HPERTANSYON VE LPD POLKLN NE BAVURAN TP 2 DYABETK-HPERTANSF HASTALARIN TEDAV HEDEFLER AÇISINDAN RETROSPEKTF NCELENMES

T.C. SALIK BAKANLII L ETFAL ETM VE ARATIRMA HASTANES ALE HEKML KOORDNATÖRLÜÜ DOÇ. DR. YÜKSEL ALTUNTA HPERTANSYON VE LPD POLKLN NE BAVURAN TP 2 DYABETK-HPERTANSF HASTALARIN TEDAV HEDEFLER AÇISINDAN RETROSPEKTF NCELENMES ( UZMANLIK TEZ ) Dr. Yalç#n ÖZTÜRK STANBUL 2006

TEEKKÜR Aile Hekimli.i dal#nda ald#.#m ihtisas e.itimim süresince i5li Etfal E.itim ve Ara5t#rma Hastanesi nde yapt#.#m rotasyonlarda kliniklerinde asistan olarak çal#5maktan ve e.itim almaktan gurur duydu.um sayg#de.er hocalar#m Aile Hekimli.i Koordinatörü ve 2.Dahiliye Klinik efi Doç. Dr. Yüksel ALTUNTA, 1.Çocuk Klini.i Emekli efi Uzm. Dr. Nimet KAYAALP, 2.Çocuk ve Yenido.an Klinik efi Prof. Dr. Asiye NUHOLU, 3.Çocuk Klinik efi Doç. Dr. Feyzullah ÇETNKAYA, 4.Çocuk Klini.i Emekli efi Uzm. Dr. Tülay OLGUN, 3..Kad#n Hastal#klar# ve Do.um Klinik efi Doç. Dr. Melahat DÖNMEZ KESM, 1.Genel Cerrahi Klinik efi Prof. Dr. Adil BAYKAN ve Psikiyatri Klinik efi Doç. Dr. O.uz KARAMUSTAFALIOLU na, bu bölümlerde birlikte zevkle çal#5t#.#m ve tecrübelerinden faydaland#.#m tüm meslekta5lar#ma ve yard#mc# sa.l#k personeline te5ekkürlerimi sunar#m. Tez çal#5malar#m# yapt#.#m Hipertansiyon ve Lipid Poliklini.i nde çok k#ymetli yard#mlar#n# ve sürekli deste.ini gördü.üm Aile Hekimli.i Koordinatör Yard#mc#s# Uzm. Dr. Levent N. AYDIN a, bir aile gibi kayna5t#.#m#z de.erli Aile Hekimli.i asistan# arkada5lar#ma, hayat#m boyunca sevgi ve desteklerini hep arkamda buldu.um aileme, sonsuz te5ekkür ederim. 1

ÇNDEKLER I- KISALTMALAR. 3 II- III- IV- GR VE AMAÇ 4 GENEL BLGLER.6 MATERYAL VE METOD 21 V- BULGULAR 22 VI- VII- TARTIMA VE SONUÇ....27 ÖZET 29 VIII- KAYNAKLAR.30 2

KISALTMALAR MetS AK OGTT BAG NGT HOMA-IR BMI NCEP/ATP-III ADA IDF LV LVH HTRP VLDL HDL LDL TG KAH OAD GFR : Metabolik Sendrom : Açl#k Kan ekeri : Oral Glukoz Tolerans Testi : Bozulmu5 Açl#k Glukozu : Normal Glukoz Tolerans# : Homeostasis Model Assesment- Insulin Resistance : Vücut Kitle ndeksi : US National Cholesterol Education Program, Adult Treatment Panel- III ( Amerika Birle5ik Devletleri Ulusal Kolesterol E.itim Program# Yeti5kin Tedavi Paneli-III ) : American Diabet Association : International Diabetes Federation : Sol ventrikül : Sol ventrikül hipertrofisi : Hipertansif retinopati : Çok dü5ük dansiteli lipoproteinlerin : Yüksek dansiteli lipoprotein : Dü5ük dansiteli lipoproteinlerin : Trigliserid : Koroner arter hastal#klar# : Oral antidiabetik tedavi : Glomerüler filtrasyon h#z# 3

GR VE AMAÇ Son be5 dekattaki epidemiyolojik çal#5malarla aterosklerotik kardiyovasküler hastal#.a yol açan birçok say#da majör, de.i5tirilebilir, ba.#ms#z risk faktörleri saptanm#5t#r. Artm#5 kan bas#nc# bunlar aras#nda prevelans, etki ve atfedilebilir risk olarak daha yüksek bir orandad#r. Genel popülasyonda hipertansiyon prevelans# ile ilgili e.ilimi titizlikle belirlemek zordur çünkü y#llar içinde artm#5 kan bas#nc#n#n tan# ve tedavi e5i.inde anlaml# derecede de.i5iklik olmu5tur. Gözde olan yakla5#mlara ra.men, hipertansiyon hala yetersiz tedavi edilen bir hastal#kt#r. Ulusal sa.l#k ve ara5t#rma anketi (NHANES III) e göre eri5kin nüfusun (18 74 ya5 aras#) yakla5#k %20 sinde hipertansiyon vard#r ve bunlar#nda sadece %21 i yeterli kontrol alt#na al#nabilmi5tir. Prevelans ya5la birlikte dik bir 5ekilde artar. Alt#nc# dekat popülasyonunun %44 ünde söz konusu durum varken, 70 ya5 ve üzerinde üçte ikisi etkilenmektedir. (84) Obezitenin önemli bir sa.l#k sorunu oldu.unun, dünyada ve ülkemizde, giderek iyice anla5#lm#5 olmas# 5üphesiz memnuniyet vericidir. nsülin rezistans#-hiperinsülinemi-obezite ili5kisi ile ilgili birçok nokta aç#kl#.a kavu5turulmu5, halen çal#5malar devam etmektedir. Metabolik olarak obez-normal a.#rl#kta ki5i (metabolically obese, normal weight) bugün t#p sözlü.ümüzdeki yerini alm#5t#r. Bir ki5i ideal a.#rl#.#nda olsa bile, fenotipi olarak yap#s#n#n belirli bir tipte olmas#, beden ya. kitlesi ile ya.s#z kitle aras#ndaki oran#n yüksek olmas#, onun ileride obez, aterosklerotik ve hipertansif olaca.#n#n önemli kan#tlar#d#r. Bu fenotipe insülin direnci büyük s#kl#kla e5lik eder. Bu duruma özellikle tip2 diyabetiklerin birinci derece yak#nlar# aras#nda çok s#k rastlan#r. Koroner yetersizli.i olanlarda %30, tip2 diyabetiklerde %75 oran#nda obeziteye rastlan#r. Günümüzdeki ara5t#rmalar#n sonucuna göre eri5kin popülasyonun vücut a.#rl#klar#na göre da.#l#mlar#; obez olmayanlar %25, normal a.#rl#ktametabolik olarak obezler %25, ideal a.#rl#.#n#n üzerinde olanlar (overweight) %25, obez olanlar %15, morbid obez olanlar %10 oranda bulunmu5tur. Modern toplumda artan obezite ve sedanter ya5am nedeniyle, diyabet ve bununla ili5kili kardiyovasküler hastal#klar, insan sa.l#.# için küresel bir tehdit olu5turmaktad#r. (85) Dünyadaki ölümlerin yar#s# kardiovasküler hastal#klar nedeniyledir (86-87). Yap#lan geni5 kapsaml# çal#5malarda diyabetin kardiyovasküler hastal#klar için majör bir risk faktörü oldu.u, hatta koroner arter hastal#.# ile e5de.er kabul edilebilece.i belirtilmi5tir (88). Özellikle yeti5kinlerde görülen tip 2 diyabetin, insülin salg#lanmas#ndaki yetersizlik ile, periferik dokular#n yetersiz insülin cevab#na ba.l# geli5ti.i ve bu nedenle as#l patolojinin insülin direnci oldu.u kabul edilmi5tir (89). Tip 2 diyabetin preklinik dönemlerinde, plazma glukoz seviyeleri normal s#n#rlarda iken insülin 4

seviyelerinin yüksek seyretti.i ispatlanm#5t#r (90). 1960 1990 y#llar# aras#nda genel popülasyonda diyabet prevalans# %50 oran#nda artm#5t#r. Normal glukoz tolerans# olan ki5ilerde %25, bozulmu5 glukoz tolerans# ve bozulmu5 açl#k glukozu olan ki5ilerde erkekte %58, kad#nda %59 ve diyabetik erkekte %87, kad#nda %89 oran#nda insülin direnci görülür. Metabolik sendrom s#kl#kla obeziteyle ili5kili kardiyovasküler risk faktörleri kümesidir. Kardiyovasküler hastal#k ve diyabetin ötesinde metabolik sendromlu hastalar, polikistik over sendromu, ya.l# karaci.er, safra ta5lar#, ast#m,uyku bozuklu.u (apne- hipopne) ve baz# kanser formlar#yla ili5kilendirilebilinir (85). Bu çal#5mada; i5li Etfal E.itim ve Ara5t#rma Hastanesi Hipertansiyon Poliklini.inde 2002 2005 y#llar# aras#nda takip ve tedavi edilen diyabetik hipertansif hastalar#n kan bas#nc# düzeylerini, antropometrik ve metabolik de.erlerini tedavi hedefleri aç#s#ndan retrospektif incelemeyi amaçlad#k. 5

GENEL BLGLER nsülin direnci eksojen veya endojen insüline kar5# bozulmu5 biyolojik cevap olarak tan#mlan#r. Bu tan#mlama insüline kar5# biyolojik cevap olarak, insülinin metabolik etkileri yan#nda (karbonhidrat, lipid ve protein metabolizmas# ile ilgili) mitojenik etkilerini (büyüme, farkl#la5ma, DNA sentezi, gen transkripsiyonunun düzenlenmesi üzerine olan etkileri) de kapsamaktad#r. Insüline kar5# in vivo biyolojik cevaplar, insülin konsantrasyonuna, insülin sal#n#m h#z#na ve dola5#mda kal#5 süresine ba.l# olarak de.i5kenlik gösterir. (1,2) Insülin direnci mevcudiyetinde organizman#n eksojen ve endojen insüline verdi.i biyolojik cevapta zay#flama olu5ur. Insülin direnci durumunda insülin, normal ki5ilerde etkili olan serum seviyelerinde ola.an biyolojik etkisini yapamaz. Insülinin glukoz homeostaz#ndaki fonksiyonu azalm#5 ve suboptimal bir biyolojik cevap sa.lanabilmektedir (1,2) nsülin; glukoneogenez ve glikojenolizi inhibe ederek hepatik glukoz yap#m#n# bask#lar, iskelet kas# ve di.er periferik dokulara glukoz transportunu sa.lar, lipogenezi stimüle ederken lipolizi inhibe eder. nsülin direnci geli5imi sonucu hepatik glukoz outputu artar, glukozun periferik uptake i azal#r, ya. dokusunda trigliserid y#k#m# ve nonesterifiye ya. asidi olu5umu artar. lk olarak 1939 y#l#nda Himsworth ve Carr adl# ara5t#rmac#lar taraf#ndan, diyabetik obez hastalarda gözlenen eksojen insüline zay#f glukoz cevab# ile karekterize olay# tan#mlamak için insülin insensitivitesi (duyars#zl#.#) terimi kullan#lm#5t#r. Bu tan#m insulin direnci ile sinonim kabul edilmektedir. nsülinin 1960 ta ilk olarak radioimmunoassay yöntemi ile dola5#mdaki düzeyinin saptanabilir hale gelmesi ile tip 2 diabetes mellituslu hastalarda rölatif insülin düzeylerinin artabilece.i gösterilmi5tir. Insülin direnci tip 2 diabetes mellitusun en önemli nedenlerindendir. Tip 2 diabetes mellitus hem insülin sekresyonunda hem de insülin etkisinde (insülin direnci) bozulma sonucunda ortaya ç#kan bir klinik durumdur (1). Medikal, nutrisyonel tedavi ve egzersiz ile insülin direncinin azalt#lmas# sonucunda glukoz homeostaz#n#n düzelece.i pek çok farmakolojik çal#5ma ile gösterilmi5tir. Yap#lan pek çok çal#5ma, insülin direncinin prediyabetik durumu yans#tmas# yan#nda, pek çok hastal#.#n patogenezinde de rol alabildi.ini ve bu grup hastalarda kardiyovasküler hastal#klar yönünden anlaml# derecede risk art#5#na yol açt#.#n# göstermektedir (1,3,5) O hücre yetersizli.ine ba.l# olarak tip 2 diyabetik hastalarda insülin duyarl#l#.#nda azalma gözlenir. O hücre yetersizli.inin derecesi artt#kça insülin duyarl#l#.#ndaki azalma daha da belirginle5ir ve erken faz insülin cevab# bozulur. Erken faz insülin cevab# bozuklu.u ile birlikte insülin duyarl#l#.#n#n azalmas# a5ikar diyabet ortaya ç#kmadan olu5abilir. Bu durum 6

kardiyovasküler risk art#5#n#n bir göstergesi olarak kabul edilmektedir. Normoglisemik olgularda saptanan insülin direnci ve akut insülin cevab# bozuklu.u daha sonra ortaya ç#kabilecek tip 2 diyabetin göstergesi olabilir. (4,6,8) Haffner ve ark. lar# IRAS (insülin resistans# ateroskleroz çal#5mas#)da non-diyabetik etnik gruplar aras#nda insülin duyarl#l#.# yönünden farkl#l#k bulundu.unu, dü5ük insülin duyarl#l#.#n#n bozulmu5 akut insülin cevab# ile birlikte oldu.unu rapor etmi5lerdir (4). Tablo 1: nsülin direnci nedenleri l- Beta hücresinin anormal ürün sekresyonu; a) Anormal insülin molekülü, b} Proinsülinin insüline inkoplet konversyonu, ll- Insülin antagonistleri; a) Hormonal antagonistler (glukokortikoidler, büyüme hormonu, katekolaminler, glukagon, plasental laktojen), b) Non-hormonal antagonistler (Serbest ya asid&, antiinsülin antikorlar, antireseptör antikorlar, amilin, TNF-a), ili- Hedef doku defekti; a) nsülin reseptör defektleri, b) Posrreseptör defektleri. nsülin Direnci Etiyolojisi Insülin direnci birçok fizyolojik, patofizyolojik, genetik ve akkiz bozukluklarla ili5kilidir ve s#kl#kla bu bozukluklar insülin direncinin nedenidir. nsülin direncinin nedenleri Tablo 1 de gösterilmi5tir (1,2,9). Hedef doku defektleri a.#r insülin direnci geli5imine yol açar. nsülin reseptör mutasyonu sonucu ortaya ç#kan insülin direncine tip A, insülin reseptör antikorlar# ile ortaya ç#kan insülin direncine tip B ve post reseptör defektler neticesi ortaya ç#kan insülin direncine ise tip C insülin direnci denir (10, 11). A.#r insülin direncinin görüldü.ü klinik durumlar 5unlard#r; HAR-AN sendromu, antireseptör antikorlar#na ba.l# akantozis nigrikans, lipoatrofi, Rabson Mendenhall sendromu, Leprechaunism, Ataksia telenjiektazia (12). Hedef dokular#n insüline duyars#zl#.#, kan 5ekerinde yükselmeye neden olur. Hiperglisemi ve yetersiz insülin etkisiyle, 7

O hücresi daha fazla insülin sekrete etmek için stimüle olur. Sonuçta olu5an hiperinsülinemi, hedef hücre yüzeyindeki insülin reseptörlerinin down-regülasyonu sonucu geli5en insülin klirensindeki azalma nedeniyle daha da 5iddetlenir. nsülin direncinin klinik sonuçlar#, ya yetersiz insülin etkisi (Glukoz tolerans bozuklu.u, tip 2 diabetes mellitus, büyüme gecikmesi, lipoatrofi) veya a5#r# sekrete edilen insülinin etkisi (Akantozis nigrikans, overyen hiperandrojenizm) sonucu görülür (12). nsülin Direnci Ölçüm Yöntemleri nsülin direncinin varl#.#n# göstermek için bir tak#m ölçüm yöntemleri geli5tirilmi5tir. Bunlar aras#nda üç ölçüm yöntemi en fazla dikkati çekenler aras#ndad#r. Bunlar; hiperinsülinemik öglisemik insülin klempi, Bergman #n minimal modeli ve açl#k insülin düzeyi ölçümüdür. Bu tekniklerden her hangi birini kullanarak normal bireylerde veya diyabetik olgularda insülin duyarl#l#.#n# geni5 oranda belirleyebiliriz. Fakat insülin direnci ölçümü esas al#narak diyabetik ve nondiyabetik durum aras#nda ayr#m yapmak oldukça güçtür (1,2). A) Hiperinsülinemik Öglisemik nsülin Klemp Tekni?i En yayg#n kabul görmü5 ara5t#rma metodu veya alt#n standart, DeFronzo taraf#ndan geli5tirilmi5 olan öglisemik insülin klemp tekni.idir. Bu metotta de.i5ik h#zlarda glukoz infüzyonu yap#larak, plazma glukoz düzeyi bazal seviyede sabit tutulur. Ayn# zamanda eksojen insülin infüzyonu yap#larak açl#.#n üstündeki bir seviyede sabit plazma insülin düzeyi temin edilmeye çal#5#l#r. Bu i5lem esnas#nda her be5 dakikada bir plazma glukoz ölçümü yap#larak, glukoz infüzyon h#z# ayarlan#r. Bu i5lem esnas#nda öglisemiyi temin için ne kadar fazla glukoz infuze edilirse hasta insüline o kadar duyarl#d#r. Buna z#t olarak insülin direnci mevcut hastalara bazal plazma glukoz düzeylerini temin için daha az glukoz infüzyonu gerekir. Ancak bu metot pahal#, zaman al#c# ve her zaman uygulanabilir olmayan özelliktedir (1,8,13,14). Son iki dekatta, insülin duyarl#l#.#n# de.erlendirmek için baz# alternatif metotlar saptanm#5t#r. HOMA-IR (Homeostasis model assesment of insülin rezistance) metodu yakla5#k 10 y#l önce ortaya konmu5 alternatif bir metottur. Bu metot glukoz klemp tekni.i ile kar5#la5t#r#ld#.#nda basit, ucuz ve kolay uygulanabilir bir yöntemdir. Sonuçlar# glukoz klemp tekni.i ile yüksek oranda korelasyon göstermektedir (1,13,14). 8

B) Berkman An Minimal Modeli Berkman ve arkada5lar# daha büyük popülasyonlarda insülin direncini ölçmek için pratik metot olan minimal modeli geli5tirmi5lerdir. Bu metot, intravenöz glukoz tolerans testi esnas#nda s#k kan örnekleri alarak sonuçlar#n bilgisayar program#na i5lenmesi ile elde edilen insülin duyarl#l#k indeksi esas#na dayan#r. Genel olarak insülin direncinin bu ölçümü nondiyabetik hastalarda öglisemik insülin klempi ile ölçülen de.erlerle çok iyi korelasyon gösterirse de, diyabetik hastalarda ayn# korelasyon gözlenmeyebilir. Çünkü bu metodun temel dayana.#n#, glukoz yüklenmesine ani plazma insülin cevab# te5kil eder. Bu nedenle test esnas#nda, plazma insülin düzeylerini yükseltmek için eksojen insülin veya tolbutamid vermek gerekmektedir. Bu metot glukoz metabolizmas# üzerindeki net etkileri ara5t#rmak için uygun bir yöntemdir. Periferik ve hepatik glukoz metabolizmasi etkileri birlikte de.erlendirilir.bu yöntem de.erli epidemiyolojik verilerin teminini sa.larken, insülinin etkisi ve sekresyonu hakk#nda bilgi verir. Bu test s#n#rl# say#da ara5t#r#c#lar taraf#ndan kullan#lmakla birlikte henüz klinik amaçl# kullan#ma halen uygun de.ildir. Bunun nedeni örnek alma i5leminin karma5#k olmas#, i5lemin birkaç saat sürmesi, karma5#k veri analizi ve testin maliyetinin yüksek olmas#d#r (1,8). C) AçlAk nsülin Seviyesi Insülin direncini de.erlendirmede klinikte en pratik yöntem plazma insülin konsantrasyonunun ölçümüdür. Her ne kadar ilave bir avantaj göstermese de C peptid düzeylerinin bu amaçl# kullan#m# hakk#nda daha az bilgi vard#r (1). lnsülin konsantrasyonunun ölçümü en iyi tüm gece açl#ktan sonra bak#lan düzeydir. Açl#k insülin seviyesi ve klemp tekni.i ile ölçülen insülin etkisi aras#nda anlaml# bir düzeyde ili5ki bulunmaktad#r. Genel olarak normal glukoz düzeyleri varl#.#nda, yüksek plazma insülin düzeylerinin mevcudiyeti insülin direncini yans#t#r. Yüksek insülin düzeyleri diyabet geli5imi için bir göstergedir. Bireyde diyabet geli5irken ve plazma glukoz düzeyleri artarken, plazma insülin düzeyi azal#r. Sonuç olarak plazma insülin düzeyi, insülin direncini daha fazla yans#tamaz, çünkü O hücre defektinden ve hiperglisemiden etkilenmeye ba5lar (1,13). Di.er majör bir s#n#rland#rma ise, insülin ölçüm yönteminin standardizasyonunun bulunmamas#d#r. Hasta örnekleri ayn# laboratuvarda ölçülmedi.i zaman yüksek derecede farkl#l#k gösterebilirler. Her ne kadar ölçümler proinsülin düzeyi ölçümü kabiliyetine ba.l# ise de, bazen laboratuvarlar aras#nda insülin konsantrasyonu ölçümünde ayn# standard# kullanmalar#na ra.men aç#klanamayan farkl#l#klar olu5abilir (1). Açl#k insülin düzeyi ölçümü, klinik hastal#k görülmeden veya erken dönemde insülin direncini göstermede kullan#5l# bir yöntemdir. Bunla birlikte açl#k insülin düzeyi ölçümü 9

kullan#larak hastalar#n rutin taramas#n#n yap#lmas#n# s#n#rland#ran baz# problemler mevcuttur. Bunlar tetkik yöntemi ile ilgili problemler, açl#k insülin düzeyinin insülin direncinin varl#.#n# kesin olarak gösterememesi ve normal veya anormal ayr#m#n# yapabilmek için kesin olarak tan#mlanm#5 s#n#r#n bulunmamas#d#r (1,8). Metabolik Sendrom, Diyabet, Hipertansiyon, Obezite Ve nsülin Direnci ligkisi Insülin direnci, dola5#mdaki normal seviyelerdeki insüline hedef hücre cevab#n#n bozulmas# ile karekterize bir durumdur. S#kl#kla tip 2 diyabet, obezite ve kronik enfeksiyon gibi bir tak#m hastal#klarla birlikte gözlenir (15). nsülin direnci, moleküler düzeyde bozulmu5 insülin-reseptör sinyal yola.# sonucu olu5maktad#r. Bir k#s#m olguda, insülinin reseptörüne ba.lanmas#nda defekt söz konusudur. Bununla birlikte, s#kl#kla insülinin reseptöre ba.land#ktan sonraki (post- reseptör) düzeyde defekt söz konusudur. leri düzeyde insülin direnci geli5en baz# hastalarda, reseptör kinaz aktivesinde belirgin azalma saptanmas#na ra.men insülinin reseptöre ba.lanmas#nda bir defekt gözlenememi5tir. Reseptör kinaz aktivitesindeki ciddi defektler, IR geninde ki do.al mutasyonlar sonucu geli5ebilir. Ancak bu tür olaylar nadirdir ve tip 2 diyabet, obezite gibi insülin direncinin s#kça görüldü.ü durumlarda patogenezden sorumlu de.ildir(16). Dola5#mdaki insülin h#zla hedef hücreye ula5#r ve reseptörü ile etkile5ime girer. lnsülin reseptörleri (R),vücutta yayg#n olarak bulunan bir tetramer olan transmembran tirozin kinaz molekülüdür. Bu reseptörler P2 O2 konfigürasyonundad#r (17). Insülinin bu reseptörlerdeki P- subünitindeki spesifik bölgesine ba.lanmas# üzerine reseptörde h#zla yap#sal de.i5iklik olu5ur. O subünitinin intrasellüler bölgesindeki spesifik tirozin rezidülerinin otofosforilasyonu olu5ur. Otofosforilasyon sonucu, reseptördeki tirozin kinaz aktive olur. Reseptördeki tirozin kinaz#n aktivasyonu, tirozin rezüdilerindeki substrat proteinlerin fosforilasyonuna neden olur. Fosforilenmi5 tirozin rezüdileri ise, efektör olarak rol al#r ve sinyalin ileti yola.#n#n devam#n# sa.lar. Insülin-reseptör sinyal yola.# iki majör bölümden olu5ur. Bunlar; Mitojen-aktive edici protein(map) kinaz ve fosfatidilinositol 3-kinaz (Pl3-K) d#r. P13-K yola.#, IR aktivasyonu sonucu olu5an biyolojik etkilerin ço.unun (protein sentezi, glikojen sentezi, glukoz transportu, anti-lipoliz, gen ekspresyonu-mitogenez) olu5umundan sorumludur (18-21). Obezite olgular#nda, insülin reseptörlerinde downregülasyon olu5tu.u, tip 2 diyabetik hastalarda ise insülin karaci.er ve kas dokusu üzerine olan etkisinde azalma olu5tu.u saptanm#5t#r. Bu bulgular, tip 2 diyabetik hastalarda gözlenen insülin direncinin primer olarak post-reseptör düzeyinde oldu.unu desteklemektedir (22). Tip 2 diyabetik hastalarda, IR tirozin kinaz aktivitesi anlaml# düzeyde azalm#5t#r (23). IR tirozin kinaz aktivitesindeki bu 10

inhibisyonun nedeni; tirozin fosfataz aktivitesindeki art#5t#r. Ayn# zamanda R fosforilasyonundaki art#5 da tirozin kinaz aktivitesindeki bozulmadan sorumludur(9). nsülin reseptör substrat (IRS) proteinlerinin fosforilasyonunu art#lan ajanlar, insülin etkisinde negatif düzenleyici rol oynarlar. Sonuçta; insülin direnci geli5imine yol açarlar (24). PDGF, insülin, anjiotensin-2, TNF- P etkisine ba.l# olarak IRS-l in fosforilasyonun artt#.# gösterilmi5tir (25,26). Goodyear ve ark. lar#, tip 2 diyabetik ve obez olgularda iskelet kas# ve adipositlerde IRS proteinlerinin fosforilasyonunda azalma, P13-K aktivitesinde azalma bulundu.unu rapor etmi5lerdir (27). Son y#llarda, insülin direnci ve insülin sinyal ileti yola.# ile ilgili bilgilerimiz h#zla, çok büyük oranda art#5 göstermi5tir. Halen insülin sinyal ileri yola.# ile ilgili devam eden çal#5malarla, hem insülin direncinin patogenezi daha da ayd#nlat#lacak, hem de yeni tedavi modalitelerinin geli5tirilmesi sa.lanacakt#r. Örnek olarak, PPARQ agonistleri ve IRS proteinlerinin (fosfat tirozin ba.lay#c# protein (PTP1B)) fosforilasyonunu inhibe eden ajanlar verilebilir. Gelecekte geli5tirilmeye çal#5an tedavi yakla5#mlar# ise, insülin sinyal ileti yola.#ndaki de.i5ik sinyal iletici proteinlerin aktivasyonun ve inhibisyonunun sa.lanmas# 5eklindedir. Bu 5ekilde, patogenezinde insülin direncinin temel rol oynad#.# tip 2 diyabet ve obezitenin tedavisine büyük katk# sa.lanaca.# dü5ünülmektedir (2). Yak#n zamanda Reza ve ark. lar#, insan kas hücresi kültürlerinde TNF- P n#n insülin üzerine olan etkisini ara5t#rd#klar# deneysel çal#5mada; TNF nin kas hücreleri farkl#la5mas#n# anlaml# düzeyde bozdu.unu, kas hücrelerinde insüline ba.l# metabolizmada de.i5iklikler oldu.unu (total hücresel glikojen sentetaz aktivitesinde ve glikojen depolanma h#z#nda azalma) saptam#5lard#r (28). Koistinen ve ark. lar#, obez, non-diabetik ve tip 2 diyabetik olgulardaki subkutan ya. dokusu TNF- P ekspresyonu ile insülin direnci aras#ndaki ili5kiyi ortaya koymak amac# ile planlad#klar# çal#5mada; bu iki paremetre aras#nda direkt bir korelasyon olmad#.# sonucuna varm#5lard#r. TNF- P ekspresyonunun, akut hiperglisemi taraf#ndan düzenlenmedi.ini rapor etmi5lerdir (29). Del Aguila ve ark. lar#, iskelet kas# hasar# sonucunda olu5an akut immün cevaba ba.l# olarak artm#5 sitokin (TNF- P) üretiminin, hücresel düzeyde insülin cevab#n# azalt#p azaltmayaca.#n# saptamak amac# ile planlad#klar# deneysel çal#5mada; TNF- P düzeyleri ile IRS protein fosforilasyonu ve di.er insülin sinyal ileti yola.#nda görevli mediatörler aras#nda, anlaml# düzeyde korelasyon bulundu.unu saptam#5lard#r. Bu grup olgularda, TNF P ya ba.l# olarak, insülinle uyar#lan IRS1 tirozin fosforilasyonunun %40 oran#nda azald#.#n#, MAPK (mitojen aktive edici protein kinaz) tirozin fosforilasyonun ise, %81 oran#nda azalt#ld#.#n# rapor etmi5lerdir. Bu veriler; Sepsis, doku hasar# gibi fizyolojik stresörlerin TNF- P 11

düzeylerinin art#5#na yol açarak, insülin sinyal ileti yola.#nda çe5itli bozukluklar olu5turdu.unu ve sonuçta insülin duyarl#l#.#n# azaltt#.#n#, insülin taraf#ndan uyar#lan glukoz uptake inin bozulmas#na yol açt#.#n# destekler niteliktedir (30). Ciaraldi ve ark. lar#, non-diabetik ve tip 2 diyabetik olgulardan elde ettikleri insan iskelet kas# hücre kültürlerinde, TNF- P n#n glukoz uptake i ve glikojen sentetaz aktivitesi üzerine etkisini ara5t#rd#klar# deneysel çal#5malar#nda; TNF- P ya akut (90 dakika) ve uzam#5 (24 saat) maruz kalma durumunda glukoz metabolizmas# üzerine farkl# etkilerin olu5tu.unu saptam#5lard#r. TNF- P ya akut maruz kalma durumunda, diyabetik ve non-diyabetik hücre kültürlerinde glikojen sentataz aktivitesinde herhangi bir de.i5iklik saptanmazken, kronik maruz kalma durumunda ise, glikojen sentetaz aktivitesinde azalma oldu.unu rapor etmi5lerdir (31). Katabolik proinflamatuar sitokinler pek çok patofizyolojik durumdaki biyokimyasal de.i5ikliklerin olu5umunda en önemli rolü oynarlar. Bu sitokinler (özellikle (TNF- P) insülin direncinin olu5umunda da önemli rol al#r (32,33). Ayr#ca TNF- P n#n, insülin direnci geli5imine yol açan, non-hormonal bir insülin antagonisti oldu.u bilinmektedir (28,30,31,34,35). Sonuçta de.i5ik patolojik durumlarda artan TNF- P düzeyleri ; insülin direnci ve buna ba.l# Tip 2 diyabet ve/veya aterosklerotik hastal#k riski art#5#na neden olabilir. Bu nedenle TNF- P düzeylerinde art#5#n e5lik etti.i kronik inflamatuar hastal#klarda, insülin direnci ve buna ba.l# hastal#k risk art#5#n#n önlenmesi amac#yla inflamatuar aktivitenin etkin olarak bask#lanmas# gerekmektedir. Metabolik Sendrom, nsülin Direnci ve Nöroendokrin Anormallikler Metabolik sendrom ve obezite, genetik ve çevresel bile5enleri olan multifaktöriyel bir hastal#kt#r. Santral obezite, morbidite için pek çok riskleri birlikte getirmektedir.nsülin direncinin pek çok hastal#kla birlikteli.i rapor edilmi5tir. Obezite, insülin direnci ile birlikte gözlenen durumlardan en s#k rastlan#lan#d#r (36,37). Abdominal obezitede görülen nöroendokrin anormallikler, artm#5 kortizol ve adrenal androjen sekresyonudur.bu durum muhtemelen hipotalamik-pitüiter-adrenal (HPA) aks hiperaktivitesi nedeniyledir. HPA aks hiperaktivitesi ise santral glikokortikoid reseptörlerin feed-back inhibisyonundaki yetersizlik sonucu geli5mektedir. Bu durumdan moleküler genetik defektler sorumlu tutulmaktad#r. Bu duruma sekonder olarak ise seks hormon sekresyonu inhibe olur ve sempatik sinir sistemi aktivasyonu ortaya ç#kar. Dola5#mdaki a5#r# kortizol anti-insüliner etkileri nedeniyle ( insüline ba.l# olarak geli5en kas dokusunda glikojen sentetaz aktivasyonu, hepatik glikoz üretiminin inhibisyonu ve adipoz dokuda lipolizin inhibisyonu etkilerine z#t etki olu5turarak) insülin direnci geli5imine yol açar. Bu durum, dola5#mdaki serbest ya. asidi mobilizasyonunun art#5# 12

ile de birliktedir (36). Abdominal obeziteye ba.l# olarak nöroendokrin regülasyonun bozulmas# ( HPA aks aktivasyonu ), ba5ta insülin direnci geli5imine yol açmas#n#n yan#nda seks hormon sekresyonundaki bozuklu.a kadar pek çok zararl# sonucu da beraberinde getirmektedir.(38-43). Yak#n zamandaki deneysel çal#5malardan elde edilen kan#tlar, g#da al#m# ve enerji kullan#m#n#n nöroendokrin kontrolünde glikokortikoidlerin rolü oldu.unu desteklemektedir. Ayr#ca, glikokortikoidler, hem direkt hem de growth hormon sekresyonunu inhibe ederek trunkal obeziteyi artt#r#rlar. Baz# ara5t#r#c#lar, artm#5 kortizol sekresyonu ile birlikte olan adrenal insidentaloman#n, metabolik sendromun klinik bir bulgusu oldu.unu ileri sürmektedirler (44). HPA aks#n#n feed-back regülasyonundaki bozulman#n, metabolik sendromun olu5umunda anahtar rol oynad#.# dü5ünülmektedir. HPA regülasyonunun kontrolü, beynin alt bölümlerinde bulunan glikokortikoid reseptörleri taraf#ndan yerine getirilir. Bu reseptörlerden sorumlu gendeki polimorfizmin, santral obezite ve insülin direnci mevcut olgularla birlikteli.i sözkonusudur (37). Ayr#ca, abdominal obezite fenotipi gösteren kad#nlarda da HPA aks aktivitesinde hem santral hem de periferik bozukluk bulundu.u gösterilmi5tir (43). Glukokortikoidlerin vücut a.#rl#.#n# ve g#da al#m#n# düzenledi.i pek çok klinik çal#5ma sonucunda ortaya konmu5tur. Glukokortikoidler merkezi sinir sistem üzerinde santral bir etkiye sahiptir. Anabolik etkiyi art#r#c#, katabolik etkileri önleyici 5ekilde fonksiyon gösterir. Glukokortikoidlerin merkezi sinir sistemi üzerine olan bu etkilerine leptinin k#smen arac#l#k etti.i dü5ünülmektedir. Leptinin, hipotalamik-hipofiz-adrenal aks# (HPA) hem santral hem de periferik olarak etkiledi.i öne sürülmü5tür.santral etki CRH düzeyinde, periferik etki adrenal gland düzeyinde olu5maktad#r (45). Aç b#rak#lan deney hayvanlar#nda, leptin düzeylerinin azald#.# ve buna ba.l# olarak plazma kortizol ve ACTH düzeylerinin yükseldi.i saptanm#5t#r. Bu durum leptin uygulamas# ile düzelmektedir (46). Leptine ba.l# HPA aks supresyonu muhtemelen hipotalamik düzeydeki santral etk# nedeniyle olu5maktad#r. Çünkü, deneysel çal#5malarda; leptinin izole hipotalamik nöronlarda hipoglisemiye ba.l# CRH sal#n#m#n# körle5tirdi.i fakat izole hipofiz hücrelerinden ACTH sal#n#m#n# etkilemedi.i gösterilmi5tir (47). Leptin reseptörleri adrenal dokuda hem korteks hem de medullada bulunur. nvitro olarak leptin in adrenal kortikosteroid sekresyonunu direkt olarak düzenled#.i gösterilmi5tir (48,49). Leptin eksikli.i olan insanlarda plazma kortizol düzeylerinin normal s#n#rlarda oldu.u, ACTH düzeylerinde hafif art#5 oldu.u saptanm#5t#r. Bu olgulara 1 mg. deksametazon uyguland#.#nda plazma kortizol düzeylerinin ve serbest üriner kortizol at#l#m#n#n azald#.# görülmü5tür (50). 13

Glukokortikoidler, leptin ekspresyonunun güçlü düzenleyicileridir. Kortizol un hem invivo hem de inv#tro olarak leptin üretimini uyard#.# gösterilmi5tir (51). Kortikosteroidlere ba.l# leptin sekresyonundaki art#5 k#smen artm#5 insülin düzeyleri nedeniyledir (52). Obez olgularda kronik kortizol hipersekresyonu sadece hiperleptinemiye yol açmaz, ayn# zamanda leptin direnci geli5imine neden olur (53). Cushing sendromlu hastalarda, belirgin santral ya. birikimi ile beraber glukokortikoid art#5# mevcuttur. Bu olgularda artm#5 glikokortikoid düzeylerine ve k#smen hiperinsülinemiye ba.l# olarak belirgin düzeyde leptin düzeylerinde art#5 görülür. Leptin düzeylerindeki art#5, vücut ya. kitlesinden ba.#ms#zd#r. Adrenal veya hipofiz adenomunun rezeksiyonu ile kortizol düzeylerindeki azalmaya ba.l# olarak, serum leptin düzeylerinde dü5me gözlenir. Di.er taraftan, glukokortikoidler leptin etkisi üzerine inhibitör role sahiptir. Adrenal glandlar# ç#kar#lm#5 ratlara, leptin verildi.# zaman g#da al#m# ve vücut a.#rl#.# üzerine olu5an leptin etkisi glukokortikoid verilerek bask#lanabilir. Bir taraftan, adrenal glanddan kortizol sekresyonu üzerine leptinin direkt inhibitör etkisi varken di.er taraftan leptin ekspresyonu üzerine glukokortikoidlerin güçlü uyar#c# etkisi mevcuttur. Bu durum leptin ve glukokortikoidler aras#nda negatif feed-back bulundu.unu desteklemektedir. Ayn# zamanda glukokortikoidlerin, leptinin santral etkisi üzerine negatif etkisi olabilece.ini dü5ündürmektedir (54). Pek çok çal#5ma, insülinin leptin ekspresyonunu düzenledi.ini göstermektedir. n vitro olarak insülinin, rat ve insan adiposit kültürlerinde leptin sekresyonu ve ekspresyonunu uyard#.# gösterilmi5tir(55). Streptozosin (SZ) ile insülin eksikli.i olu5turulan ratlarda leptin düzeylerinin belirgin olarak azald#.#, deney hayvanlar#na insülin enjeksiyonu uyguland#.#nda ise leptin sekresyonunun h#zla tekrar artt#.# gösterilmi5tir. Benzer olarak, diabetik ratlarda plazma leptin düzeylerinin azald#.#, insülin tedavisiyle tekrar art#5 gösterdi.i saptanm#5t#r (56). Klemp tekni.i ile akut olarak hiperinsülinemi olu5turulan olgularda leptin seviyelerinin artmad#.#, sadece kronik hiperinsülineminin leptin ekspresyonunu art#rd#.# saptanm#5t#r (57). nsülinin leptin sekresyonu üzerine olan etkisi yan#nda leptininde insülin sekresyon ve etkisini düzenleyebilece.i gösterilmi5tir. Hiperglisemi, hiperinsülinemi ve insülin direnci mevcut obez deney hayvanlar#na, leptin verildi.inde kilo kayb#ndan önce tüm bu metabolik bozukluklar#n düzeldi.i gözlenmi5tir (58). Leptin reseptörlerinin pankreas beta hücrelerinde de bulundu.u gösterilmi5tir. Leptinin insülin üzerine olan etkisinde bu reseptörlerin arac#l#k etti.i dü5ünülmektedir (59). Leptin reseptörlerinin iskelet kas#, adiposit ve karaci.er gibi insülinin klasik hedef dokular#nda da bulunmas#, leptinin muhtemelen bu hedef dokulardaki insülin cevab#n# etkileyebilece.ini dü5ündürmektedir (60). 14

Baz# çal#5malarda, obez ve morbid obez olgularda hipofiz-adrenal aks hiperaktivasyonu olu5tu.u, böylelikle olu5an kontr-insüliner hormon art#5#n#n ise obez olgularda gözlenen insülin direncine katk#da bulundu.u ifade edilmektedir. Obezite olgular#nda kortizol düzeyleri ile ilgili pek çok çal#5mada elde edilen sonuç; kortizol sekresyonunun artt#.#, fakat periferik eliminasyon h#z# art#5# nedeniyle dola5#mdaki kortizol düzeylerinin normal veya dü5ük bulunabilece.i 5eklindedir (61). Baz# ara5t#r#c#lar, abdominal obeziteye ba.l# olarak nöroendokrin bozukluklar#n olu5umunda, özellikle santral faktörlere ba.l# olarak HPA aks aktivasyonu olu5umunun temel rol oynad#.#n#, bunu takiben normal günlük ko5ullarda periyodik kortizol art#5lar# olu5tu.unu rapor etmi5lerdir (37). Tip 2 Diyabet, nsülin Direnci ve ArtmAG Kardiyovasküler Risk Tip 2 diyabetin koroner arter hastal#.# için önemli bir risk faktörü oldu.u pek çok klinik çal#5ma sonras# ortaya konmu5tur. Bu çal#5malarda, tip 2 diyabetik hastalarda, koroner arter hastal#.# riskinin diyabetik olmayanlara göre 2-6 kat art#5 gösterdi.i görülmektedir. ngiltere de tüm ölüm vakalar# aras#nda koroner arter hastal#.#na ba.l# ölüm oran# %60 lara ç#kmaktad#r. Daha da öteye non-q miyokard infarktüsü (MI) veya unstabil angina mevcut diyabetiklerde mortalite oran#, diyabetik olmayanlara göre 2 kat daha fazlad#r. Diyabetik hasta grubunda ilk MI sonras# bir y#ll#k mortalite %40 dan fazlad#r. Akut MI geçiren ve ölen diyabetiklerin %50 den fazlas#n#n hastaneye ula5madan öldü.ü bilinmekted#r. Bu nedenle diyabetik hastalarda, kardiyovasküler hastal#k aç#s#ndan primer korunma son derece önem ta5#maktad#r (62-64). Diyabetiklerde gözlenen artm#5 kardiyovasküler riski sadece hiperlipidemi ve hipertansiyona ba.lamak mümkün de.ildir. lave koroner risk faktörleri olarak hiperinsülinemi, insülin direnci ve hipergliseminin etkisi mevcuttur. Bu metabolik anormallikler, a5ikar diyabet olu5madan önce de olumsuz etkilerini olu5turmaya ba5lamaktad#r. Bu nedenledir ki yeni tan# konmu5 diyabetiklerin %50 den fazlas#nda yerle5mi5 koroner arter hastal#.# mevcuttur. Yeni epidemiyolojik veriler; diyabetin tüm dünyada epidemik bir hal ald#.# ve s#kl#.#n#n giderek art#5 gösterdi.ini ortaya koymaktad#r (65-67). Diyabetik hastalarda koroner arter hastal#.#ndan ba.#ms#z olarak geli5en miyokardiyal disfonksiyon diyabetik kardiyomiyopati olarak tan#mlan#r. Deneysel çal#5malarda miyokardiyal disfonksiyonun prediyabetik dönemde ortaya ç#kt#.# gösterilmi5tir. Ancak günümüzde diyabetik kardiyomiyopatinin patogenezindeki temel mekanizmalar tam olarak aç#kl#k kazanmam#5t#r (62,66-68). 15

Diyabet, kardiyovasküler hastal#k geli5imi için anlaml# düzeyde bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir. Diyabetik hastalarda gözlenen kardiyovasküler hastal#klar, diyabetik olmayan bireylerde gözlenenlere oranla daha a.#r seyirli ve daha ciddi durumlard#r. Hem diyabet hem de kardiyovasküler hastal#k geli5iminde obezite, heredite ve sedanter ya5am tarz# önemli rol oynar. Diyabetin kardiyovasküler komplikasyonlar#; aterosklerotik koroner arter hastal#.#, inme ve diyabetik kardiyomiyopatidir. Diyabetik hastalarda kardiyovasküler hastal#k ve ateroskleroz geli5im h#z#ndaki art#5#n kesin nedenleri tam olarak ortaya konmu5 de.ildir. Diyabete ba.l# vasküler komplikasyonlar#n geli5iminde anahtar rolü, yüksek glukoz düzeylerine ba.l# geli5en endotel disfonksiyonu oldu.u kabul edilmektedir. Vasküler endotelyumun bir tak#m vazodilatör maddelerin sentez yeri oldu.u bilinmektedir. Endotel disfonksiyonu durumunda, vazodilatör sentezinde bozulma yan#nda prokoagülan ve vazokonstriktör madde sal#n#m#nda da art#5 olur. Bu nedenle endotel disfonksiyonu diyabete ba.l# vasküler komplikasyonlar#n geli5iminde önemli rol oynar. Insülin endotelden nitrik oksit (NO) sal#n#m#n# uyar#c# etkiye sahiptir. Insülin direnci durumunda NO sal#n#m#nda azalma endotel disfonksiyonunun temel nedenini olu5turmaktad#r (68,70). lerçil ve arkada5lar#, bozulmu5 glukoz tolerans# olan hastalarda, sol ventrikül kitle, duvar kal#nl#.#, rölatif duvar kal#nl#.# ve sistolik fonksiyonlar# analiz ederek diyabetin öncüsü olan böyle bir durumda ne tür kardiyak etkiler olu5tu.unu ara5t#rm#slard#r. Ara5t#rmac#lar, bozulmu5 glukoz tolerans# ile artm#5 sol ventrikül rölatif duvar kal#nl#.# ve kitlesi aras#nda di.er faktörlerden ba.#ms#z bir ili5ki bulundu.unu rapor etmi5lerdir (71). Sung ve arkada5lar#, endotel fonksiyonunun noninvazif bir göstergesi olan periferik arterlerdeki endotel ba.#ml# vasodilatasyon ile önemli bir kardiyovasküler hastal#k riski olarak kabul edilen, artm#5 sol ventrikül kitlesi aras#ndaki ili5kiyi incelemi5lerdir. Ara5t#rmac#lar brakiyel arterdeki endotel ba.#ml# vazodilatasyonda bozulma ile sol ventrikül kitlesi aras#nda hipertansiyondan ba.#ms#z olarak anlaml# düzeyde bir ili5ki bulundu.unu rapor etmi5lerdir (72). Abe ve arkada5lar#, diyabetik ratlarda kardiyak fonksiyonlar# ara5t#rarak diyabetik kardiyomiyopatinin patogenezine #5#k tutmaya çal#5m#5lard#r. Ara5t#rmac#lar diyabetik ratlarda sol ventrikül sistolik fonksiyonlar#n#n ve ortalama koroner ak#m rezervinin azald#.#n#, ancak ventriküler kontraksiyon için gerekli oksijen miktar#n#n de.i5medi.ini rapor etmi5lerdir (62). Davis ve arkada5lar#, sol ventrikül kitle art#5#n#n metabolik sendromun bir komponenti oldu.unu ve önemli bir kardiyovasküler risk olu5turdu.unu öne sürmü5lerdir (73). Galvan ve arkada5lar#, hiperinsülinemi ve insülin direncinin kardiyak hipertrofi geli5iminde rolünü saptamak amac#yla 50 nondiyabetik normotansif olguyu dahil ettikleri bir 16

çal#5ma planlam#5lard#r. Ara5t#rmac#lar çal#5ma sonunda plazma insülin düzeyleri ile insülin duyarl#.#n#n, diyabetik olmayan bireylerde sol ventrikül kitlesinin ba.#ms#z bir risk göstergesi olmad#.#n# rapor etmi5lerdir (66). Ren ve arkada5lar#, diyabetik hastalarda IGF-1 e kar5# kardiyak direnç geli5ti.ini, bu durumun ise diyabetiklerde görülen kardiyak fonksiyon bozuklu.undan sorumlu faktörlerden biri oldu.unu rapor etmi5lerdir (74). Framingham Kalp Çal#5mas# diyabet ile sol ventr#kül duvar kal#nl#.# ve kitle art#5# aras#nda ili5ki bulundu.unu ve bu durumun klasik risk faktörlerinden ba.#ms#z oldu.unu ortaya koymu5tur. Pek çok klinik çal#5mada diyabet ile sol ventrikül yap# ve fonksiyonlar# aras#ndaki ili5kinin, arteryel kan bas#nc#ndan ba.#ms#z oldu.u sonucuna var#lm#5t#r. Devereux ve arkada5lar#, diyabetin sol ventrikül yap# ve fonksiyonlar# üzerine etkilerini ara5t#rmak için 1810 diyabetik, 944 normal glukoz tolerans# olan hastan#n dahil edildi.i Strong Kalp Çal#5mas#n# tasarlam#5lard#r. Ara5t#rmac#lar bu çal#5mada, çal#5ma olgular#n#n sol ventrikül kitle ve duvar kal#nl#klar#n# ve di.er sol ventrikül fonksiyon parametrelerini ekokardiyografik olarak analiz etmi5lerdir. Çal#5ma sonucunda tip 2 diyabetin, kalp üzerine di.er faktörlerden ba.#ms#z olarak olumsuz etkiler olu5turdu.unu, sol ventrikül kitle ve duvar kal#nl#.#nda art#5a neden oldu.u, miyokardiyal fonksiyonlar# bask#lad#.# sonucuna varm#5lard#r (75). Framingham Kalp Çal#5mas# sol ventriküler kitle art#5#n#n kardiyovasküler hastal#k aç#s#ndan primer risk faktörü özelli.i ta5#d#.#n# ortaya koymu5tur. Sol ventrikül hipertrofisi patogenezinde ise insülin direncinin rolünü destekleyen nitelikte pek çok klinik kan#t mevcuttur. Pek çok epidemiyolojik çal#5ma sol ventrikül hipertrofisi ile diyabet, anormal glukoz tolerans# aras#nda ili5ki bulundu.unu göstermi5tir. Daha da öteye insülin direnci ile karakterize baz# endokrinopatilerin temel özellikleri aras#nda sol ventrikül hipertrofisi yer almaktad#r. Diyabet, kalp yetersizli.i için primer risk faktörü olu5turmaktad#r. Diyabetin kalp yetersizli.ini artt#r#c# etkisinin, sol ventrikül yap#lar# üzerine olan etkisi (sol ventrikül kitle art#5#) ile olu5tu.u dü5ünülmektedir. Bu konu ile ilgili yap#lan klinik çal#5malar glukoz intolerans# ve insülin direnci ile sol ventrikül kitle art#5# aras#ndaki ili5kiyi destekler niteliktedir (76,77). Ekokardiyografik olarak saptanan sol ventrikül hipertrofisinin, kardiyovasküler mortalite ve morbidite aç#s#ndan belirgin düzeyde risk art#5#na neden oldu.u bilinmektedir. Sol ventrikül hipertrofisinin inme ve herhangi bir nedene ba.l# ölüm aç#s#ndan ba.#ms#z bir risk faktörü oldu.u gösterilmi5tir. Sol ventrikül hipertrofisi d#5#nda, sol ventrikül rölatif duvar kal#nl#.#ndaki art#5#n kardiyovasküler mortalite ve morbidite aç#s#ndan artm#5 risk olu5turdu.u günümüzde ortaya konmu5tur. Sol ventrikül hipertrofisi olmaks#z#n sol ventrikül rölatif duvar kal#nl#.#nda art#5 olarak ifade edebilece.imiz konsantrik yeniden 17

yap#lanma önemli bir kardiyovasküler risk faktörü olarak kabul edilmektedir. Sol ventrikül rölatif duvar kal#nl#.#ndaki art#5 ile bozulmu5 glukoz tolerans# aras#ndaki ili5kiyi ortaya koyan pek çok klinik çal#5ma rapor edilmi5tir. Ayr#ca insülin direnci ile sol ventrikül geometrisindeki de.i5iklikler (konsantrik yeniden yap#lanma) aras#nda ili5ki bulundu.u ileri sürülmektedir. Sundström ve arkada5lar# insülin direnci mevcut ya5l# erkeklerde, sol ventrikül duvar kal#nl#.# ve konsantrik yeniden yap#lanma ile insülin duyarl#l#.# aras#nda ili5ki bulundu.unu, bu ili5kinin sol ventrikül hipertrofisiyle gözlenen ili5kiye oranla daha belirgin oldu.unu ortaya koymu5tur (68). Günümüzde global bir epidemi halini alan tip 2 diyabete ba.l# kardiyovasküler komplikasyonlar#n geli5iminin önlenebilmesi bu konunun daha iyi anla5#labilmesi sayesinde mümkün olabilecektir. Diyabete ba.l# kardiyomiyopatinin geli5iminde etkili faktörlerin ortaya konmas# durumunda yeni tedavi yöntemlerinin geli5tirilebilece.i umudu ta5#nmaktad#r. Hipertansiyon ve nsülin Direnci nsülin direnci ve hiperinsülineminin, özellikle obezite ile beraber oldu.unda hipertansiyon etyolojisinde önemli oldu.u kabul edilir (78). Bu hipotez iki nedenden dolay# desteklenir. Birincisi obez ve zay#f hipertansiflerde hiperinsülinemi, insülin direnci ve kan bas#nc# aras#nda ili5ki bulunmas#, (79) ikincisi insülin veya insülin direnci sempatik sinir sistemi, böbrekler ve vasküler yap#lar üstüne birçok etkisinin hipertansiyona neden olmas#. Insülin direnci ile kan bas#nc# aras#ndaki ili5ki dört mekanizmayla aç#klanabilir; a. Renal sodyum geri emilim artmas#: 1975 y#l#nda ilk kez DeFronzo taraf#ndan tespit edilmi5. lnsülin direnci bulunan, obez ve NIDDM li hastalarda insülinin sodyum tutucu etkisi gözlenmi5. Renal tubüler bölgede insülinin sodyum geri emilimini artt#rd#.# konusunda çeli5kili aç#klamalar mevcuttur. b. Sempatik sinir sisteminin uyar#lmas#: Önceden yap#lan insan ve hayvan çal#5malar#nda. insülinin sempatik sinir sistemini uyar#c# etkisine ait bulgular elde edilmi5tir. Rowe ve arkada5lar# 1981 y#l#nda serum insulin düzeyinin serum infuzyonu ile fizyolojik s#n#rlar#n çok üztünde oldu.u (601 mu/l) glukoz klemp tekni.i çal#5mas# s#ras#nda plazma noradrenalin seviyelerinde yükselme ile beraber kan bas#nc#nda artma gözlenmi5tir (80). Anderson un 1991 ve 1992 y#llar#nda yapt#.# çal#5malar#na serum insülin konsantrasyonunun fizyolojik s#n#rlar içinde olmas# durumununda dahi (73,75 ve 150 mu/l ) kan bas#nc# artmaks#z#n sempatik nöral aktivasyonda belirgin artma gözlenmi5tir (81). Bu da uzam#5 hiperinsülineminmn sempatik sinir sistemi üzerindeki etkisinin k#sa süreli infüzyon sonras#nda dahi görülebilece.ini göstermi5tir. 18

c. Büyüme faktör aktivitesinin artmas#: Insülin, vasküler düz kas hücrelerinin proliferasyonunu direkt olarak veya indirekt olarak etkileyen güçlü bir büyüme faktörüdür. Cruz ve arkada5lar# köpeklerin insülin infüzyonu yap#lan femoral arterlerinde intimal ve medial proliferasyonu göstermi5lerdir. nsülinin düz kas hücre proliferasyonuna neden olmas# vasküler duvar#n kal#nla5mas#na, vasküler direncin artmas#na ve sonuçta hipertansiyona neden olur. d. Transmembran katyon transportu: nsülin iskelet kas# ve ya. hücrelerinde Na + H + z#t transport aktivitesini uyard#.# çal#5malarla desteklenmi5tir. Bu z#t transport olay#n#n hücre içine Ca +2 ak#5# ile ba.lant#s# da mevcuttur. ntraselüler Na + ve Ca 2+ art#5# noradrenalin ve anjiotensin ll ye kar5# vasküler duyarl#l#.# art#r#r. Bu da kuvvetli vazokonstriksiyona neden olur. nsülin direnci ve/veya hipersülineminin kan bas#nc#nda yükselmeye yol açmas#n# sa.layan muhtemel mekanizlar 5unlard#r; Renal sodyum ve su geri emiliminin art#5# Yüksek kan bas#nc#nda, yemekle al#nan tuza duyarl#l#kta art#5. Anjiotensin ll ye aldesteron yan#t#n#n kuvvetlenmesi Transmembranöz elektrolit transportunda de.i5iklikler: a) ntraselüler sodyumda art#5.b) Na,K, ATP az aktivitesinde azalma. c) Na, H pompa aktivitesinde artma ntrasellüler Ca aktivitesinde art#5 Growth faktörlerin uyar#lmas#, özellikle vaskülerdüz kas hücrelerinde Sempatik sinir sistemi aktivitesinin uyar#lmas# Vazodiladatör prostoglandinlerin sentezinin azalmas# Vazodilatasyonun bozulmas# Endotelin sekresyonunun artmas# nsülin direncinin hipertansiyon yap#c# etkisine ek olarak, hipertansiyonun kendisi de insülin direncine neden olabilir. nsülin Direnci, Endotel Disfonksiyonu ve Diyabetik Anjiyopati Endotelin hasarlanmas# veya uyar#lmas# ile endotel normal düzenleyici görevini yapamamakta ve endotel disfonksiyonu belirmektedir. Endotel fonksiyonunun bozulmas# ile de gev5eme-kas#lma, koagülasyon-anti koagülasyon, büyümenin uyar#lma-engellenmesi aras#ndaki dengeler bozulmaktad#r. Bu denge bozuklu.u, EDRF, NO, PG 12 gibi gev5emeyi sa.layan faktörlerin sentez/salg#lanmas#nda azalma ve/veya kontraksiyona neden olan, koagülasyonu uyaran büyümeyi kamç#layan maddelerin sentez/salg#lanmas#n#n artmas# 19

5eklinde geli5ebilir. Dengenin bozulmas#: vazospazm, tromboz, aterosklerozisle sonuçlanmaktad#r (82). Endotel hücreleri ve damar düz kas hücreleri, damar duvar#n#n iki önemli eleman#d#r. Normal ko5ullarda endotel hücreleri damar düz kas hücrelerini, dola5#mda bulunan maddelerden ve kan hücrelerinden korumakta ve ayr#ca vasküler tonusu ve büyümeyi etkileyen lokal faktörler salg#lanmaktad#r. Endotelden vazokonstriktör maddeler damar düz kas hücrelerinde büyümesi uyarmaktad#r. Ek olarak endotel, inflamatuvar ve koagülasyon yap#c# maddeler, büyüme faktörleri salg#layarak, damar düz kas hücrelerinde büyüme ve vazokonstriksiyonu daha da uyarmaktad#r. In vivo ve in vitro çal#5malarda, diabetes mellitus ta endotel hücre fonksiyonlar#n oldukça de.i5ti.i gösterilmi5tir. Endotel hücre fonksiyonu yan#nda, endotel hücre morfolojisi ve metabolizmas# da de.i5mektedir (83). nsülin direncinin oksidatif streside artt#rd#.#, endotel disfonksiyonuna neden oldu.u pek çok klinik ve deneysel çal#5mayla ortaya konmu5tur. Artm#5 oksidatif stress ve endoteliyal disfonksiyonunda diyabetik olgularda gözlenen vasküler komplikasyon olu5umunda anahtar rol oynad#.# kabul edilmektedir. nsülin direncinin tüm bu patogenetik mekanizmalar sonucunda diyabetik olgularda gözlenen kardiyovasküler risk art#5#na önemli katk# sa.lamaktad#r. 20

MATERYAL VE METOD i5li Etfal E.itim ve Ara5t#rma Hastanesi Hipertansiyon Poliklini.inde 2002 2005 y#llar# aras#nda en az 6 ay ve üzeri süreyle izlenmi5 ve oral antidiabetik tedavi (OAD) almakta olan Tip 2 diyabetik hipertansif 231 hasta çal#5maya dâhil edildi. Diyabet tan#s# American Diabetes Association ADA n#n kriterlerine göre konuldu. (AK>126mg/dl veya OGTT de ikinci saat kan 5ekerinin 200mg/dl nin üzerinde olmas#). Dosyalardan hastalar#n ba5vuruda ve son kontrollerindeki ya5, cinsiyet, boy (m), kilo (kg), bel çevresi (cm), e.itim düzeyi, sigara içip içmedi.i, hipertansiyon süresi, kan bas#nc# (mmhg), lipid profili (total kolesterol, LDLkol, HDL-kol, trigliserid), açl#k kan 5ekeri (mg/dl), HbA1c(%), insülin, üre, kreatinin, 24 saatlik idrarda mikroalbuminüri (mg/gün), lipid tedavisi al#p almad#.#, kulland#.# antihipertansif ilaç say#s#, takip süresi (ay olarak), kaç kez muayeneye geldi.i, direk fundoskopi bulgular# taranarak kay#t edildi. Vücut kitle indeksi a.#rl#k (kg) / boy(m²) olarak hesapland#. Metabolik sendrom tan#s# için NCEP-ATPIII kriterleri (kan bas#nc#>130/85 ve/veya antihipertansif kullan#yor olmak, trigliseridler]150mg/dl, HDLkolesterol<40mg/dl(erkek) veya <50mg/dl (kad#n), abdomimal obezite belçevresi>102cm (erkek) veya >88cm (kad#n), açl#k kan 5ekeri]110mg/dl, bu kriterlerden 3 tanesinin bulunmas#.) kullan#ld#. Hastalar ayr#ca International Diabetes Federation (IDF) konsensus kritelerine (kan bas#nc#>130/85, trigliseridler]150mg/dl, HDL-kolesterol<40mg/dl(erkek) veya <50mg/dl (kad#n), bel çevresi>94 cm (erkek) veya >80 cm (kad#n), açl#k kan glukozu>100mg/dl, abdominal obezite ile di.er iki kriterin bulunmas#) göre de de.erlendirilerek Metabolik Sendrom varl#.# aç#s#ndan incelendi. Homeostasis Model Assessment Insulin Resistancy (HOMA-IR) de.eri [insülin (µiu/ml) glukoz(mmol/l)/22,5] formülü kullan#larak hesapland#. Sol ventrikül hipertrofisi hastalar#n EKG lerinden Sokolov-Lyon indeksine göre de.erlendirildi (Horizontal planda V1 deki S dalgas# ile V5 veya V6 daki R dalgas#n#n voltajlar# toplam#n#n 35mm veya üzerinde olmas#). De.erlendirmelerde tan#mlay#c# istatistiklere ilaveten Ki-kare, T- testi SPSS.12 for windows program# kullan#larak yap#ld#. 21

BULGULAR Çal#5maya ald#.#m#z toplam hasta say#s# 231 olup bunlar#n da 178 i kad#n 53 ü erkekti (ekil 1). Hastalar#m#z 28-85 ya5lar# (ortalama 57,5±10,3) aras#nda idi. Hastalar#n 75 i (%32,3) okuryazar de.il, 101 i (%43,9) ilkokul mezunuydu. Ortaokul, lise ve üniversite mezunu toplam# 50 (%21,9) ki5iydi. ekil 1. Cinsiyete göre hasta da?alama Cinsiyet Dalm KADIN ERKEK 22,9% 77,1% Hastalar#n 14 (%6,1) ü koroner arter hastal#.#, 15 (%6,6) i serebrovasküler olay geçirmi5, 76 (%33,2) hastan#n özgeçmi5inde bir özellik yoktu. 152 (%65,8) hastan#n ilk ba5vuruda diyabet tan#s# mevcuttu. Hastalar#n 79 (%34,2) una poliklini.imizden istenen açl#k kan 5ekeri, ikinci saat tokluk kan 5ekeri, oral glukoz tolerans testleri sonuçlar#na göre tip 2 diyabet tan#s# kondu. Hastalar#n 148 (%64,7) inin soygeçmi5inde diabet, 154 (%66,8) ünün soygeçmi5inde hipertansiyon, 75 (%32,8) inin soygeçmi5inde koroner arter hastal#.#, 64 (%27,9) ünün soygeçmi5inde serebrovasküler olay öyküsü vard#. HOMA de.erlendirmesi için gerekli verileri olan 98 hastan#n 51 (%52) inin HOMA de.eri 3,8 ve alt#nda, 47 (%48) hastan#n 3,8 in üzerindeydi. Yani 47 hastada almakta olduklar# tedaviye ra.men HOMA de.erlendirmesine göre halen insülin direnci devam etmekteydi. Ba5vuruda hastalar#n 67 (%29,1) sinde grade1, 78 (%34) inde grade 2, 8 (%3,4) inde grade 3 hipertansif retinopati vard#. Hastalar#n 78 inde (%33,5) herhangi bir evre hipertansif retinopati gözlenmedi. lk ba5vuruda 231 hastadan 42 (%18,2) sinde EKG de Sokolof- Lyon kriterlerine göre sol ventrikül hipertrofisi vard#, 189 (%81,8) hastada sol ventrikül hipertrofisi yoktu. Kad#n hastalar#n (toplam 178) 145 (%81,5) i menapoz da iken 33 kad#n hastan#n menapozda olmad#.# görüldü. 22

Ba5lang#çta hastalar#n a.#rl#k ortalamas# 83 kg, son a.#rl#k ortalamas# ise anlaml# olarak azalm#5 ve 79kg idi. Bir hasta ortalama 4 kg zay#flam#5t# ve p de.eri istatiksel olarak anlaml#yd#.(p<0,0001). BM ortalamas# ise ilk 34,2 kg/m2, son 32,5 kg/m2 idi ve anlaml# olarak azalm#5t#. (p<0,0001). Bel çevresi ortalamas# ilki 104 cm, bir hasta ortalama 5 cm incelmi5 ve son bak#lan bel çevresi ortalamas# 99 cm idi. (p<0,0001). Hastalar#n ilk ba5vurudaki açl#k kan 5ekeri ortalamas# 135 mg/dl, son ba5vurudaki ise 121 mg/dl idi ve istatiksel olarak anlaml# fark vard#. (p<0,0001). Total kolesterol ortalamas# 222 mg/dl den 193 mg/dl ye trigliserid 167 mg/dl den 134 mg/dl ye LDL-kolesterol 140 mg/dl den 117 mg/dl ye anlaml# olarak gerilemi5ti. (herbiri için p<0,0001). HDL-kolesterol ortalamas# 46 mg/dl den 48 mg/dl ye yükselmi5ti. (p=0,034). Mikroalbuminüri de.erleri ortalamas# 77 mg/gün den, ortalama 21 mg/gün azalarak 56 mg/gün e gerilemi5ti. Ancak hastalar#n mikroalbuminüri de.erleri normal da.#l#ma uymad#.# ve çarp#k da.#ld#.# için bu istatistik için Wilcoxon Sign Rank Testi kullan#ld# ve p de.eri p=0,006 bulundu. Hastalar#n ilk kan bas#nçlar# 161/94 mmhg dan, ortalama 26/13 mmhg azalarak 135/82 mmhg olmu5tu. (p<0,0001). Ba5lang#çta bak#lan HbA1c ortalamas# 6,7 son bak#lan HbA1c ortalamas# ise anlaml# olarak azalm#5 ve 6,0 idi. (p<0,0001). Hastalar#n ba5lang#ç antihipertansif ilaç ortalamas# 1,8 iken son kontrolde ilaç say#s# 2,7 olarak bulundu. (Tablo 2 a, b) Tablo 2 a, b: HastalarAn ilk antropometrik kan basanca ve biyokimyasal de?erlerinin son de?erleriyle kargalagtaralmasa (N=231) Ortalama ± Tablo 2a Standart sapma P Arlk1 (kg) 83 ± 15,7 Arlk2 (kg) 79 ± 14,7 <0.0001 Bmi 1 (kg/m2) 34,2 ± 6,7 Bmi 2 (kg/m2) 32,5 ± 6,3 <0.0001 Belç1 (cm) 104 ± 12,8 Belç2 (cm) 99 ± 12,4 <0.0001 Sist KB1 (mmhg) 161 ± 27 Sist KB2 (mmhg) 135 ± 18 <0.0001 Diast KB1 (mmhg) 95 ± 14 Diast KB2 (mmhg) 82 ± 10 <0.0001 Bavuru ilaç says 1,8 ± 1,10 Son Kontrol ilaç says 2,7 ± 0,94 <0.0001 23