Antimikrobik laçlara Karfl Direnç Geliflme Mekanizmalar ve Günümüzde Direnç Durumu

.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Ak lc Antibiyotik Kullan m ve Eriflkinde Toplumdan Edinilmifl Enfeksiyonlar Sempozyum Dizisi No: 31 Kas m 2002; s. 83-100 Antimikrobik laçlara Karfl Direnç Geliflme Mekanizmalar ve Günümüzde Direnç Durumu Prof. Dr. Recep Öztürk Son 50-60 yıl içinde kullanıma giren antibiyotikler insan yaşamında en önemli katkıyı sağlamış, ölümcül pek çok infeksiyon hastalığının başarıyla tedavisini olanaklı kılmıştır. İnsanlık tarihinin en önemli buluşlarından olan antibiyotikler, başta uygunsuz ve gereksiz kullanımları sonucu gelişen direnç nedeniyle etkilerini önemli oranda kaybetmişlerdir. Mikroorganizmalar kendilerini yok etmek için kullanılan antimikrobik maddelere karşı er ya da geç karşı koyma gücü yani direnç kazanmaktadır. Antimikrobik maddelere karşı gelişen direnç günümüzde bütün insanlığı tehdit edecek düzeyde çok önemli bir sorundur. Başta hastanelerde çok ilaca karşı dirençli kökenlerle gelişen hastane infeksiyonları hastanede kalışı ve ölüm oranlarını artırmakta ve oldukça fazla ek bir maliyet oluşmasına neden olmaktadır. Artık günümüzde sadece hastane kökenleri değil toplumdan kazanılmış kökenlerde de direnç önemli oranlarda artmakta bu olay sorunu daha da büyütüp ciddi boyutlara taşımaktadır. Bir antimikrobik maddeye karşı dirençli hale gelen bir mikroorganizma türünde bu kemoterapötik maddeye yapıca veya etki tarzı bakımından yakın diğer antimikrobiklere karşı da direnç gelişebilir, bu duruma çapraz direnç (cross resistance) denir. Mikroorganizmanın yapısı ve etkisi farklı bir çok antimikrobik madeye karşı dirençli hale gelmesi durumuna ise çok ilaca dirençlilik (multiple-drug resistance) denir. Mikroorganizmaların antimikrobiklere karşı gösterdiği direnç doğal (intrinsik) ve kazanılmış (genotipik, kalıtsal) direnç diye iki ana bölümde ele alınabilir. DO AL ( NTR NS K) D RENÇ Kalıtsal özellikte olmayan direnç tipidir. Bir mikroorganizmanın yapısı nedeniyle dirençli oluşu anlamına gelir. Burada genellikle antimikrobik madde- 83

Recep Öztürk nin bağlanarak etkili olduğu hedef molekülün olmaması doğal dirençten sorumludur. Bir antimikrobik maddeye doğal dirençli olan türün hiç bir kökeni o antibiyotikten etkilenmez. Bir çok Gram-negatif bakteri vankomisine ve metisiline, enterokoklar sefalosporinlere duvar yapıları nedeniyle intrinsik direnç gösterirler. Aminoglikozitlerin hücre mebranından geçişi oksijen bağımlı, enerji gerektiren bir olay olduğundan oksidatif fosforilasyonun olmadığı zorunlu anaerop bakterilerde yeterli ilaç hücre içine giremediğinden anaeroplar üzerine aminoglikozitler etki göstermezler. Genellikle ilaçların etkili olması için mikroorganizmanın aktif üreme döneminde olması gerekmektedir. Bakteri sporları veya dormant haldeki mikobakteriler gibi metabolik olarak inaktif mikroorganizmalar ilaçlara fenotipik olarak dirençli görülebilir, ama bunlardan oluşan yeni kökenler ilaçlara duyarlıdır. Buna benzer şekilde bakterilerin hücre duvarsız L şekilleri hücre duvarı sentezini bozarak etkili olan antibiyotiklerden etkilenmezler. L şekilleri ana şekle dönüp hücre duvarlarını yeniden kazanınca antibiyotiklere duyarlı hale gelirler. KAZANILMIfi (KALITSAL) D RENÇ Sonradan kazanılan bir direnç tipidir. Burada bakteri popülasyonu antimikrobik madde ile ilk temasa geldiğinde ilaç mikroorganizma üzerine etkilidir, ancak temas süresinde veya tekrarlanan tedaviler sırasında mikroorganizma popülasyonunda antimikrobik maddeye karşı direnç gelişir. Antimikrobiklere karşı gelişen direnç esas olarak bu yolla olmakta ve genetik değişim sonunda seleksiyonla dirençli kökenler ortaya çıkıp yayılmaktadır. Genetik direnç kromozom, plazmid, transpozon kontrolü altındadır. Mikroorganizmalar direnç mekanizmalarından birini, bazen bir kaçını birlikte kullanarak antimikrobiklere direnç kazanmaktadır (Tablo 1). Kromozomal Direnç Bu tip direnç kromozomda kendiliğinden (spontan) bir mutasyon sonucu oluşmaktadır. Her hücre bölünmesinde mutasyon sıklığı 10-5 ile 10-10 civarındadır; bazı antibiyotikler için bu oran daha yüksektir; örneğin rifampisin için 10-5 - 10-7. Kromozomal mutasyonla kazanılan direnç bir aşamada veya çok aşamada gerçekleşir. Bir aflamal mutasyon: Antimikrobikle bir veya birkaç temas sonrası birden ileri derecede direnç gelişir (streptomisin tipi direnç). Rifampisine karşı E.coli ve S. aureus da bu tipte bir direnç gelişir. Enterobacter sp., Serratia sp., indol pozitif Proteus, Pseudomonas aeruginosa gibi bakterilerde sefalosporinlere karşı tek basamaklı mutasyonla direnç gelişebilir. Mutasyon, bu mikroorganizmalarda sefalosporinleri yıkan β-laktamaz salgılanmasında artışa yol açar. 84

Antimikrobik laçlara Karfl Direnç Geliflme Mekanizmalar ve Günümüzde Direnç Durumu Tablo 1. Kazan lm fl direnç mekanizmalar 1. lac n hedefinde de ifliklik olmas Penisilin ba layan proteinlerin de iflimi (β-laktamlara karfl direnç) Ribozomal hedefin de iflimi (aminoglikozit, makrolit, linkozamitlere karfl direnç) De iflmifl enzimatik hedef (sulfonamid, trimetoprim, rifampin, kinolon) 2. Sentezlenen enzimle ilac n inaktive veya modifiye edilmesi β-laktamaz Aminoglkozid modifiye eden enzimler (asetilaz, adenilaz, fosforilaz) Kloramfenikol asetil transferaz 3. Hücreye giren veya biriken ilaç miktar n n azalmas a. Geçirgenli in (permeabilite) azalmas b. Antibiyoti in al m ve transport sisteminin zay fl veya yoklu u c. Aktif pompalama ile ilac n d flar at lmas 4. Antimikrobik maddenin etkisinin sonuçlar n önlemek laç hedefi veya yar fl c substratlar n afl r oluflumu (sulfonamid, trimetoprim) 5. Tolerans (bakterisid etki gösterebilen dozun inhibe edici dozdan normale göre çok yüksek olmas ) Çok aflamal mutasyon: Direnç derecesi giderek artan yavaş bir şekilde gelişir (penisilin tipi direnç). Penisilin ve tetrasikline direnç gelişimi bu şekilde olur. Mutasyonla porin üretimi bozulması sonunda bakterinin ilaca geçirgenliği azalabilir, ilacın bağlandığı hedef değişebilir (rifampisin direnci mutant hücrede bu ilaca duyarsız bir RNA polimeraz oluşumuna, kinolon direnci bu ilaca duyarsız yeni bir DNA giraz sentezine, stafilokoklarda metisilin direnci mutant bir kromozal gen olan meca geninin PBP 2 yerine penisilinlere duyarsız PBP 2a oluşumuna neden olması konunun örnekleridir) veya bakteriyi parçalayan bir enzim sentezlenir (kromozomal β-laktamazlar). Kromozomal mutasyonla gelişen direnç başka türden bakterilere yayılmadığından ve mutasyona uğrayan bakterinin metabolizması da değişebilip üremesi kısıtlanabileceğinden dolayı plazmidle oluşan dirence göre daha seyrek görülür. Kromozomal mutasyonla gelişip klinik öneme sahip direnç örnekleri şunlardır: Rifampin, izoniazid, kinolon direnci ile stafilokoklarda metisilin direnci. Plazmidlere Ba l Direnç Plazmidler kromozomdan bağımsız olarak çoğalan, kromozom dışı genetik elementlerdir. Plazmidler antimikrobiklere ve ağır maddelere direnç genleri yanında değişik virülans faktörlerini de taşıyabilirler. Klinikte görülen direncin ana sorumlusu plazmide bağlı dirençtir. R-plazmidi denen direnç plazmidleri bir veya daha çok sayıda (~10) antibiyotiğe karşı direnç genlerini taşı- 85

Recep Öztürk maktadır. Direnç plazmidleri diğer duyarlı bakterilere transdüksiyon (direnç plazmidleri bakteriyofajlarla birleşir ve bakteriyofajlar bu direnç genlerini taşıyarak diğer bakterilere aktarır, örnek olarak β-laktamaz geninin hassas stafilokoklara aktarımı, salmonella larda direnç aktarımı), transformasyon (diğer bakterilerin lizisiyle ortama dökülen plazmidler veya DNA kırıntıları duyarlı başka bakteriler tarafından alınır) ve konjugasyon (temasla oluşan sitoplazma köprüsü aracılığı ile R-plazmidleri dirençli bakteriden duyarlıya geçer) olaylarıyla geçerek direnç gen paketini aktarır ve böylece direncin yayılmasına neden olur. Plazmidlere bağlı direnç bulaşıcıdır ve genellikle antibiyotiği inaktive eden veya bakterinin geçirgenliğini değiştiren enzimler ile oluşmaktadır. Vücuttaki normal floranın plazmid transferine karşı bir koruma sağladığı belirtilmektedir. Normal barsak florasının çoğunluğunu anaerop organizmaların oluşturduğu ve anaerop koşullarda plazmid transferinin inhibe edildiği, bu nedenle normal sağlıklı barsak florasının R-plazmidlerine karşı en iyi savunma mekanizması olduğu düşünülmektedir. Aminoglikozitler, sefalosporinler, kloramfenikol, makrolitler, penisilinler, sulfonamidler, nitrofurantoin, fusidik aside karşı gelişen dirençten genellikle plazmidler sorumludur. Transpozonlara Ba l Direnç Transpozonlar bir DNA molekülünden diğerine (kromozomdan plazmide, plazmidden kromozoma) geçebilen DNA dizileridir (sıçrayıcı gen). Plazmidden farklı olarak bağımsız olarak replike olamazlar. Ampisilin, kloramfenikol, kanamisin, tetrasiklinler ve trimetoprime karşı direç gelişiminden sorumludurlar. ntegron: Bazı transpozon veya plazmidlerde bulunan genetik yapılar olup yeni genlerin kazanılmasından sorumludurlar. Özellikle çok kısa süre içerisinde çok ilaca dirençli kökenlerin ortaya çıkıp yayılışında integronların rolü vardır. R plazmidleri ve transpozonlar sadece aynı tür bakteriler arasında değil, başka türden bakterilere de geçerler. Örnek olarak gonokoklarda pensilinaz yapımını yöneten plazmidlerin Haemophilus influenza ya, Shigella cinsi bakterilerde tetrasiklin, kloramfenikol, streptomisin ve ampisilin direncinden sorumlu plazmidin E.coli ye geçişi verilebilir. R plazmidleri ve transpozonların etkisiyle şu değişimler sonucu direnç gelişir: 1. Antimikrobik maddeyi parçalayan enzim oluşturulması (beta-laktamazlar, kloramfenikol asetil transferaz, aminoglikozitleri asetilasyona, nukleotidilasyona ve fosforilasyona uğratan enzimler) 86

Antimikrobik laçlara Karfl Direnç Geliflme Mekanizmalar ve Günümüzde Direnç Durumu 2. Hücre çeperi geçirgenliğinin bozulması: Gram-negatif bakterilerde lipoprotein dış tabaka nedeniyle bunlarda daha sık görülür. Dirençli kökenlerde porusları oluşturan porin proteinlerin sentezi bozulmuştur. 3. İlacın hücreden dışarı atılması yanı pompalanması (efflux) hızlanabilir (tetrasiklinlere direnç gelişiminin bir yolu da budur) 4. İlacın ortamdan alınışı (uptake) azalır. 5. İlacın hücre içindeki etki yerine bağlanması azalır. Tolerans Mikroorganizmalarda belirli antimikroblere karşı tolerans gelişmektedir. Tolerans; bir antimikrobik madenin in vitro testlerde minimal bakterisidal konsantrasyonunun (MBK) artması sonucu MBK/MİK (minimal inhibitör konsantrasyon) oranının 32 nin üstüne çıkışını ifade eder; bu oran normalde 2-4 tür. Tolerans, otolizinlerin etkinliğinin azalması sonucu olup S. aureus ve bazı streptokoklarda görülmektedir. Otolizinler mutasyon sonucu yitirilmekte veya lipotaykoik asit tarafından inhibe edilebilmektedir; ayrıca her antibiyotik otolizinleri aktive edememektedir. Sonuçta ilgili antibiyotikle bakterinin üremesi durduğu halde bakteri bu ilaçların öldürücü ve eritici etkisine direnç göstermektedir. Klinikte sık kullanılan antimikrobik maddelerin direnç mekanizmaları aşağıda ele alınmış ve Tablo 2 de özetlenmiştir. Tablo 2. Antibiyotik direncinin esas mekanizmalar Direnç Mekanizmas β-l AG KL ML LA SUL TMP TET K N VAN RIF POL Enzimatik inhibisyon B B P P - - - - - - - - Geçirgenlik azalmas C C P - - C C B - C - C Hücre d fl na aktif pompalama(efflux) - - C C - - B C - - - Ribozomda hedef de iflimi - C C B B - - B - - - - Hücre duvar öncü maddelerinde de iflim - - - - - - - - - B - - Hedef enzimlerde de ifliklik C - - - - B B - C - C - Hedef enzimin afl r sentezi - - - - - C C - - - - - nhibe evreleri atlayan oksotrof mutantlar - - - - - B B - - - - - B: Her ikisi birlikte (P+C), C: Kromozom kontrolünde, P: Plazmid kontrolünde, -: Henüz belirlenmemifl AG (aminoglikozit), β-l (β-laktam), LA (linkozamit), K N (kinolon), KL (kloramfenikol), ML (makrolit), POL (polimiksin), RIF (rifampisin), SUL (sulfonamit), TET (tetrasiklin), TMP (trimetoprim), VAN (vankomisin) 87

Recep Öztürk β-laktam Antibiyotiklere Karfl Direnç Mekanizmalar β-laktam antibiyotiklere direnç dört yolla gelişir: 1. β-laktamaz enzimleriye ilacın inaktivasyonu 2. PBP lerde oluşan değişiklik sonucu antibiyotik hedefine bağlanamaz 3. Bakteriye giren veya biriken ilaç miktarının azalması (permeabilite azalması, aktif pompalama) 4. Otolitik enzimlerin eksikliği veya olmayışı (tolerans) β-laktamaz Enzimleriye lac n naktivasyonu β-laktam antibiyotiklere karşı klinikte görülen direncin en sık nedenidir. Kromozom veya plazmid kontrolünde yapılan ve β-laktam halkasını hidroliz edip antibiyotiğin etkisine engel olan β-laktamaz enzimleriyle gerçekleşir. Değişik cins ve türdeki β-laktamazların etki spektrumları, kimya yapıları birbirinden farklıdır ve genetik, biokimya özelikleri, klavulanik asit gibi bir β- laktamaz inhibitör için substrat afinitesi gibi özellikleri dikkate alınarak değişik sınıflamaları yapılmıştır (Richmond-Sykes, Karen Bush sınıflandırmaları). Gram-pozitif bakterilerde β-laktamaz özellikle stafilokok larda, daha nadir olarak enterokok larda bulunmaktadır. Benzil penisilin ile ampisiline çok etkili S.aureus penisilinazı sefalosporin grubu antibiyotiklere zayıf bir etki oluşturmaktadır. S.aureus un A, B, C ve D diye dört tip beta-laktamazından D haricindekiler plazmid üzerinde taşınmaktadır. Enterokok larda stafilokok kaynaklı plazmid kontrolünde bir β-laktamaz sentezlenmektedir. Bu genler genellikle gentamisine yüksek direnç oluşturan genler ile bir arada bulunmakta ve transpozonlarla da aktarılabilmektedir. Aerop veya anaerop Gram negatif bakterilerde β-laktamaz üretimi daha sıktır. Burada gerek plazmid gerekse kromozom kontrolünde yapılan β-laktamazlar vardır. Gram-negatif bakterilerin β-laktamazları yapılıp periplazmik aralığa dökülür, burada antibiyotiği etkisiz hale getirip onun bakteri duvarına ulaşmasına engel olur. Kromozomal β-laktamazlar Pek çok Gram-negatif bakteride kromozom kontrolünde sentezlenen β- laktamazlar bulunmaktadır. Bunlar arasında en önemlileri sefalosporinleri, penisilinlerden daha hızlı hidrolize eden, klavulanik asit ve sulbaktam gibi β- laktamaz inhibitörlerinden etkilenmeyen Richmond-Sykes sınıflandırmasına göre Tip I olarak belirtilen enzimlerdir, ki bu enzimler sefalosporinleri penisi- 88

Antimikrobik laçlara Karfl Direnç Geliflme Mekanizmalar ve Günümüzde Direnç Durumu linlerden daha hızlı hidrolize ederler, karbapenemleri etkilemezler. E.coli, P.mirabilis ve Shigella türlerinde enzim sentezi yapısal olup genellikle düşük düzeydedir. P.aeruginosa, Enterobacter türleri, Serratia türleri, Morganella morganii ve Citrobacter freundii de Tip I enzimleri indüklenebilmektedir (bir repressör mekanizma ile düşük düzeyde sentezlenen enzimin ortamda penisilin veya sefalosporin bulunması halinde sentezinde çok fazla artış olması durumu). Tip I enzim sentezleyen bakterilerde 10-5 -10-7 sıklığında devamlı yüksek düzeyde enzim sentezleyen mutantlar oluşmaktadır (dereprese mutant); bunlar yeni sentezlenen sefalosporinlere direncin bir kısmından sorumludur. Dereprese mutantların seçimine neden olan beta-laktam antibiyotikler indüklenir beta-laktamaz yapan bakterilerin tedavisinde kullanılmaz. Plazmid Kontrolündeki β-laktamazlar Sayıları 50 den fazla olan bu enzimler dört ana grupta [1. Geniş (broad) spektrumlu enzimler (TEM-1, TEM-2, SHV-1), 2. Oksasilinazlar, 3. Karbenisilinazlar, 4. Daha geniş (Extended-spectrum b-lactmase) spektrumlu β-laktamaz (ESBL) enzimler] toplanırlar. Plazmid aracılıklı β-laktamazlar gram-negatif bakterilerde b-laktam antibiyotiklere karşı gözlenen direncin büyük kısmından sorumludurlar. Geniş spektrumlu (broad spectrum) enzimler içinde en sık saptanan TEM- 1 ve SHV-1 enzimleridir. Bu enzimler ampisilin, karbenisilin, tikarsilin, sefalotin ve sefamandole direnç oluştururken yeni sefalosporinler, monobaktamlar ve sefamisinlere etkisizdirler; β-laktamaz inhibitörlerine ise duyarlıdırlar. Oksasilinazlar (OXA) oksasilinleri, karbenisilinazlar (CARB) ise karbenisilini hidroliz eden enzimlerdir, ilk kez Pseudomonas bakterilerinde tanımlandıkları için bu enzimler PSE enzimleri olarak isimlendirilmiştir; diğer bakterilerde de bulunmaktadırlar. "ESBL" enzimler (TEM-3 - TEM-26) ile (SHV-3 -SHV- 5) Klebsiella, E.coli, Citrobacter sp., Serratia sp, Pseudomonas gibi kökenlerde bulunmuşlardır. Günümüzde ESBL enzimlerinin sayısı 50 yi aşmış durumdadır. Bunlar sefotaksim, seftazidim, seftriakson ve aztreonama karşı direnç oluştururlar. Bu enzimler sefoksitin, sefotetan ve β-laktamaz inhibitörlerine duyarlıdırlar. TEM tipi β- laktamazları aşırı salgılayan ve geçirgenliği azalmış kökenler β-laktamaz inhibitörlerine karşı direnç gösterirler. ESBL enzimleri, TEM veya SHV enzimlerinden 1-4 aminoasit değişikliği ile oluşmaktadırlar. TEM veya SHV den köken almayan PER-1 gibi ESBL enzimleri de bildirilmiştir. PER-1 ülkemizde yaygın olup P.aeruginosa, Acinetobacter spp ve Salmonella typhimurium da saptanmıştır; seftazidime karşı yüksek oranda dirençlidir, klavulanik asit ve tazobaktam ile inhibe olur. Diğer bir ESBL, P.aeruginosa da saptanan OXA türevleridir. 89

Recep Öztürk PBP lerdeki De iflikli e Ba l Direnç Kromozomal mutasyon sonucu PBP lerde oluşan değişiklik sonucu, β-laktam antibiyotikler yeni oluşan PBP lere bağlanamaz veya bağlanma afinitesi azalır. Örneğin S.aureus ve S.epidermidis de metisiline karşı direnç (PBP 2 ve 3 yerine PBP 2a oluşur; bunun yapımından kromozomdaki meca geni sorumludur; ayrıca değişik dirençleri taşıyan transpozonların integrasyonu ile metisilin ile birlikte değişik antibiyotiklere çoğl dirençli hale elen S.aureus kökenleri günümüzde yaygındır), N.gonorrhoeae, N.meningitidis (PBP lerdeki değişimin türler arası rekombinasyona bağlı olduğu bildirilmiştir), S.pneumoniae, Haemophilus influenzae ve enterokoklar da gözlenen penisilin direnci. Hücreye Giren veya Biriken laç Miktar n n Azalmas Bu tür dirençten geçirgenliğin (permeabilite) azalması (porin kaybı) veya aktif pompalama ile ilacın dışarı atılması sorumludur. Gram negatif bakterilerin dış membranındaki porin proteinlerinden yapılı porlar beta-laktam antibiyotiklerin geçtiği yollardır. Porinlerin yük, çözünürlük, büyüklük gibi özellikleri ve sayıları antibiyotiğin bakteri içine girişini belirler. Porin kaybına bağlı direnç genellikle P.aeruginosa kökenlerinde bildirilmiştir. Özellikle enzimatik dirençle birlikte ise önemli düzeyde bir dirence yol açmaktadır. Buna örnek olarak P.aeruginosa da imipenem direncinin kromozomal β-laktamaz aktivitesi ve D2 porin (Opr D kanalı) kaybına bağlı olması verilebilir. Son yıllarda belirlenen bir direnç tipi olan aktif pompalama ile antibiyotiğin dışarı atılması değişik proteinlerle (MexA-F; OprM, OprJ, OprN) sağlanmaktadır. Bu protein kombinasyonlarına göre değişik beta-laktamlara direnç gelişmektedir; örneğin MexA-MexB-OprM pompa sistemi penisilinler, sefalosporinler, monobaktamlar ve meropeneme(imipenem duyarlı kalır) direnç sağlarken, MexC-MexD-OprJ sefepim ve sefpiroma direnç sağlamakta, ama diğer beta-laktamlara duyarlılığı artırmaktadır. Tolerans Penisilin grubu antibiyotiklerle bakterilerin öldürülememesinin bir diğer mekanizması tolerans denilen olaydır. Tolerans penisilinler tarafından tetiklenen otolitik aktivitenin azalması veya ortadan kalkması sonucudur. Stafilokok, streptokok, enterokok ve Listeria monocytogenes kökenlerinde tolerans saptanabilmektedir. Tolerans gösteren bakteriler penisilin tedavisine daha az veya daha geç cevap verirler. 90

Antimikrobik laçlara Karfl Direnç Geliflme Mekanizmalar ve Günümüzde Direnç Durumu Makrolit-Linkozamit-Streptograminlere Karfl Direnç Mekanizmalar Bir çok Gram-negatif bakteri (Enterobacteriaceae, Pseudomonas türleri, Acinetobacter sp.) makrolit-linkozamit-streptogramin (MLS) antibiyotiklere dış membranlarının geçirgen olmaması nedeniyle intrinsik olarak dirençlidir. Bu grup antibiyotiklere karşı kazanılmış direnç gelişiminden üç mekanizma sorumludur: 1. Hedef molekülün de iflimi (ribozomal metilasyon): MLS ile indüklenen veya yapısal bir metilazla ribozom bağlanma yerinin değişimi sonucu kazanılan direnç şeklidir. Bu direnç kromozom, plazmid veya transpozon kaynaklı olabilir ve gram pozitif bakterilerde eritromisin direncinin esas nedenidir. Ribozomların metilasyonuyla gelişen direnç, S.aureus, Streptococcus sanguis, B.fragilis ve C.perfringes te tanımlanmıştır. Yapısal metilaz üretimi aynı zamanda, yapıca farklı, ama etki mekanizmaları benzer (ribozom bağlanma yerleri aynı) antimikrobiklere (kllindamisin, streptogramin) karşı da çapraz dirence neden olur ki buna makrolit-linkozamit-streptogramin veya MLS tip B direnci denir. 2. Makrolitleri hidrolize eden esterazların veya fosfotransferazların yapımı Enterobacteriaceae üyelerinde, Pseudomonas aeruginosa ve Lactobacillus spp de mevcuttur. 3. Hücre içi ilaç birikiminin azalmas : İlacın aktif olarak dışarı atılması (msra, mefa pompa sistemler) ve ilacın bakteriye girişinde yetersizlik söz konusudur; Staphylococcus epidermidis ve streptokok türlerinde bu tür direnç belirlenmiş olup plazmidce kodlanan yapısal veya indüklenebilen bir direnç şeklidir. Eritromisinle diğer makrolidler arasında çapraz direnç gelişimi söz konusudur. Aminoglikozit Antibiyotiklere Karfl Direnç Mekanizmalar Gram-pozitif ve Gram-negatif bakterilerde aminoglikozitlere karşı direnç üç mekanizma ile oluşmaktadır: 1. Ribozomal direnç 2. Geçirgenlik azalması sonucu direnç 3. Enzimatik direnç 1. Ribozomal Direnç: Aminoglikozitlerin hedefi olan ribozomlarda mutasyonlar sonucu ortaya çıkar. Buna örnek streptomisine karşı gelişen dirençdir. N.gonorrhoeae, Enterocccus sp., S.aureus ve Pseudomonas sp. de bildirilen bu 91

Recep Öztürk direnç klinikte nadirdir ve diğer aminoglikozitlere karşı çapraz direnç oluşumuna neden olmaz. 2. Geçirgenlik Azalmas Sonucu Direnç: Aminoglikozitler hücrenin içindeki negatif yükle sitoplazmik membrandan içeri alınırlar; bu olay enerji gerektirir ve hücre içinde minimal negatif yük olmalıdır. Aminoglikozite dirençli mutantlarda, enerji üretimi veya bahsi geçen hücre içi negatif yükde değişiklikler olmaktadır. Kromozomal mutasyonla hücre zarında geçirgenlik azalması sonucu direnç en sık olarak P.aeruginosa, E.coli, S.aureus ve Salmonella sp. de tanımlanmıştır. Bu tip direnç diğer tüm aminoglikozitlere karşı çapraz dirence neden olmaktadır. 3. Enzimatik Direnç: en sık gözlenen mekanizma olup plazmid, transpozon veya kromozom üzerindeki genler tarafından kodlanan enzimler ile antibiyotik modifiye edilmektedir. Kataliz ettikleri reaksiyonlara göre üç sınıfta toplanmaktadırlar a. Aminoglikozit molekülündeki aminogrubunu asetile eden asetiltransferazlar (AAC) b. Aminoglikozit molekülündeki hidroksil grubunu adenile eden nukleotidil transferazlar (ANT veya AAD) c. Aminoglikozit molekülündeki hidroksil grubunu fosforile eden fosfotransferazlar (APH) Aminoglikozitler membrandan geçerken bu enzimler ile modifiye edildiğinden ribozomlara bağlanamazlar ve böylece etkisiz kalırlar. Kullanılan aminoglikozide göre bölgeden bölgeye hatta hastaneden hastaneye bu enzimlerin dağılımı değişmektedir. Gentamisinin sık kullanıldığı yerlerde ANT (2 ) ve AAC (3)-I, amikasinin sık kullanıldığı yerlerde ise AAC (6 )-I enzimleri en sık görülmektedir. PH (3 )-I ve APH (3 )-III değişik bakterilerde bulunabilirken, stafilokoklarda saptanan ANT (4 ) gibileri daha dar bir konak spektrumu gösterir. Bu enzimler plazmidler ve transpozonlar tarafından kodlandığından bu tip direnç hızla yayılır. Kinolonlara Karfl Direnç Mekanzimalar Kinolonlara karşı direnç, 1. Hedef enzimler olan DNA giraz veya topoizmoeraz IV u kodlayan genlerdeki mutasyon, 2. İlaca karşı geçirgenliği azaltan kromozomal mutasyon ve 3. İlacın aktif pompalama sistemi ile dışarı atılması sonucu gelişir. GyrA genindeki mutasyonlar tüm kinolonlara karşı yüksek düzeyde direnç gelişimine neden olmaktadır. Bu durum E.coli, P.aeruginosa, H.influenzae, C.freundii ve S.marcescens te tanımlanmışdır. GyrB genindeki mutasyonla olu- 92

Antimikrobik laçlara Karfl Direnç Geliflme Mekanizmalar ve Günümüzde Direnç Durumu şan direnç tüm kinolanlara karşı gelişmeyebilir; bu tip direnç E.coli ve P.aeruginosa da gösterilmiştir. Bu tip direnç gelişimi kinolon grubu haricindeki antimikrobiklere direnç gelişimiyle birlikte değildir. Kromozomal mutasyon sonucu dış membran porinlerinde oluşan değişiklikler kinolon direnci yanında diğer antimikrobik ajanlara da direç sağlamaktadır. Nalidiksik asit ve diğer kinolonlara bu mekanizma ile gelişen direnç P.aeruginosa ve Serratia marcescens te bildirilmiştir. Kromozomal mutasyon sonucu değişik dışarı pompalama sistemleri ile de kinolonlara karşı direnç gelişimi söz konusudur. Pompalama sistemlerinden bir kısmı çoklu ilaç direnci sağlarken, sadece kinolonlara direnç geliştirenleri de vardır. Nalidiksik asite karşı Shigella türü bakterilerde plazmid kontrolünde direnç bildirilmesine rağmen, florokinolonlara plazmid aracılıklı direnç gelişimi Klebsiella pneumoniae kökeleri dışında bildirilmemiştir. Kloramfenikole Karfl Direnç Mekanizmalar Kloramfenikole karşı direnç gelişimi kloramfenikolun 3- ve 1-hidroksil gruplarını asetile eden "kloramfenikol asetiltransferaz" (CAT) enziminin varlığı sonucudur. Asetilleme sonucu modifiye edilen kloramfenikol ribozomlara bağlanamaz ve protein sentezi engellenemez. Gram-pozitif (CAT D, CAT P; CAT Q) ve Gram-negatif (CAT I,II,III) bakterilerde bu enzimin sentezlenmesi genellikle plazmid bazen kromozom kontrolündedir. Salmonella ve daha seyrek olarak Haemophilus kökenlerinde bu mekanizmayla kloramfenikole direnç gelişmektedir. Tetrasikline Karfl Direnç Mekanizmalar Hayvan yemlerine katılması ve geniş kullanım nedeniyle pek çok bakteride tetrasiklin grubuna karşı direnç gelişimi söz konusudur. Tetrasikline direnç sağlayan en az 15 farklı gen vardır (teta, tetb, tetc-q). Bunlardan tetm farklı bakterilerde olmak üzere (streptokok, pnömokok, Campylobacter, G.vaginalis, fuzobakteriler, Mycoplasma ve Ureaplasma...) çok yaygındır. Tetrasiklinlere karşı direnç gelişimi üç mekanizma ile sağlanır: 1. Hücre içi ilaç birikimi azalmas (azalm fl girifl veya artm fl ç k fl): Gram negatif bakterilerde direnç kazanılmasının en sık mekanizması olup, plazmid veya transpozon aracılıklıdır; transdüksiyon veya konjugasyonla aktarılabilir. Plazma membranında bulunan aktif efluks pompası hücreden antibiyotiği dışarı atar. Tetrasiklinlerin bakteriye girişi bozulup hücre içinde ilaç birikimi azalabilir. Gram pozitif bakterilerde de bu mekanizma ile direnç kazanılabilir. 93

Recep Öztürk 2. Hedef duyarl l azalmas : Gram pozitif bakterilerde ribozomal değişiklik sonucunda antibiyotiğin hedefe bağlanması azalır. 3. Tetrasiklinlerin enzimatik olarak inaktivasyonu nadiren dirençten sorumlu diğer bir mekanizmadır. Tetrasiklinlerin arasında çapraz direnç gelişimi söz konusudur; bazen diğer tetrasiklinlere dirençli kökenlere minosiklin(metisiline dirençli S.aureus a) ve doksisiklin (B.fragilis e) etkili olabilmektedir. Glikopeptit Antibiyotiklere Karfl Direnç Mekanizmalar Glikopeptit antibiyotikler Gram-negatif bakteri içine giremediğinden (Flavobacterium meningosepticum gibi istisnalar vardır) bunlar doğal olarak dirençlidir. Pediococcus, Leuconostoc ve Lactobacillus spp de glikopeptid antibiyotiklere intrinsik direnç gösterir. Son yıllarda S.aureus dahil stafilokoklarda (S.haemolyticus, S.epidermidis) ve enterokok larda glikopeptitlere karşı direnç geliştiği bilinmektedir. Enterokoklarda vankomisin direncinin D-ala-D-ala ligaz enziminin peptidoglikan öncül molekülünün D-ala-D-ala distal ucunun yapısını değiştirip vankomisinin buraya yapışmasını engellemesi sonucu geliştiği bildirilmiştir. Bu enzimim sentezi bir grup bakteride transpozon üzerinde (Van A), bir grup bakteride ise kromozomlar üzerindedir (Van B ve Van C). Van A tipi dirençte vankomisin ve teikoplanine karşı direnç gelişirken, Van B ve Van C de teikoplanine karşı duyarlılık korunurken, vankomisine karşı direnç gelişimi söz konusudur. Son yıllarda glikopeptidlere karşı yüksek MİK ( 8 mg/ml) düzeyi gösteren S.aureus kökenleri(glikopeptit orta derece duyarlı=gisa) saptanmış, 2002 yılında MİK i 32 mg/ml den yüksek vankomisine dirençli iki köken saptanmıştır Rifampine Karfl Direnç Mekanizmalar Özellikle monoterapi durumunda rpob geninde tek nokta mutasyonuyla kolayca oluşan değişmiş RNA polimeraz enzimine bağlıdır. Nitroimidazollere Karfl Direnç Mekanizmalar İlacın alımımda azalma, serbest radikal aracılarını etkisiz hale getirebilen hücre içi enzimlerin varlığına bağlıdır. Sulfonamidlere Karfl Direnç Mekanizmalar Sulfonamidlere direnç plazmid veya kromozom kaynaklı olabilir. En sık mekanizma bakterilerin genellikle plazmid kontrolunde olan, sulfonamitlerin 94

Antimikrobik laçlara Karfl Direnç Geliflme Mekanizmalar ve Günümüzde Direnç Durumu düşük afinite gösterdiği değişik bir dihidropteroat sentetaz oluşturmasıdır. Sıklıkla transpozonlarla ilişki gösteren sul I ve sul II diye adlandırılan genler ile mikroorganizmalar arasında çoklu ilaç direnci aktarılmaktadır. Bu açıdan sul genlerinin varlığı Gram-negatif organizmalarda çoklu direncin bir göstergecidir. Ayrıca klinik önemi fazla olmasa da kromozomal mutasyonla PABA aşırı sentez edilip sulfonamitlerin oluşturduğu inhibisyon engellenebilir. Trimetoprime Direnç Geliflimi Plazmid veya transpozon kontrolünde trimetoprime dirençli dihidrofolat redüktaz enziminin sentezlenmesi en sık rastlanan mekanizmadır. Ayrıca daha seyrek olarak dihidrofolat redüktaz ın aşırı sentezi veya geçirgenlikte azalmaya neden olan kromozomal mutasyonlar da olabilir. Fusidik Asite Karfl Direnç Mekanizmalar Fusidik aside direnç kromozomal mutasyon sonucu hedef enzim değişikliği ve plazmid aracılıklı bakteri membran değişikliği sonunda ilacın bakteriye girişinin azalması veya engellenmesi sonucudur. S.aureus kökenlerinde kromozomal ya da plazmide bağlı direnç oluşur. Anti-Tüberküloz laçlara Direnç Mekanizmalar İzoniazit direnci-katalaz peroksidazı kodlayan katg geninde mutasyon sonucu değişen derecelerde enzim eksikliği sonucu direnç gelişir. Ayrıca İNH için hedef bir proteini kodlayan inha genindeki mutasyonlar da dirence neden olur. Rifampisin direnci: RNA polimeraz enzimini kodlayan rpob genindeki mutasyonlar ile enzimin yapısı değişir. Ayrıca ilacın alımını azaltan hücre duvar geçirgenliğindeki azalma da dirence neden olur. Streptomisin direnci: Streptomisine dirençli olan M.tuberculosis kökenlerinde ribozomal protein S12 (rpsl) veya 16S rrna (rrs) da değişiklikler olduğu bildirilmiştir. Pirazinamid direnci: Bu ilaca direncin nikotinamidaz aktivitesindeki azalma sonucunda olduğu tahmin edilmektedir. Kinolon direnci: GyrA genindeki mutasyonların siprofloksasin ve oflaksasine karşı M.tuberculosis kökenlerinde kinolonlara direnç gelişimine neden olduğu bildirilmiştir. Siprofloksasin MİK değeri 1 µg/ml olan kökenlerin %75-94 nde gyra mutasyonları saptanmıştır. Klaritromisin direnci: Direnç 23S rrna (rrl) nın peptidil transferaz bölgesindeki tek nokta mutasyonuyla ilişkilidir. 95

Recep Öztürk GÜNÜMÜZDE D RENÇ DURUMU Günümüzde hemen her bakteri kendilerine karşı kullanılan antimikrobik ajanlara karşı belli oranlarda direnç kazanmış durumdadır. Direnç sorunu yaşanmayan bakteri kalmamış gibidir. Direnç açısından en önemli ayrım hastane ve toplum kökenleri arasında olan farktır. Hastanelerde yoğun antibiyotik kullanımı nedeniyle seleksiyonla dirençli kökenlerin oranı önemli oranda artmış durumdadır. Özellikle çoklu ilaç direnci hastanede yatan hastalar için ciddi bir tehdit durumundadır. Hatta son yıllarda tüm antibiyotiklere dirençli kökenlerle pek çok hastanede karşılaşılmaya başlanması tehdidin önemini göstermektedir. Sadece hastanelerde değil toplumda kazanılan infeksiyon etkenlerinde de ciddi oranlarda direnç geliştiği gözlenmektedir. Gereksiz ve akılcı olamayan antibiyotik kullanımının esas sorumlu tutulduğu bu durum artık halk sağlığını tehdit eder bir durum arzettiğinden tüm dünyada bu konu üzerinde ciddi çalışmalar yapılmaktadır. Günümüzde, metisiline dirençli stafilokoklar, vankomisine dirençli enterokokoklar, penisiline dirençli pnömokoklar, çoklu direnç gösteren enterik basiller ve nonfermentatif bakteriler, çoklu dirençli M.tuberculosis ciddi bir sorun oluşturmaktadır. Yakın gelecekte panrezistan gram negatif çomaklar, vankomisine dirençli S.aureus ve antivirallere dirençli viruslerin önemli bir halk sağlığı sorunu oluşturacağı beklenmektedir. Burada sık rastlanan patojenlerde özellikle toplum kökenlerinde direnç durumu kısa bir şekilde özetlenecektir. Gram Pozitif Bakteriler Stafilokok 1944 de stafilokolar genellikle penisiline duyarlıydı, Yoğun penisilin kullanımının ardından 1948 de hastaneden izole edilen stafilokok kökenlerinin %65-85 inde β-laktamaz yapımı saptandı ve bu kökenler penisiline direnç kazanmışlardı. Metisilin gibi β-laktamaza-dirençli penisilinlerin bulunuşu geçici bir rahatlık sağladı. Ardından metisiline direçli stafilokoklarla salgınlar oluştu. Günümüzde artık toplum kökenlerinin %80-90 i penisilinlere dirençlidir. Hastanelerde 1970 li yıllarda %2 düzeylerinde görülen metisiline karşı direnç 1990 larda %40-50 lerı aşmış durumdadır. Ülkemiz hastanelerinde metisiline direnç %20-60 arasında bildirilmektedir. Daha tehlikeli durum toplum kökenlerinde de metisiline karşı direnç gelişimi gündemdedir. Metisiline dirençli kökenler makrolidler, kinolon, gentamisin gibi değişik antibiyotiklere karşı çoklu direnç paterni göstermektedir. 96

Antimikrobik laçlara Karfl Direnç Geliflme Mekanizmalar ve Günümüzde Direnç Durumu Metisiline dirençli S.aureus ta sulfametoksazol-trimetoprim ve rifampisine karşı duyarlı (%60-80) olabilmektedir. Özellikle protez infeksiyonlarının kombinasyon tedavisinde bu durum bir avantaj sağlar. Stafilokoklarda kinolon direncinde hızlı bir artış söz konusudur. Vankomisine dirençli S.haemolyticus, S.epidermidis kökenleri uzun yıllarda beri saptanırken, son yıllarda glikopeptidlere duyarlılığı azalmış (MİK 8 µg/ml) S.aureus kökenleri dışında 2002 yılında vankomisine dirençli (MİK 32 µg/ml) iki S.aureus kökeni bildirilmiştir. A Grubu Beta-Hemolitik Streptokok (S.pyogenes) Penisiline dirençli köken hiçbir yerde bildirilmemiştir, ama penisiline tolerans gelişiminden bahsedilmektedir. Dünyanın değişik yörelerinde daha yüksek oranlar bildirilmekle birlikte ülkemizde S.pyogenes te makrolidlere karşı %5-6 oranında direnç geliştiği bildirilmektedir. Pnömokok 1963 yılına kadar penisiline dirençsiz olan pnömokoklarda o yıl Yeni Gine den direçli kökenler bildirilmeye başlandı. Daha sonra Güney Afrika ve diğer ülkelerden penisiline karşı direnç gelişimi bildirildi. ABD de %24-34 düşük düzeyli, %9-14 yüksek düzeyli penisiline direnç söz konusudur. Ülkemizde penisiline düşük seviyeli direnç (MİK: 0.1-1 µg/ml) %15-30, yüksek seviyeli ( 1 µg/ml) direnç %1-5 olarak bildirilmektedir. Penisilie dirençli pnömokoklarda çoklu ilaç direncine daha sık rastlanmaktadır; penisiline dirençli pnömokok kökenlerinin bir kısmı 3. kuşak sefalosporinlere dirençli olup bunlarda makrolid, tetrasiklin, kloramfenikol ve kotirmoksazol direncinde de önemli oranda artışlar bildirilmektedir. Enterokok Amerika ve Avrupa ülkelerinde vankomisine dirençli enterokok kökenleri bildirilmektedir. Ayrıca β-laktamaz yapan kökenler de rapor edilmektedir. Özellikle hastanelerde gentamisin ve streptomisine karşı yüksek düzey direnç gösteren enterokok kökenlerinin sıklığı artmaktadır. Ayrıca penisiline ve kinolona karşı da enterokoklarda direnç gelişmektedir. Enterokoklarda vankomisine karşı direnç son yıllarda özellikle ABD ve Avrupa ülkelerinde önemli bir sorun olarak ortaya çıkmıştır. Özellikle E.faecium (Van A) infeksiyonları tüm dünyada artmaktadır. Ülkemizde vankomisine dirençli enterokoklar son yıllarda ilkin Antalya da ve daha sonra Ankara, İstanbul ve İzmir de özellikle Yoğun Bakım Üniteleri ve Hematoloji-Onkoloji birimlerinde saptanmıştır; β-laktamaz yapan enterokok kökenlerine ise henüz rastlanmamıştır. 97

Recep Öztürk Gram Negatif Bakteriler Gonokok 1930 larda tedavide ilk kullanıldığında sulfonamidlere duyarlı olan gonokoklarda kısa sürede direnç gelişmiştir. Uzun yıllar etkili olan penisilin 1970 lerde Filipinler de ve Batı Afrika da saptanıp yayılan β-laktamaz (TEM) yapan kökenler nedeniyle tedavide başka seçenekler aranmasına neden olmuştur. Son yıllarda çoklu dirençli (penisilin, tetrasiklin ve kinolonlara direnç) kökenler saptanmaktadır. Ülkemizde Doğu Karadeniz bölgesinde %70.5 oranında penisilinaz yapan gonokok kökenleri bildirilmiştir. Penisiline direnç gelişimi sonrasında kullanılan spektinomisine de direnç gelişimi olmuştur. Günümüzde gonore tedavisinde 2.-3. kuşak sefalosporinler ve kinolonlar yeğlenmektedir. Meningokok 1962 yılına kadar sulfonamidlere duyarlı olan meningokoklarda o yıldan sonra sulfonamidlere direnç gelişmeğe başladı. Penisilin MİK değerinin yüksek bulunduğu meningokok kökenleri bildirilmektedir. Rifampisin proflaksisi alanların %1 inde rifampisin dirençli meningokoklar persiste etmektedir. Haemophilus nfluenzae Solunum yolları infeksiyonları ve çocuklarda menenjitin önemli etkenleri arasında yer alan bu bakteri beta-laktamaz inhibitörlerine duyarlı beta-laktamaz (TEM-1, ROB-1, VAT-1) yapımı ve daha düşük oranda PBP değişimi sonucu ampisiline direç kazanmıştır. Dünyada kökenlerin %25-35 kadarı betalaktamaz pozitif iken, ülkemizde bu oran %8-25 dir. H.influenzae kökenleri kloramfenikol ve tetrasikline karşı %5 oranında dirençlidir; ayrıca kotrimaksazole karşı yaklaşık olarak kökenlerin %10 kadarı azalmış duyarlılığa sahiptir. Moraxella Catarrhalis Kökenlerinin %80-90 kadarı beta-laktamaz inhibitörlerine duyarlı beta-laktamaz (BRO-1, BRO-2) yapmaktadır. Salmonella Hayvan yemlerine başta tetrasiklin olmak üzere katılan antibiyotikler Salmonella bakterilerine karşı tüm dünyada yagın bir direnç gelişimine neden olmuştur. Özellikle S.typhimurium olmak üzere nontifoid-salmonella kökenlerinde çoğul ilaç direnci tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de önemli bir sorundur. 98

Antimikrobik laçlara Karfl Direnç Geliflme Mekanizmalar ve Günümüzde Direnç Durumu Ülkemizde nontifoid-salmonella kökenlerinin %40 dan çoğu ampisiline, tetrasikline, kotrimaksazole ve kloramfenikole dirençlidir ve çok ilaç dirençli ve PER-1 adlı ESBL enzimi salgılayan S.typhimurium kökenleriyle karşılaşılmaktadır. Ülkemizdeki S.typhi kökenleri genellikle duyarlıdır. Shigella Dünyanın her tarafında Shigella kökenlerinin yaklaşık yarısında çoklu ilaç direnci bildirilmektedir. Ampisiline %40-70, sulbaktam ampisiline 30-50, kotrimaksazol, tetrasiklin ve kloramfenikole %30-60 oranlarında direnç bildirilmektedir. Kinolonlar karşı dirençli kökenlerde saptanmağa başlanmıştır. Di er Enterik Bakteriler Toplumdan izole edilen E.coli kökenlerinde ampisiline %30-60, kotrimaksazole %20-50 oranlarında direnç bildirilmekte, aminoglikozitler ve diğer antimikrobiklere de değişik direnç oranları rapor edilmektedir. Özellikle hastane infeksiyonlarından soyutlanan Enterobacter, Serratia, Klebsiella, Proteus kökenlerinde de çok ilaç direnci tüm dünya için olduğu gibi ülkemizde de önemli ve yaygın bir sorundur. Nozokomiyal Klebsiella kökenlerinde ESBL enzimleri sık olarak rastlanmakta(>%50) ve yenidoğan servisleri ile yoğun bakım ünitelerinde salgınlara neden olmaktadır. P.aeruginosa ve Acinetobacter sp. Her iki bakteri ülkemiz hastanelerinde, özellike yoğun bakım birimlerinde hemen her antibiyotiğe yüksek oranda direnç gösteren ve çoklu ilaç direnç sorunu taşıyan önemli nozokomiyal patojenlerdir. Her iki bakteride karbapenemler dahil beta-laktamların çoğu, aminoglikozitler ve kinolonlara karşı direnç %40 dan fazladır. P.aeruginosa, piperasilin tazobaktama bile %35 oranında direnç göstermektedir. Bazen panrezistan kökenlerle karşılaşılmaktadır. Mycobacterium tuberculosis Tedaviye uyum sorunu, HIV lı hastaların artışı gibi nedenlerle mikobakterilerde gerek primer gerek sekonder direnç oranları artmaktadır. Üstelik çok ilaç dirençli kökenlerin sıklığı artmakta ve bunlarla oluşan salgınlar rapor edilmektedir. Ülkemizde in vitro deneylerde standardizasyon sağlanmamış olmakla birlikte yapılan çalışamalarda primer direnç oranları: streptomisin %7-21, rifampisin %5-15, izoniazid %5-12, etambutol %1-5, pirazinamid %3; sekonder direnç oranları streptomisin %12-32, rifampisin %15-58, izoniazid %27-48, etam- 99

Recep Öztürk butol %2-27, pirazinamid %13 olarak verilmektedir. Primer çoklu ilaç direnci %1-7, sekonder çoklu ilaç direnci %8-42 düzeyindedir. Direnç Geliflimini Azaltmak çin Öneriler Potansiyel olarak insanlığın sağlığının geleceğini karatma tehlikesi arz eden direncin azaltılması için henüz tek pratik bir çözüm yolu yoktur. Akılcı antibiyotik kullanım politikalarını belirleyip, belirlenen kurallara sıkı uyumu sağlamak zorunludur. Antibiyotiklerin yanlış ve aşırı kullanımından kaçınarak toplam antibiyotik tüketimini azaltmak direçli kökenlerin seçilmesini öneleyen en etkili metottur. Ayrıca infeksiyonların erken tanı imkanlarının artmasıyla viral infeksiyonlar için gereksiz antibiyotik kullanımını önlemek, etkin aşılama ile infeksiyonların sıklığını azaltmak, hayvan yemlerine antibiyotik katılmasını önlemek ilk planda alınması gereken önlemler arasındadır. Hazırlanacak rehberler ile akılcı antibiyotik kullanımına katkıda bulunulması gereklidir. Ayrıca sanayinin antibiyotik tanıtımında etik ilkelere uyumunun sıkı denetlenmesi, halkın kitle iletişim araçlarıyla bilinçlendirilmesi, reçetesiz antibiyotik verilmesinin önlenmesi etkili olabilecek diğer önlemlerdir. KAYNAKLAR 1. Aktuğlu Y. Klinikte Antibiyotik Kullanımı, İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Yayını, Rektörlük No:3534, Dekanlık No:156, İstanbul,1989:17-53 2. Bengisun JS, Karnak D, Palabıyıkoğlu I, Saygun N. Mycobacterium tuberculosis drug resistance in Turkey,1976-97. Scand J Infect Dis 2000;32: 507-510. 3. Burns JL. Mechanisms of bacterial resistance. Pediatr Clin North Am 1995; 42:497-507 4. CDC. Staphylococcus areus resistant to vancomycin United States, 2002. MMWR 2002;51:565 7. 5. File TM Jr. Overview of Resistance in the 1990s. Chest 1999;115(3S):3S-8S. 6. Gür D. Bakterilerde antibiyotiklere karşı direnç. Willke Topçu A, Söyletir G, Doğanay M(ed), İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi, 2.Baskı, Cilt 1, Nobel Tıp Kitabevleri, 2002:182-192. 7. Kayaalp O. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 1. Cilt, 9. Baskı, Hacettepe-TAŞ, Ankara, 2000: 175-314. 8. Köksal İ, Özgür G, Pişkin B. Penicillinase-producing Neisseria gonorrhoeae strains in East Black Sea region of Turkey. Infection 1990;18:396. 9. Öztürk R. Antimikrobiklerin etki mekanizmaları, antimikrobik ilaçlara karşı direnç gelişmesi ve günümüzde direnç durumu. Aktuğlu Y(ed). Pratikte Antibiyotik Kullanımı, İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Sürekli Tıp Eğitimi Komisyonu, Yayın No 1, 1997:27-51. 10. Quintiliani R Jr, Sahm DF, Courvalin P. Mechanisms of resistance to antimicrobial agents. In: Murray PR, Jo Baron E, Pfaller MA, Tenover FC, Yolken RH(eds). Manual of Clinical Microbiology, 7th ed, ASM Press, Washington,D.C., 1999:1505-1525. 11. Rise LB, Bonomo RA. Genetic and Biochemical Mechanisms of Bacterial Resistance to Antimicrobial Agents, in Lorian V. (ed). Antibiotics in Laboratory Medicine, 4th ed. Williams & Wilkins, Baltimore, 1996: 453-501. 12. Samastı M, Köksal F, Er E, Aygül A. Toplumdan kazanılmış idar yolu infeksiyonu etkenlerinin antimikrobik maddelere duyarlılıkları, 5. Ulusal İnfeksiyon Hastalıkları Kongresi, 4-6 Eylül 1995, İstanbul, Kongre Kitabı, Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Yayın No:23, özet-1:37, s.50. 100