Kronik Hepatit B tedavisinde HBsAg klirensinin önemi

Kronik Hepatit B tedavisinde HBsAg klirensinin önemi Prof. Dr. Hasan ÖZKAN Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

HBV İmmun Cevabı Çift Tarafı Keskin Kılıç 2 1. Efektif immun cevap Viral supresyon inaktif yada iyileşmiş HBV infeksiyonu 2. İnefektif immun cevap Karaciğer hasarı İmmun cevaplar zaman içinde değişir Yaş, eşlik eden hastalıklar, diğer viral koenfeksiyonlar (HDV,HIV, HCV), HBV viral mutasyonlar ve diğer faktörler

Tedavi Edilmemiş KHB nin Doğal Seyirinde Sağkalım 3

HBsAg Kaybı ve Uzun Yaşam Kompanze sirozlu hastalarda HBsAg serokonversiyonu olan ve olmayan hastalarda tahmini yaşam 309 hastanının retrospektif olarak 5.7 yıllık izlemleri Yaşam % 100 80 60 40 P<0.001 HBsAg kaybı olan HBsAg devam 20 0 24 48 72 96 120 144 168 Aylar Fattovich et al. Am J Gastroenterol 1998

HBV İnfeksiyonunun Doğal Seyrinde Serum HBsAg Seviyeleri

Serum HBV-DNA ve HBsAg nin azalması ve Quantifikasyonun Klinik Önemi HBV DNA, HBV inf farklı fazlarında (evrelerinde) HBV replikasyonlarındaki dalgalanmalara paralellik gösterirken HBsAg, aktif cccdna nın transkripsiyonuna bağlı eksprese edilir ve HBV inf sırasında zaman içinde yavaş yavaş azalır.

Eski marker için yeni bir rol: HBsAg Brunetto, J Hepatol 2010 HBsAg quantifikasyonu 20 yıllık süreçte geliştirildi. HBsAg titrasyonu tedavi yanıtını belirlemede en belirleyici gösterge Kantitatif Abbott Architect, Roche Elecsys kitleri alt sınır <0.05 IU/ml 10000=10^4=4 log10 Kalitatif kitler alt sınır <1 s/co (sample/cutoff) Titre kaç olmalı? Düşme kinetiği?

HBsAg Klirensi Göstergeleri PEG IFN Tedavisinde PEG IFN alan 384 HBeAg (-), HBsAg titresi Tedavi sırasında > 1 log10 IU/ml düşme Tedavi sonunda <10 IU/ml HBsAg kaybının en önemli göstergesidir. HBeAg (+) yanıt için en belirleyici faktör; 12. hf da HBsAg<1500 IU/mL (Bu olguların %50 sinde HBeAg serokonversiyonu olur) Brunetto, J Hepatol 2010

Spontan HBsAg seroklirensi Yıllık seroklirens oranları: % 0.5-1.4 10 yılda %8.1 20 yılda %24.9 25 yılda %44.7 Vertikal veya erken çocuklukta enfekte olanlarda (Asya lılar <%1/yıl) düşük, hastalığı daha geç dönemlerde alanlardan (Avrupa lılar >%1 yıl) daha fazladır. *Chu CM, et al. Hepatology 2007 Liaw YF, et al Hepatology. 1991

Spontan HBsAg seroklirensiyle ilişkili Multivariate Cox regresyon analizi HBsAg klirens şansını maksimize etmede HBV DNA negatifliği sağlanması çok önemlidir. HBV DNA negatif hale gelenlerde HBsAg seroklirens gelişene kadar geçen süre yaklaşık ortalama 100 ay (8,3 yıl) Liu J, et al Gastroenterology 2010

11 Kalıcı İmmun Kontrol; Tedavi hedefinde Kritik Basamaktır HBsAG clearence is our ultimate goal the closest to cure Reduces HCC & cirrhois Improves survival TEDAVİ SONU CEVAP HBeAg-positive: HBeAg seraconvention HBeAg-negative:HBV DNA supression <10,000 copies/ml HBsAg decline HBV DNA supression APASL 2012 Taiwan

Enfekte hepatosit sayısının göstergesi olarak serum HBsAg Serum HBsAg seviyeleri intrahepatik cccdna seviyeleri ile koreledir. Yani kantitasyon infekte hücreleri yansıtır. Chan et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007 Volz et al. Gastroenterology 2007 Verle-Lapostelle et al Gastroenterology 2004

HBsAg kuantifikasyonu düşük HBV DNA lı HBeAg (-) hastalar ile inaktif taşıyıcıları ayırmada yardımcı olur. 13 Sonneveld MJ et al. Journal of Viral Hepatitis, 2011, 18, 449 457

HBsAg Seviyeleri Kullanılarak İnaktif Taşıyıcıların Belirlenmesi

HBsAg Seviyeleri ve HCC Riski (20 yıl Kümülatif risk) 15

16 HBsAg ve HBV DNA; HCC Riskinde Bağımsız Prediktördürler

Düşük HBV DNA lı Hastalarda (<2000 IU/ml) HBsAg Seviyeleri HCC İçin Önemli Risk Faktörüdür.

18 24.Haftada HBsAg Seviyesi, Herhangi Bir Azalmaya Üstündür (e+, PEG INF)

KHB de Tedaviyi Kestikten Sonra Relapsı Tahmin Etmede HBsAg Seviyeleri 19

Tedavi sırasında HBsAg and HBV DNA düzeylerini değerlendirmek 133 HBeAg-negatif hasta 48 hafta PEG IFN alfa 2a tedavisi aldı Genotip D 12. HAFTA 102 hasta HBsAg düşüşü (IU/ ml) Hayır 54 hasta (% 53) Evet 48 hasta (% 47) HBV DNA düşüşü (kopya/ ml) < 2 log 20 hasta (% 20) >= 2 log 34 hasta (% 33) < 2 log 20 hasta (% 20) >= 2 log 28 hasta (% 27) Kalıcı yanıt oranı % 0 % 24 % 25 % 39 * Kalıcı yanıt:tedavi sonrası 6. ayda HBV DNA <10,000 kopya/ml Rijckborst et al Hepatology 2010 ve ALT normal olması Rijckborst et al. Hepatol 2010

12. Hafta HBsAg düşüşü olmaması düşük yanıt ile ilişkilidir. 202 HBeAg+ hastalar PEG-IFNα-2b ± LAM Herhangi HBsAg düşüşü (log IU/mL) EVET 139 (69%) HAYIR 63 (31%) Kalıcı Viral Yanıt* 78. Hafta EVET 35 (25%) HAYIR 104 (75%) EVET 2 (3%) HAYIR 61 (97%) HBsAg kaybı 78. Hafta EVET 17 (12%) HAYIR 63 (100%) *Yanıt: HBeAg negatif & HBV DNA <10,000 cp/ml Sonneveld et al. Hepatology 2010

PEG-IFN PEG-IFN a cevabın tahmininde HBsAg Quantifikasyonunun Rolü HBeAg serokonversiyonu için (EASL) HBsAg is a better predictor of sustained response than HBV DNA Recommendations for using on-treatment HBsAg levels incorporated into updated EASL guidelines Predictors of Response in HBeAg positive CHB: Decline of HBsAg levels below <1500 IU/ml at 12 weeks is a strong predictor of anti-hbe seroconversion While HBsAg levels >20,000 IU/ml or no decline of HBsAg levels at 12 weeks are associated with a very low probability of subsequent anti-hbe seroconversion EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol (2012), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2012.02.010

PEG IFN Tedavisi, 60y, Kadın, naive 23 AÜTF HBsAg:0,21 s/co

LAM deneyimli, 45y, erkek 24 AÜTF HBsAg:6,1 s/co

HBsAg (+) 1116 Cases(1998-2013) Average age: 42,27 years, 756 males and 360 females Longest follow-up:17,3 years, avarage follow-up: 7,64 years 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 83,43% %100 19,57% %6,0 N:190/1116 N:926/1116 N:67/1116 N:1116 HBeAg + HBeAg - Anti Delta + HBsAg +

HBsAg (+) 1116 Cases (2013) HBsAg Seroconversion rates HBeAg +: 19,57% & HBeAg -: 80,43%, Anti Delta+: %6,0 (67 cases) Single Center Dynamic Process %54,9 %30,5 %24,4 %7,34 Average Follow up 7,6 years

HBsAg (+) 1116 Cases (2013) Seroconversion rates with treatment HBeAg +: 19,57% & HBeAg -: 80,43%, Anti Delta+: %6,0 (67 cases) Single Center Dynamic Process 16 14 %15,53 12 10 8 6 4 %5,0 %9,51 %7,29 Inactive carrier Treated Anti Viral PEG IFN 2 0 N:39/769 N:33/347 N:17/233 N:16/103 Average Follow up 7,6 years

1116 HBsAg pozitif Vaka En uzun takip: 17,3 yıl Ortalama takip: 7,6 yıl Seriden Çıkarım 3x6 Yıl Kuralı 28

qhbsag <1000 IU/ml vakalarda 29 N:82 hasta 32 K, 50 E Yaş Ortalaması: 44,75 yıl Ortalama 6,61 yıl takip süresi sonunda Ortalama qhbsag: 114,73 IU/ml Ortalama qantihbs: 24,78 miu/ml

qhbsag <100 IU/ml vakalarda 30 N:82 hasta 32 K, 50 E Yaş Ortalaması: 44,75 yıl Ortalama 6,32 yıl takip süresi sonunda Ortalama qhbsag: 9,57 IU/ml Ortalama qantihbs: 34,17 miu/ml

qhbsag <10 IU/ml vakalarda 31 N:82 hasta 32 K, 50 E Yaş Ortalaması: 44,75 yıl Ortalama 6,74 yıl takip süresi sonunda Ortalama qhbsag: 0,91 IU/ml Ortalama qantihbs: 42,72 miu/ml

01/02/1999 20/02/2014 ARASI TAKİP EDİLEN 1175 HBsAg Pozitif VAKA (2014) 32 107 olguda qhbsag de düşme görüldü ve takip ediliyor. Bunlardan 63 olgu değerlendirildi. HBV DNA negatifleştikten sonra HBsAg klirensi oluncaya kadar geçen süre Ortalama 7,24 yıl Ortalama qhbsag: 438,52 IU/ml

HBV Tedavisinde HBsAg Quantifikasyonu Tespitlerimiz 33 İnaktif hastaların tayininde Hastalığın progresyonunda Karaciğer hastalığının şiddeti ve evresini tahmin etmede Tedavi stratejisini optimize etmede Uzun dönem sonuçlarını maksimize etmede Tedaviye cevabı tahmin etmede önemli bilgiler verir

Serum HBsAg Kaybı: 1.Klinik şifaya en yakın durumdur Tespitlerimiz 2.Gelecekteki çalışmalarda primer sonlanım noktası olacaktır 3.HBsAg kaybı öngörüsünde kantitatif HBsAg ; HBV DNA dan daha değerlidir Kantitatif serum HBsAg 1.Tedavilere cevabı öngörebilir 2.Tedavi süresinin belirlenmesine yardımcı olabilir 3.HBsAg seviyesi <10 IU/mL olması, <100 IU/mL, <1000 IU/ml olması HBsAg kaybı için en güçlü prediktördür

Tespitlerimiz Bugün için HBsAg kantitasyonu KHB prognuzunun öngörüsünde en önemli tanı aracı gibi görülmektedir. KHB nin tedavisine başlandıktan sonraki 6 ayda HBsAg değerlerindeki herhangi bir düşme prognoz hakkında öngörü yapmamızı sağlar. KHB takibinde qhbsag kantitatif değerlerinde progressif düşme halinde 3x6 yıl kuralı öngörüde kılavuzluk yapabilir

Take Home Message 36 İnaktif Hastalık = Kalıcı İmmun Kontrol İmmun kontrolün en iyi serolojik markeri HBsAg kaybı ve antihbs nin edinilmesidir. En iyisi eğer başarılırsa <40 yaş ( siroz gelişimi azalır) En iyisi eğer başarılırsa <50 yaş (HCC gelişimi azalır) En iyisi 25 yılda %50 sinde HBsAg kaybı olur

İmmun Toleran Replikatif Faz 1.İnaktif Faz < > < > HBV-DNA 10 9 10 10 kp/ml Kronik HBV Dinamik Bir Hastalıktır Tam şifa olmaz ancak kontrol edilebilir İmmun Kliren İmmun Aktif İmmun Reaktif Faz 1.Aktif İmmun Kontrol İmmun İnaktif Düşük replikatif Faz 2.İnaktif İmmun Escape Reaktivasyon 2.Aktif HBeAg + HBeAg - / anti-hbe + 10 7 10 8 kp/ml <10 5 kp/ml <2000 IU/ml >10 5 kp/ml HBsAg Klirensi Resolved KHB HBsAg negatif faz <300 kp/ml ALT Normal/ hafif KH HBeAg + KHB Orta/ciddi KH Siroz Normal/hafif KH İnaktif siroz Inaktif HBsAg taşıyıcı HBsAg<1000 IU/ml Orta/ciddi KH Siroz HBeAg - KHB HBsAg>1000 IU/ml Siroz, HCC Riski en alt Seviyede HBsAg HBeAg - Modifiye edilmiştir: 1.Giovanna Fattovich, Flavia Bortolotti. Natural History of Chronic Hepatitis B.Journal of Hepatology 48 (2008) 335 35 2.Buster EHLA. Janssen. Antiviral treatment for chronic hepatitis B virus infection. Netherlands The Journal of Medicine 2006;64 :175-85. 3.Özkan Hasan: APASL 2010 Beijing

38