Karaciğer Transplantasyon Sonrası Hepatit C Tedavisi. Dr Fulya Günşar

Karaciğer Transplantasyon Sonrası Hepatit C Tedavisi Dr Fulya Günşar

Transplantasyondan sonra HCV nüksü kaçınılmazdır Virolojik nüks %100 Histolojik nüks %70-90 TX den sonra siroz 5 yılda %20-30 10 yılda %40 olguda siroz gelişir Ortalama siroz gelişme süresi Tx sonrası 9.5 yıl Normal 20-30 yıl Siroz geliştikten sonra 1 yılda graft yetm. %42

Karaciğer Transplantasyonundan Sonra Yeni DAA lar ile Tedavi Kısa sürede etkili, yan etkilerin az olduğu, başarı oranının yüksek olduğu bir dönem. Optimal tedavi zamanına karar, İlaç-ilaç etkileşimi, böbrek yetm, HIV sorun olabilmektedir.

TX den Önce 30gün> HCVRNA(-) liği ile Rekürrens En Düşük Curry MP, Gastroenterology 2015

Tedavi Zamanlaması Özellikle tedavi öncesinde 30 günlük HCV RNA (-) liği yeterli ve ideal. Ancak bu canlı nakiller için daha uygun bir senaryo. Hastanın HCV(+) transplanta girmesi HCV li donörden KC alabilmesine ve bu da donör havuzunun artması bakımından uygun. Transplantasyondan sonraki 1 yılda akut kolestetik hepatit, orta şiddetli fibrosis, portal HT gibi bulgular gelişmesi tedavinin hemen başlamasını gerektirir.

Dekompanse sirozlu, HCC olmayan, karaciğer naklinin endike olduğu hastalar için tedavi önerisi MELD Skor Kılavuzu MELD SKORU 0 18 20 Nakil öncesi tedavi Önce nakil, sonra tedavi Nakil listesindeki bekleme süresi 6 aydan uzunsa, lokal duruma bağlı olarak, dekompanse sirozlu, HCC olmayan, <18-20 MELD skoruna sahip ve karaciğer nakli bekleyen hastalara tedavi uygulanabilir. Dekompanse sirozlu, HCC olmayan, 18-20 MELD skoruna sahip ve karaciğer nakli bekleyen hastalara antiviral tedaviden önce nakil uygulanmalıdır. HCV enfeksiyonunun karaciğer naklinden sonra tedavi edilmesi gerekmektedir. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016; J Hepatol 2016

Transplantasyondan sonra HCV Kronik Fibroze edici kolestetikhepatit(fch) (%10-12) 1 aydan sonra Serum bilirubin >6 mg/dl; Serum alkaline phosphatase and GGT>5 kat ULN Biyopsi(hepatosit balonlaşması, inf yok, SK kaybı olmadan kolanjioler prolif) HCV RNA yüksek seviyesi Cerrahi biliyer komp ve HAT olmaması

Karaciğer Transplantasyonu Sonrası Rekürren HCV için SOF + RBV Rekürren HCV ile TN ve TE N=40 SOF 400 mg + RBV 400 mg ile başlayıp artan şekilde KVY 12 Çalışma haftası 0 24 36 Primer sonlanma noktası: Post-LT rekürren HCV si olan hastalarda KVY12 Çalışma Alınma Kriterleri: Karaciğer transplantasonu 6 ay ve 150 ay CPT 7 ve MELD 17 Alınmama: Prednison > 5 mg/gün SOF + RBV (N=40) Erkek, n (%) 31 (78) Medyan yaş, y (aralık) 59 (49-75) Beyaz, n (%) 34 (85) Ortalama HCV RNA düzeyi, log10 IU/mL (aralık) 6.55 (4.49-7.59) IL28B, n (%) CC 13 (33) CT 16 (40) TT 11 (28) Metavir-eşdeğeri fibroz evresi, n (%) Yok ya da minimal (F0) Portal Fibroz (F1-F2) Köprü Fibrozu (F3) Siroz (F4) 1 (3) 14 (35) 9 (23) 16 (40) Önceden HCV tedavisi, n (%) 35 (88) Karaciğer transplantasyonundan sonra geçen medyan yıl 4.3 (1.02-10.6) 8 Charlton MR, et al. AASLD 2013. Washington, DC. Oral #LB-2.

HCV RNA < LLOQ (%) Virolojik Yanıt Karaciğer Transplantasyonu Sonrası Rekürren HCV için SOF + RBV 100 80 60 40 20 100 100 73 70 70 0 Week 4 EOT SVR4 SVR12 SVR24 Akut ya da kronik rejeksiyon episodu görülmedi İmmunsupresanlar ile SOF arasında etkileşim görülmedi 4 hastada iyileşen karaciğer fonksiyonuna bağlı olarak takrolimus dozu artırıldı Karaciğer transplantasyonu sonrası HCV rekürrensi görülen hastalarda tümüyle oral tedavi SOF + RBV etkilidir ve iyi tolere edilir EOT, end of treatment Charlton MR, et al. AASLD 2013. Washington, DC. Oral #LB-2. 9

Çalışma Tasarımı SOLAR-1 ve -2'den (ABD ve AB) 659 hasta Hafta 0 12 24 36 Nakil Öncesi CTP B (7 9) CTP C (10 12) Fibrozis (F0 F3) LDV/SOF + RBV SVR12 CTP A (5 6) Nakil Sonrası CTP B (7 9) LDV/SOF + RBV SVR12 CTP C (10 12) FCH Hasta dahil etme kriterleri: Hepatoselüler karsinom yok (HCC) Toplam bilirubin 10 mg/dl, Hemoglobin 10 g/dl CrCl 40 ml/dak, Trombosit > 30,000/ml RBV dozu F0 F3 ve CTP A siroz: ağırlık temelli (< 75 kg = 1000 mg; 75 kg = 1200 mg) CTP B ve C siroz: doz yükseltme, 600 1200 mg/d FCH: Fibrozan kolestatik hepatit Samuel, EASL, 2015, P0774 10

Başlangıç Düzeyi Demografikleri ve Karaciğer Hastalığı Özellikleri Nakil Öncesi Nakil Sonrası Hastalar, n (%) HCV GT, n (%) NR = rapor edilmemiştir Samuel, EASL, 2015, P0774 CTP B + C n=215 F0 3 + CTP A n=330 CTP B + C n=114 Toplam n=659 1a 124 (58) 197 (60) 71 (62) 392 (59) 1b 78 (36) 111 (34) 36 (32) 225 (34) 4 13 (6) 22 (7) 7 (6) 42 (6) IL28B CC yok, n (%) 167 (77) 272 (83) 92 (81) 431 (81) Ön HCV tedavisi, n (%) 150 (70) 270 (82) 96 (84) 516 (78) Siroz, n (%) 215 (100) 118 (36) 114 (100) 447 (68) Medyan egfr, ml/dak/1,73 m 2 (aralık) 84 (34 224) 63 (20 132) 64 (29 124) 69 (20 224) MELD, n (%) <10 24 (11) 64 (54) 26 (23) 114 (26) 10-15 132 (61) 51 (43) 69 (61) 252 (56) 16 20 54 (25) 3 (3) 16 (14) 73 (16) 21 25 5 (2) 0 3 (3) 8 (2) Medyan albumin, g/dl (ranj) 2,8 (1,6 4,0) 3,9 (2,4 4,8) 3,0 (1,6 4,2) NR Medyan Trombosit, x 10 3 /µl (aralık) 76 (27 212) 136 (35 434) 90 (32 237) NR Asit, n (%) 163 (76) 9 (3) 83 (73) NR Ensefalopati, n (%) 140 (65) 4 (1) 53 (46) NR 1

SVR12 (%) SOLAR-1 and -2: Dekompanze Sirozda Tedavi süresinin Etkisi (LDV/SOF + RBV) LDV/SOF + RBV 12 wks LDV/SOF + RBV 24 wks 100 87 89 86 90 87 96 85 72 80 n/n = 60 40 20 0 1 relapse 2 deaths 3 relapses 1 death 26/ 30 24/ 27 1 relapse 1 death 1 LTFU CTP B CTP C CTP B CTP C SOLAR-1 19/ 22 1 relapse 1 death 18/ 20 3 relapses 26/ 30 1 relapse 22/ 23 1 relapse 2 deaths SOLAR-2 Flamm SL, et al. AASLD 2014. Abstract 239. Samuel, et al. EASL 2015. Abstract P0774 17/ 20 1 relapse 3 deaths 1 w/d consent 13/ 18 Error bars represent 90% CIs.

SOLAR-1 ve SOLAR-2: Dekompanse Sirotik Hastalarda LDV/SOF + RBV tedavisi 12 hafta LDV/SOF + RBV tedavisi GT1 ve GT4 ileri karaciğer hastalığı olan hastalarda yüksek KVY ile sonuçlanmıştır Relaps oranları kompanse sirotik olanlarla benzer orandadır Tedavi süresinin 24 haftaya uzatılması yanıt oranlarını değiştirmemiştir Hem CTP B hem de C hastalarında virolojik yanıtlardaki iyileşmeler bilirubin, albumin, MELD ve CTP skorlarında iyileşme ile beraber görülmüştür Flamm, AASLD, 2014, Oral #239

SVR12 (%) SOLAR-1 and SOLAR-2: LDV/SOF + RBV in Post-Liver Transplant Patients GT 1ve GT 4 Transplantasyon Sonrası etkinlik SOLAR-1 SOLAR-2 78/81 82/86 79/81 64/65 22/26 21/22 15/18 19/19 3/5 1/3 2/3 3/4 LDV/SOF + RBV 12 wks LDV/SOF + RBV 24 wks LDV/SOF + RBV 12 wks LDV/SOF + RBV 24 wks LDV/SOF + RBV 12 wks LDV/SOF + RBV 24 wks F0-F3 & CTP A CTP B CTP C Sof+LDV ile immünosupresifler arasında önemli bir ilaç etkileşimi de yok. Reddy, AASLD, 2014, Oral Samuel, EASL, 2015, GO2;

Change in MELD Score SOLAR-2: LDV/SOF + RBV in Decompensated and Post-Liver Transplant Patients Liver Function Change from Baseline to Follow-Up Week 4 MELD Score Change Change in CTP Class Pre/Post-Transplant (CTP B and C, n=136*) Baseline CTP (+8) A (5 6) n=73 B (7 9) n=100 C (10 12) n=54 n=95 n=18 A (5 6) 67 (96) 31 (35) 2 (5) n=22 Followup Week 4 CTP B (7 9) 3 (4) 57 (65) 20 (48) C (10 12) 0 0 20 (48) no assessment: CTP A, n=3; CTP B, n=12; CTP C, n=12 (-11) (-17) *Missing FU-4: n=24 MELD ve CTP skorlarında anlamlı düşme sağlanmış Manns, EASL, 2015, GO2 15

Target çalışması(gerçek Yaşam Verisi) 347 KC, 60 böbrek, ve 36 kombine %86 Genotip 1, %44sirozlu, %26 dekomansazyon öyküsü olan %54 önceden NS5A olmayan tedaviler (yanıtsız) 279hasta Sof+Ledipasvir+Rib 12-24 hf KVY %97(Rib+) ve %95 Rib (-) %1,3 Tedavi erken bırakma, %1,4 akut rejeksiyon Rib özellikle sirotikler ve tedavi yanıtsız olgularda öneriliyor. Younossi Zm Am J Manag Care 2016

CORAL-I: HCV GT1, Post-transplant, Tedavi-naif veya deneyimli Hastalar Çalışma Dizaynı viekirax TM + exviera TM + RBV, 24 hafta, GT1, tedavi-naif, post-transplant hastalar Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir+dasabuvir+Rib (N = 34) KVY12 KVY24 0 24. Hafta 72. Haftaya Kadar karaciğer veya böbrek transplantasyonu öncesinde veya sonrasında, takrolismus veya siklosporin immünsupresan rejim kullanan, F2 METAVIR skorlu hastalar Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir, 150 mg/100 mg/25 mg QD; dasabuvir 250 mg BID RBV dozlaması araştırmacının insiyatifine göre ayarlanmış olup, protokol tarafından yakından denetlenmiştir. Kwo PY, Mantry PS, Coakley E, et al. An interferon-free antiviral regimen for HCV after liver transplantation. N Engl J Med. 2014 Dec 18;371(25):2375-82

CORAL-I: viekirax TM + exviera TM ile Calcineurin İnhibitör (CNI) Dozajı Bir Faz I ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında viekirax TM + exviera TM ile takrolimus veya siklosporin kullanımı dozları kıyaslandı: Takrolimus(Takrolimus yarı ömründe 7 kat yükselme)» 0.5 mg haftada bir veya» 0.2 mg her 3 günde Siklosporin(Siklosporin yarı ömründe 3 kat yükselme)» viekirax TM + exviera TM tedavisi öncesi Siklosporin dozunun 1/5 i günde bir defa Kwo PY, Mantry PS, Coakley E, et al. An interferon-free antiviral regimen for HCV after liver transplantation. N Engl J Med. 2014 Dec 18;371(25):2375-82

Hastalar (%) CORAL-I: HCV GT1, Post-transplant, Tedavi-naif veya deneyimli Hastalar Etkililik Sonuçları 100,00 100.0 100.0 97.2 97.2 97.2 80,00 60,00 40,00 20,00,00 n N 34 34 Hızlı Virolojik Yanıt (RVR hafta 4) 34 34 Tedavi Sonu Yanıt (EOTR hafta 24) 33 34 33 34 KVY 4 KVY 12 33 34 KVY 24 Hiçbir hastada alevlenme yaşanmadı ve bir hastada nüks görüldü (tedavi sonu 3. gün). Nüks görülen zamanda, hastanın başlangıçta olmayan R155K NS3 proteaz, M28T+Q30R NS5A, ve G554S+G557R NS5B, dirençleri tespit edildi RVR= rapid viral response,; EOTR = end of treatment response Kwo PY, Mantry PS, Coakley E, et al. An interferon-free antiviral regimen for HCV after liver transplantation. N Engl J Med. 2014 Dec 18;371(25):2375-82

Daclatasvir with sofosbuvir and ribavirin for hepatitis C virus infection with advanced cirrhosis or post-liver transplantation recurrence Poorded 2016 Hepatology ALLY 1 (60 sirozlu,53(41 genotip1) Tx sonrası) KVY tx sonrası %94 (Genotip 3 de %91) Tacrolimus ve siklosporin Daclatasvir düzeylerini klinik olarak önemli olmayacak şekilde hafif düzeyde artırmaktadır. Daclatasvir calcineurin inhibitor,mammalian target of rapamycin (mtor) inhibitor, steroid, veya mycophenolate seviyelerini etkilemez.

Transplantasyondan Sonra Sofosbuvir+Simeprevir +Rib Tedavisi

9 hastada median 70 ayda D+A tedavisi başlatılmış Tedavi sırasında takrolimus düzeyleri düşmüş. 8 hastada KVY elde edilmiş Honda M et al. KVY sağlanamayan 1 olgu öncesinde simeprevir+pegifn+rib kullanmış hasta olup NS3 bölgesinde D168E, RAV saptanmıştır.

Omichi K et al

HCV DAAİ and Immunosuppresif İlaç İlaç Etkileşimleri İlaç Sınıfı Drug DDI With CNIs Var Yok Protease inhibitorleri Boceprevir Telaprevir Simeprevir CsA Tac Paritaprevir/R TV Nucleoside Sofosbuvir Nonnucleoside Dasabuvir NS5A Ledipasvir Daclatasvir Ombitasvir (in combo) Tischer S, et al. J Hepatol. 2014;60:872-884.

Pre- Versus Post-transplant Treatment of Hepatitis C Virus With Direct-Acting Antivirals in Liver Transplant Recipients: More Issues to be Solved Abdelqader A et al, Experimental and Clinical Transplantation (2017)

Tedavi almamış Olanların Bekleme Süreleri Daha Kısa

Tranplantasyon Öncesi Antiviral tedavi Önerenler Bekleme listesindeki surviyi artırır Listeden düşebilir. Yeni KC enfekte olmaz Tx sonrası surviyi artırır Karşıt Olanlar HCV(+) donör alamayacağı için tx gecikir SVR sağlanamazsa Tx sonrası dirençli suşlar artar. Denova HCC gelişme riskini artırır.

Glecaprevir/Pibrentasvir (Magellan 2) 80 KC, 20 böbrek nakilli(nonsirotik hastalar) Genotip 5 dışında tüm genotipler (Genotip 3 ler naive,diğerleri TD) %57 Genotip 1, %24 Genotip 3 İmmunosupresiflere izin verilmiş (Sadece Cys <100 mg, Pred<10mg) KVY %98

Transplantasyondan Sonra HCV tedavisi AASLD-IDSA Eylül 2017

Karaciğer transplantlı Olgularda Sofosbuvir+Ledipasvir Deneyimi 20 olgu, 11E,9K, 64y(32-75) 7 tedavi deneyimli 6 naive (7 si eskiye ait aldığı tedavi net bilinmiyor) 15 (%75)sirozlu(4 dekompanze), 5 olguda siroz yok

Tedavi Şekli ve Süresi n=20 39

4 4. Hafta / Tedavi Sonu HCV-RNA ve SVR12 n=20 n=19 n=18

Sonuç Olarak MELD<20 ise nakil öncesi (nakil listesinden düşebilir) MELD>20 ise nakilden sonra HCV tedavisi önerilmektedir. Transplantasyondan sonra da HCV renfeksiyonu mutlak olduğundan mümkün olduğunca erken evrede tedaviye başlanmalı(1 ay içinde). Tedavi almakta iken tx olanlarda tedavi tx sonrası 12 hf daha devam edilmelidir. Sofosbuvir ledipasvir daclatasvir, velpatasvir dekompanze hastalarda bile iyi tolere edilmekte ve tx sonrası da immunosupresif ilaçlarla etkileşimleri düşüktür ve tedavi yönetimi kolaydır. Rit-paritaprevir+Ombitasvir+Dasabuvir veya simeprevirli rejimler ancak kompanze sirozlarda kullanılabilmekte ve Tx sonrasında immunosupresiflerin doz ayarlanması gerekir. Simeprevir ve siklosporin birlikte kullanılmamalıdır.

Teşekkürler

HCV Tedavisinde etkili DAA Structural Domain Nonstructural Domain P 5 UTR Core E1 E2 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B 7 3 UTR Protease Polymerase Ribavirin (RBV) NS3 Protease Inhibitors NS5A Replication Complex Inhibitors NS5B NUC Inhibitors NS5B Non-NUC Inhibitors Grazoprevir (GZR) Paritaprevir/Ritonavir (PTV/RTV) Simeprevir (SMV) Voxilaprevir (VOX)* Glecaprevir (GLE)* Daclatasvir (DCV) Elbasvir (EBR) Ledipasvir (LDV) Ombitasvir (OBV) Velpatasvir (VEL) Pibrentasvir (PIB)* Sofosbuvir (SOF) Dasabuvir (DSV).

HCV Tedavisinde etkili DAA Structural Domain Nonstructural Domain P 5 UTR Core E1 E2 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B 7 3 UTR Protease Polymerase Ribavirin (RBV) NS3 Protease Inhibitors NS5A Replication Complex Inhibitors NS5B NUC Inhibitors NS5B Non-NUC Inhibitors Grazoprevir (GZR) Paritaprevir/Ritonavir (PTV/RTV) Simeprevir (SMV) Voxilaprevir (VOX)* Glecaprevir (GLE)* Daclatasvir (DCV) Elbasvir (EBR) Ledipasvir (LDV) Ombitasvir (OBV) Velpatasvir (VEL) Pibrentasvir (PIB)* Sofosbuvir (SOF) Dasabuvir (DSV).

Sofosbuvir compassionate use program for patients with severe recurrent hepatitis C after liver transplantation. Forn X Hepatology. 2015 Abstract Recurrent hepatitis C virus (HCV) infection after liver transplantation (LT) is associated with accelerated progression of liver disease, frequently leading to graft loss and early death. Existing treatment options for severe recurrent HCV infection are limited by suboptimal efficacy, poor tolerability, and numerous drug interactions. We provided sofosbuvir (SOF) and ribavirin (RBV) on a compassionate-use basis to patients with severe recurrent hepatitis C, including those with fibrosing cholestatic hepatitis (FCH) and decompensated cirrhosis who had a life expectancy of 1 year or less. All patients were to receive 24-48 weeks of SOF plus RBV. Investigators could add pegylated interferon to the regimen at their discretion. Data from the first 104 patients who completed or prematurely discontinued treatment by January 1, 2014 are presented. Of the 104 patients analyzed, 52 had an early severe recurrence (diagnosed <12 months after LT) and 52 had cirrhosis (diagnosed >12 months after LT). Twelve patients who underwent retransplantation were excluded from our efficacy analysis. Of the 92 patients assessed, 54 (59%) achieved sustained virological response (SVR) at 12 weeks after the end of treatment, with a higher rate (73%; 35 of 48) in patients with early severe recurrence. Of the 103 patients assessed for clinical outcome, 59 (57%) reported clinical improvement at the last study visit, 23 (22%) were unchanged, 3 (3%) had a worsened clinical status, and 13 (13%) died. Overall, 123 serious adverse events (SAEs) occurred in 49 patients (47%). SAEs associated with hepatic decompensation were the most frequent, with 26 SAEs occurring in 19 patients (18%). CONCLUSION: SOF and RBV provide high rates of SVR in patients with severe recurrent HCV, including patients with early severe recurrence, FCH, and cirrhosis

POLARIS Phase 3 Program DAA-Experienced POLARIS-1 POLARIS-4 POLARIS-2 DAA-Naïve POLARIS-3 N = 415 N = 333 N = 941 N = 219 ± cirrhosis NS5Aexperienced ± cirrhosis Non-NS5Aexperienced ± cirrhosis Cirrhosis GT 1 2 3 4 5 6 GT 1 2 3 4 5 6 GT 1 2 3 4 5 6 GT 1 2 3 4 5 6 SOF/VEL/VOX 12 weeks (n=263) SOF/VEL/VOX 12 weeks (n=182) SOF/VEL/VOX 8 weeks (n=501) SOF/VEL/VOX 8 weeks (n=110) Placebo (n=152) SOF/VEL 12 weeks (n=151) SOF/VEL 12 weeks (n=440) SOF/VEL 12 weeks (n=109) Bourliere M, et al. N Engl J Med 2017;376:2134-46; Jacobson I, et al. Gastroenterology 2017, doi: 10.1053/j.gastro.2017.03.047. 4 7