklerin oranı % 62.5 (5/8) olarak belirlendi. Ġlaç alerjisi saptanan ve saptanmayan olgular arasında cinsiyet açısından anlamlı istatistiksel fark saptanmadı (p=0.696). ġekil 1 de her iki grupta cinsiyet dağılımı gösterilmektedir. ÇalıĢmamızda, olgulardaki Ģüpheli ilaç reaksiyonu ile testlerin yapılma zamanı arasında geçen süre ortalama 10.7±10.34 (1.5-36) ay olarak hesaplandı. Ġlaç testleri reaksiyondan sonraki ilk 6 ay içinde yapılanlarda pozitiflik oranı %41.6 (5/12) iken; 6 aydan sonra yapılanlarda bu oran %30 (3/10) olarak saptanmıģ ve aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıģtır (p=0.675). Klinik bulgular açısından değerlendirme yapıldığında, tüm olgularda deri tutulumu olduğu belirlendi. Olguların %7.4 ünde (2/27) (olgu 6, 11) derinin yanısıra solunum sistemi bulgularının da olduğu ifade edildi ve anafilaksi tanısı koyuldu. Anafilaksi öyküsü tanımlayan 2 olguda sorumlu ilaçlarla yapılan testler (bir olguda intradermal test, bir olguda provokasyon 30

test) pozitif olarak saptandı. Anafilaksili olgularla diğer olgular arasında ilaç testi pozitifliği oranı açısından anlamlı istatistiksel fark bulunmadı (p=0.08). Deri döküntülerinin tipleri değerlendirildiğinde olguların %81.5 inde (22 olgu) ürtiker (4 olguda anjioödemle beraber), %14.8 inde (4 olgu) makülopapüler egzantem ve %3.7 sinde (1 olgu) veziküler döküntü geliģtiği belirlendi. Bu döküntülere neden olduğu düģünülen sorumlu ilaçlara karģı 26 olguda yapılan ilaç testleri sonucunda ürtikerli olguların 5 inde (%22.7) ilaç alerjisi doğrulanırken, ürtiker dıģı döküntüsü olanların tamamında ilaç testleri negatif idi. Ġlaç alerjisi tanısında döküntü tipinin belirleyici olup olmadığını saptamak için her iki grup karģılaģtırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0.547) ġekil 2 de deri döküntü tiplerine göre ilaç testi sonuçları gösterilmiģtir. 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 n=3 (%37.5) n=5 (%62.5) İlaç alerjisi olan n=9 (%47.3) n=10 (%52.7) İlaç alerjisi olmayan Kız Erkek ġekil 1. Ġlaç alerjisi olan ve olmayan gruplarda cinsiyet dağılımı 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 n:16 %72.2 n:5 %22.7 Ürtikerli olgular n:1 %5.1 n:5 %100 Ürtikerli olmayan olgular ilaç testi negatif İlaç testi pozitif Sorumlu ilaçla test yapılmayan ġekil 2. Derideki döküntü Ģekline göre Ģüpheli ilaçla yapılan testlerin sonuçları 31

Yirmiyedi olgudaki reaksiyonlardan toplam 30 ilaç sorumlu tutulmaktaydı. Onaltı olguda ilaç reaksiyonuna yol açtığı düģünülen amoksisilin klavulonat (%59.6), en sık sorumlu tutulan ilaç olurken, onu 5 olguyla sefuroksim (%18.5) izlemekteydi. Üç olguda aynı anda iki ilaç kullanımı söz konusuydu (Amoksisilin klavulonat ile sefuroksim, amoksisilin klavulonat ile klaritromisin ve sefaklor ile metformin). ġekil 3 te sorumlu ilaçlar sıklık sıralarına göre gösterilmiģtir. n. 1 n:1 n: 1 Amoksisilin klavulonat Sefuroksim n :1 n:1 Ampisilin Klaritromisin n: 2 n:2 n:16 Seftriakson Sefiksim n:5 Sefaklor Amoksisilin ġekil 3. Reaksiyondan sorumlu tutulan ilaçların sıklıkları Reaksiyonlardaki Ģüpheli ilaçlardan %90 ının (27/30) oral, %10 unun (3/30) ise parenteral yolla uygulandıkları belirlendi. Sorumlu ilaçlarla yapılan deri ya da provokasyon testleri sonuçlarına göre parenteral yolla uygulanan ilaçların %33.3 ünde (1/3), oral yolla uygulanan ilaçların ise %19.2 sinde (5/26) ilaç testi pozitifiği saptanmıģ ve dağılım ġekil 4 te gösterilmiģtir. ÇalıĢma kapsamında değerlendirilen olgularda ilacın uygulama Ģekli ile ilaç alerjisi sıklığı arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmadı (p=0.501). Olgulardaki Ģüpheli ilacın son dozu ile reaksiyonunun ortaya çıktığı zaman arasında geçen süre Tablo 12 de gösterilmiģtir. Reaksiyonun ortaya çıkma süresi <1 saat olan olgularda ilaç testi pozitifliği oranı %28.5 (2/7) olarak saptanırken, bu oran 1-72 saat arasında ortaya çıkanlar arasında %17.6 (3/17) idi. Reaksiyonun ortaya çıkma süresi ile ilaç testi pozitifliği arasında anlamlı istatistiksel iliģki bulunmadı (p=0.608). ġekil 5 te reaksiyonun ortaya çıkma süresine göre ilaç testi sonuçlarının dağılımı gösterilmiģtir. Olguların reaksiyondan sorumlu tutulan ilaçları daha önce hiç kullanıp kullanmadıklarına iliģkin sonuçlar ġekil 6 da gösterilmektedir. Olgulardan %20 si (6/30) Ģüpheli ilacı daha önce kullanıp kullanmadığını hatırlamadığı belirtti. Sorumlu ilaçla deri veya 32

provokasyon testleri pozitif çıkan olgulardan 3 ü ise daha evvel bu ilacı kullanmadıklarını bildirdi. Bu olgulardan bir tanesinde tedavinin 6. gününde deri döküntüsü, bir diğerinde ise tedavinin 10. gününde anafilaktik reaksiyon geliģtiği saptandı. Son olgunun ise ilk kez kullandığı ilacın ilk dozundan sonraki dakikalar içinde anafilaktik reaksiyon geçirdiği ifade edildi. 25 20 n:21 %77.7 15 İlaç testi negatif 10 n:5 %18.5 İlaç testi pozitif Test yapılmayan 5 n:1 %3.8 n:2 n:1 %66.6 %33.3 0 Oral yol Parenteral yol ġekil 4. Ġlaç uygulama Ģekillerine göre ilaç testi sonuçlarının dağılımı Tablo 12. ġüpheli ilacın son dozuyla reaksiyon arasında geçen sürenin dağılımı Reaksiyon süresi Sayı (ilaç) % <1 saat 7 23.3 1-72 saat 17 56.7 Bilinmeyen 6 20 Toplam 30 100 16 14 n:14 %82.4 12 10 İlaç testi negatif 8 6 4 2 n:5 %71.5 n:2 %28.5 n:3 %17.6 n:4 %66.6 n:1 n:1 %16.6 %16.6 İlaç testi pozitif Test yapılmayan 0 <1 saat 1-72 saat Süre bilinmiyor ġekil 5. Reaksiyonun ortaya çıkma süresine göre ilaç testi sonuçlarının dağılımı 33

Bilinmiyor n=6 %20 Kullanılmamış n=8 %26.7 Önceden kullanılmış n=16 %53.3 ġekil 6. Sorumlu ilaçların daha önce kullanılıp kullanılmadığının gösterilmesi Olgulara ilaç reaksiyonu sonrası baģvurdukları sağlık kuruluģlarında uygulanan tedavi Ģekilleri değerlendirildiğinde, %92 sinde (25/27) sorumlu ilacın kesildiği, %62.9 una (17/27) ise ilaç tedavisi uygulandığı saptandı. Uygulanan ilaç tedavisi çeģitleri ġekil 7 de gösterilmiģtir. 20 15 10 5 n=17 %100 n=5 % 29.4 n=1 %5.8 Antihistaminik uygulananlar Kortikoseroid uygulananlar Bronkodilatatör uygulananlar 0 ġekil 7. Olası ilaç reaksiyonu sonrası olgulara uygulanan tedavi Ģekilleri Olgular önceki ilaç reaksiyonları açısından incelendiğinde %51.8 inin (14/27) daha önce de ilaçlara karģı istenmeyen reaksiyona maruz kaldıklarını belirttikleri saptandı. Ġlaç alerji testleri pozitif saptananlarda daha önce ilaç reaksiyonuna maruz kalma oranı % 62.5 iken (5/8), ilaç alerji testi negatif olanlarda bu oran % 47.3 (9/19) olarak belirlendi. Önceden ilaç reaksiyonuna maruz kalmanın ilaç alerjisi sıklığını arttırıp arttırmadığının belirlenmesi için her iki grup karģılaģtırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p=0.678). ġekil 8 de ilaç testi pozitif ve negatif saptanan olgular arasındaki önceden ilaç reaksiyonu geçiren ve geçirmeyenlerin oranları gösterilmektedir. 34