KARBOHİDRAT METABOLİZMASI (2. Ders) Hazırlayanlar: Prof. Dr. Nuriye AKEV Prof.Dr. Ayşe CAN
PİRUVAT (PİRUVİK ASİD) METABOLİZMASI Yağ asidleri Amino asidler β-oksidasyon Laktat Dehidrojenasyon Hidrojenasyon Pir uvat Oksidatif dekarboksilasyon Asetil-CoA Aminasyon Karboksilasyon Alanin Okzalasetat CO 2 + H 2 O Steroidler Yağ asidleri
Piruvik asidin oksidatif dekarboksilasyonu O NAD + NADH + H + O CH 3 - C - COOH + CoASH CH 3 - C - ~ CoASH + H 2 O + CO 2 TPP, lipoat, FAD, Mg 2+ Pir uvik asid Koenzim A Asetil-CoA Piruvik asidin oksidatif dekarboksilasyonunda, piruvik asid dekarboksile olur, karboksil grubunu karbondioksid halinde kaybeder; bir taraftan da oksidasyona uğrar, karboksildeki hidrojenini kaybederek dehidrojene olur. 1 mol piruvik asidin oksidatif dekarboksilasyonu ile 3 mol ATP kazanılır.
Piruvat dehidrojenaz enzim sistemi Piruvat dehidrojenaz (eskiden dekarboksilaz); TPP (tiamin pirofosfat, B1vitamini türevi), piruvik asidin dekarboksilasyonunu sağlar. Lipoat asetil transferaz; lipoik asid (B grubu vitamini), asetil grubunu CoA ya transfer ederek asetil-coa şeklinde ayrılmasında rol oynar. Dihidrolipoat dehidrojenaz; FAD (B 2 vitamini türevi), piruvik asidin yükseltgenmesinde, yani proton ve elektronların taşınmasında rol oynar.
OH OH Mg 2+ CO 2 CH 3 - CO - COOH + TPP CH 3 - C - COOH CH 3 - C - H Piruvik asid R CH 3 CO ~ S E 2 E 1 TPP E1 TPP E 1 Katılma ürünü Aktif asetaldehid + R TPP S E 2 H S Asetilhidrolipoik asid S Lipoik asid HS ~ CoA CH 3 CO ~ SCoA Asetil-CoA H S R E 2 H S Dihidrolipoik asid FAD E 3 FADH 2 E 3 solunum zinciri NADH+H + NAD +
KAS KASILMASI Kas kasılması için gerekli asıl enerji kaynağı ATP dir. Kastaki ATP dinlenme sırasında solunum zincirinden, kasın birdenbire kasılması sırasında ise anaerobik glikolizden ve fosfokreatinden sağlanır.
H fosfokreatin fosfataz N ~ PO 3 H 2 ADP ATP NH 2 HN=C N HN=C kreatin kinaz N CH CH 2 COOH 2 COOH CH 3 Fosfokreatin Enerji CH 3 Kreatin Laktik asid Glikojen H 2 O P i ATP ADP ATP fosfohidrolaz (7 kcal/mol)
TRİKARBOKSİLİK ASİD SİKLUSU (TCA SİKLUSU = Sitrik asid siklusu =Krebs siklusu) Bu siklus sadece glukozun (karbohidratların) değil, lipidlerin ve amino asidlerin de yükseltgenme yoludur. Siklusun her tamamlanışında 1 mol asetil-coa, 2 mol CO 2 + 2 mol H 2 O ya yükseltgenir ve bu sırada 12 mol ATP kazanılır. ATP lerin sadece 1 molü substrat düzeyinde oksidatif fosforilasyonla elde edilir, diğerleri elektron aktarılmasına bağlı oksidatif fosforilasyonla (solunum zincirinde) elde edilir.
Bu siklus çeşitli maddelerin sentezi için ön maddeleri sağlar: 2-Oksoglutarik asid Glutamik asid adlı amino asidin ön maddesi Purin nukleotidleri Okzalasetik asid Aspartik asid adlı amino asidin ön maddesi Pirimidin nukleotidleri Suksinil-CoA Hemoglobin ve diğer porfirinlerin sentezinin ön maddesi TCA siklusunun tamamı ters yönde yürüyemez, çünkü 2-oksoglutarik asidin oksidatif dekarboksilasyonu tek yönlüdür. Siklusun her tamamlanışında siklusu başlatan madde olan okzalasetat yenilenir, böylece her seferinde yeni bir asetil-coa molekülünün yükseltgenmesini sağlar.
NADH+H + NAD + O = C - COOH H 2 C - COOH Okzalasetik asid CoASH TPP, Mg 2+, Lipoat, FAD CO 2 NADH+H + NAD + + malat dehidrojenaz CH 3 C = O COOH Piruvik asid CH 3 - CO ~ SCoA Asetil-CoA NAD + piruvat dehidrojenaz enzim sistemi NADH+H + H 2 O CoASH sitrat okzalasetat liyaz (sitrat sentaz) H 2 C - COOH HO - C - COOH + H 2 O H 2 C - COOH Sitrik asid - H 2 O H 2 C - COOH C - COOH H HO - C - COOH H 2 C - COOH Malik asid sitrat hidroliyaz HC - COOH cis-akonitik asid - H 2 O + H 2 O H 2 C - COOH HC - COOH FADH 2 +H 2 O -H 2 O fumarat hidrataz HC = COOH HOOC = CH Fumarik asid FAD suksinil-coa sentetaz H H 2 C - COOH 2 C - COOH H 2 C - COOH FADH 2 suksinat dehidrojenaz FAD Suksinik asid GTP + CoASH H 2 C - CO ~ SCoA Suksinil -CoA GDP+Pi + H 2 O HO - CH - COOH İzositrik asid NAD + NAD + izositrat dehidrojenaz NADH+H + NADH+H + NADH+H + CO 2 NAD + TPP Mg 2+ Lipoat FAD CoASH 2-oksoglutarat dehidrojenaz enzim sistemi H 2 C - COOH HC - COOH O = C - COOH Okzalsuksinik asid +CO 2 -CO 2 H 2 C - COOH CH 2 O = C - COOH 2-Oksoglutarik asid
Piruvik asid Oksidatif dekarboksilasyon Okzalasetik asid + NADH+H + Asetil-CoA Sitrik asid NAD + Malik asid 3 ATP Cis akonitik asid Fumarik asid FADH 2 12 ATP 2 ATP 1 ATP 3 ATP 3 ATP İzositrik asid NAD + NADH+H + Okzalsuksinik asid Suksinik asid FAD GTP GDP Suksinil-CoA NAD + NADH+H + CO 2 2-Oksoglutarik asid Substrat düzeyinde oksidatif fosforilasyon CO 2 Oksidatif dekarboksilasyon (tek yönlü reaksiyon)
1 mol glukozun glikoliz+tca siklusu ile yıkılışında kazanılan enerji Anaerobik glikoliz Glukoz 2 mol Laktik asid 2 ATP
1 mol glukozun glikoliz+tca siklusu ile yıkılışında kazanılan enerji Aerobik glikoliz Karaciğer ve kalp Diğer dokular Glukoz 2 mol Piruvik asid 8 ATP 6 ATP Oks. dek. 2 mol Piruvik asid 2mol AsCoA 6 ATP 6 ATP TCA 2mol AsetilCoA 4 CO 2 + 4 H 2 O 24 ATP 24 ATP TOPLAM 38 ATP 36 ATP Her ATP molekülünün oluşumu için 7.000 kalori gerektiğine göre: 36 x 7.000= 252.000 kalorilik bir enerji kazancı olur.
TCA siklusunun tamamlanışında: Sonuç olarak bu siklusta, 1 mol asetil-coa (2 C lu), 4 C lu okzalasetik asidle birleşerek 6 C lu sitrik asidi oluşturur. Bundan sonra birbirini izleyen reaksiyonlar sonucunda 2 mol CO 2 ayrılırken okzalasetat yenilenir ve tekrar bir mol asetil-coa ile birleşir. Siklusun her tamamlanışında: - 2 mol H 2 O sarfedilir. - 3 NAD + ve bir FAD nin indirgenmesiyle 8 hidrojen atomu siklusu terkeder. Bu 8 hidrojen atomununun solunum zincirinde 2 O 2 molekülünü indirgemesi sonucunda 4 H 2 O meydana gelir.
TCA siklusunun her tamamlanışında 4 H 2 O - 2 H 2 O = 2 H 2 O oluşur. meydana gelen harcanan TCA siklusunun her tamamlanışında 2 CO 2 ve 2 H 2 O meydana gelir ve 12 ATP kazanılır. Ancak 1 mol glukoz, glikoliz ile 2 mol piruvik aside parçalandığından, bu sayılar 2 ile çarpılır.
TCA siklusunun her tamamlanışında 1 mol glukoz 2 mol piruvik asid 2 mol Asetil-CoA 4 CO 2 + 4 H 2 O + 36 ATP (veya karaciğer ve kalpte 38 ATP) CH 3 CO~SCoA+3NAD + +FAD+GDP+P i + 3H 2 O CoASH+3NADH+3H++FADH 2 +GTP+ 2CO 2
PENTOZ FOSFAT YOLU Hücrenin sitosolünde oluşur 1. Oksidasyon reaksiyonları: glukoz- 6- fosfat dehidrojenaz (G6PD) NADP Glukoz-6-P 6-fosfoglukono-δ-lakton D- glukono- δ- lakton hidrolaz 6-fosfoglukonik asid
6-fosfoglukonik asid fosfoglukonat dehidrojenaz (NADP) Dehidrojenasyon ve dekarboksilasyon ribuloz-5-fosfat
2. Oksidatif olmayan reaksiyonlar: Ribuloz-5-fosfat epimeraz izomeraz ksiluloz-5-fosfat riboz-5-fosfat transketolaz ve transaldolaz 2 mol fruktoz-6-fosfat ve 1 mol gliseraldehid-3-fosfat
Oluşan fruktoz-6-fosfat ve gliseraldehid-3-fosfat, hücrenin ihtiyacına göre, piruvata veya glukoz-6- fosfata dönüşebilir. 3 Glukoz-6-P + 6 NADP 2 Fruktoz-6-P + Gliseraldehid-3-P + 6 NADPH + 6 H + + 3 CO 2
Pentoz fosfat yolunun önemi: 1. İndirgenmiş NADP (NADPH) kaynağıdır. NADPH lar: -Yağ asidleri ve steroid maddelerin biosentezlerindeki indirgenme reaksiyonlarında kullanılır. - Glutationun indirgenmiş halde kalmasını sağlar. - Daha birçok indirgeme reaksiyonunda kullanılır. 2. Pentoz sentezinin yoludur. Oluşan riboz-5- fosfat nukleik asid sentezinde kullanılır.
Pentoz fosfat yolunun kontrolü Glukoz-6-fosfat dehidrojenaz basamağında NADPH inhibe eder. Glutationun okside şekli (GSSG) ve glukoz-6-fosfat aktive eder.
1. Basamak: Oksidasyon r eaksiyonlar ı NADP + NADPH+H + Glukoz-6-P glukoz-6-p dehidrojenaz 6-Fosfoglukono-δ-lakton 6-Fosfoglukono-δ-lakton H 2 O hidrolaz 6-Fosfoglukonik asid 2. Basamak: Oksidatif olmayan reaksiyonlar NADP + NADPH+H + 6-Fosfoglukonik asid fosfoglukonat dehidrojenaz CO 2 Ribuloz-5-P Ribuloz-5-P epimeraz izomeraz Ksiluloz-5-P Riboz-5-P Nukleotid sentezi transketolaz (TPP, Mg 2+ ) Sedoheptuloz-7-P Gliseraldehid-3-P transaldolaz Eritroz-4-P Fruktoz-6-P transketolaz (TPP, Mg 2+ ) Gliseraldehid-3-P Fruktoz-6-P
KARBOHİDRAT METABOLİZMASINA HORMONLARIN ETKİSİ İnsulin 1. Glukozun kandan dokulara girişini sağlayarak kullanımını arttırır kan şekerini düşürür. 2. Dokularda glikojenezi ve glukozun yükseltgenmesini (glikolizi ve pentoz fosfat yolu) arttırır.
İnsulinin kana salgılanmasını: Kan glukoz düzeyi, β-hücrelerinin glukagon tarafından uyarılması düzenler. 3. İnsulin lipojenezi (lipid biosentezi) arttırır. 4. İnsulin amino asidlerin de hücre içine girişini hızlandırarak protein biosentezini arttırır.
İnsulinin enzimlere etkisi: Aktive ettiği enzimler Glikojen sentaz Glikojenez hızlanır Glukokinaz Glikoliz hızlanır Fosfofruktokinaz 1 Glikoliz hızlanır ATP piruvat fosfotransferaz Glikoliz hızlanır Glukoz-6-fosfat dehidrojenaz Pentoz fosfat yolu hızlanır NADPH lar artar Lipojenez hızlanır
İnhibe ettiği enzimler Glukoz-6-fosfataz Glikojenoliz durur Piruvat karboksilaz Fosfoenolpiruvat karboksikinaz Fruktoz-1,6-bisfosfataz Glukoneojenez durur Adenilat siklaz Glikojenoliz durur
İnsulin eksikliğinde Diabetes mellitus (şeker hastalığı) Glikojen sentaz aktivitesi azalır, glikojen sentezi azalır Glukokinaz aktivitesi azalır, glukozun glikoliz ve pentozfosfat yloundan yıkılması azalır. a) TCA siklusunun zarar görmesi ve lipolizin hızlanması sonucunda, yağ asidleri ve bazı amino asidlerin metabolizması sonucunda oluşan aşırı miktardaki asetil-coa lar siklusa giremezler, kondanse olarak asetoasetil-coa ları oluştururlar, buradan da keton cisimleri sentezi artar Ketonemik asidoz b) TCA siklusunun zarar görmesi sonucunda aspartik asid ve glutamik asid gibi amino asidlerin biosentezi bozulur
Glukoz-6-fosfat dehidrojenaz aktivitesi azalır Glukozun pentoz fosfat yolundan yıkılması zarar görür. NADPH sentezi azalır Asetil-CoA dan yağ asidi sentezi bozulur. Daha az hidrojenasyon gerektiren steroid maddelerin sentezi artar Böbreküstü korteks hormonlarının sentezi artar Glukoneojenez artar Diabetli hastanın durumu daha da ağırlaşır. Hiperglisemi ve glukozüri. Glukoz-6-fosfataz aktivitesi artar Glukoneojenez artar Kandaki glukoz düzeyi yükselir (hiperglisemi).
Diabetes mellitus 1. İnsuline bağımlı diabetes mellitus (IDDM, insulin dependent diabetes mellitus)= Juvenil diabet (genç diabeti)= Tip I diabet Pankreasın Langerhans adacıklarının β-hücrelerinin harabiyetinden oluşan insulin eksikliği. Daha çok immun kökenlidir. İnsulin enjeksiyonu ile tedavi edilir. 2. İnsuline bağımlı olmayan diabet (NIDDM, non-insulin dependent diabetes mellitus)= Yaşlı diabeti= Tip II diabet Daha çok genetik kökenlidir. Ailevi olarak, şişmanlık, çok yemek yeme durumlarında insulin salgılanmasında azalma. İnsulin üreten β- hücrelerinden insulin salınımı yavaşlar. Hipoglisemik ilaçlar bu salınımı arttırırlar. 40 yaşının üzerinde görülür. Hastalar genellikle obez (şişman) dir.
Glukagon Pankreasın Langerhans adacıklarının α- hücrelerinden salgılanan polipeptid yapısında bir hormondur. Adenilat siklaz ı uyarırır Glikojenoliz artar Kana glukoz geçişi artar Kan şekeri yükselir. Sadece karaciğer glikojenine etkilidir. Kas glikojenine etkisi yoktur. Adrenalin stres koşullarında etkili iken, glukagon normal koşullarda etkilidir.
Böbreküstü medulla hormonları Adrenalin Adenilat siklaz ı uyarırır Glikojenoliz artar Kana glukoz geçişi artar Kan şekeri yükselir. Hem kas, hem karaciğer glikojenine etkilidir. Stres koşullarında etkilidir.
Böbreküstü korteks hormonları Glukokortikoidler: Kortizol Kortizon Kortikosteron Amino asidlerden glukoneojenezi hızlandırırlar. Karaciğerde glukoz oluşumu artar. Kan şeker düzeyi artar.
Tiroid hormonları Tiroksin (T4) Triiyodotironin (T3) Glukozun bağırsaklardan emilmesini arttırırlar.
Hipofiz ön lob hormonları ACTH (Adrenokortikotropik hormon) Sürrenal korteks hormonlarının oluşmasını kontrol ederek glukoz metabolizmasına dolaylı etki yapar. TSH (Tiroidi stimüle eden hormon) Tiroid hormonlarının yapılmasını kontrol ederek glukoz metabolizmasına dolaylı etki yapar. GH (Growth hormone=büyüme hormonu) Glukoz metabolizmasına doğrudan etkilidir. Karaciğerin kana glukoz vermesini ve glukozun dokular tarafından alınmasını arttırır.
KARBOHİDRAT METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI Diabetes mellitus (şeker hastalığı) glukozüri, laktozüri, fruktozüri, galaktozüri ve pentozüri hiperglisemik glukozüri, renal glukozüri Galaktozemi galaktokinaz veya galaktoz- 1 - fosfat uridilil tansferaz ın doğuştan yokluğu
Glikojen depo hastalıkları Glikojenin yıkımında rol alan enzimlerin doğuştan yokluğu sonucunda glikojenin dokularda birikmesi von Gierke hastalığı glukoz-6-fosfataz ın doğuştan yokluğuna bağlı olarak karaciğerde aşırı miktarda gliokojen depo edilir.
Kan