A5 TROMBOL T K TEDAV ; TROMBOS TLER

A5 TROMBOL T K TEDAV ; TROMBOS TLER Klinikte kullan m ile (öncü trombolitikler; Streptokinaz, t-pa ve ürokinaz- u-pa) Trombolitik laçlarla AM mortalite ve prognozunda bunlar n olumlu etkilerinin yan nda ilgili sorunlar nda ortaya ç kmas gecikmemifltir; 1- Yaklafl k %25 hastada kullan lan trombolitikten kurala ba l olarak cevap al namamaktad r. 2- Anlaml miktarda hastada (%20-30) bafllang çta reperfüze olan nfarkt arterinde reoklüzyon meydana gelmektedir (mortalitesi önceki nfarkt n 2-kat ). 3- Ciddi kanama insidensi. Bu üç trombolitik sorunun önemi, bu tedavinin klinikte kullan lmaya bafllanmas n n üzerinden 3 dekad geçmesine ve yeni jenerasyon trombolitiklere ra men devam etmektedir. Trombolitik tedavinin güvenilirli i ve koroner trombozisinde trombositler ile trombolitikler aras ndaki çok önemlidir; trombositten -zengin trombus, fibrinden-zengin trombusa göre trombolitiklerle lizise daha dirençlidir. Bafllang çtaki baflar l trombolizisten sonra yo un antikoagulan tedaviye ra men trombositten-zengin trombusta reperfüze olan koroner arter daha s k tekrar t kan r (Retromboz). Bunlar n sonucunda; trombosittenzengin trombusa uyguland nda trombolitik tedavinin baflar s zl k ve yetersizli i artmaktad r. Dolay s ile tromboliz s ras nda trombositlerin de inhibe edilmesi ile ilk kez ISIS-II de aspirinle araflt r ld ve AM sonras hayatta kalma üzerine trombolitiklerle aspirinin sinerjik etki gösterdikleri saptand. 303

304 TROMBOKARD YOLOJ : AM n vitro çal flmalarda antitrombosit ajanlarla trombositten zengin trombusun lizisinin h zland gösterilmifltir. Deneysel hayvan modellerinde de- iflik antitrombosit ilaçlar n (Tromboksan A2 ve Serotonin reseptör, trombosit glikoprotein antagonistleri) tromboliziste faydal olduklar saptanm flt r. Ancak deneysel-laboratuar ortam ndaki sa lanan olumlu etki klinik çal flmalarda görülmemifltir. Trombositler ile tromboliz aras ndaki iliflki birçok ve ters yönlü olup; i. Trombolitik profibrinolitik ve antifibrinolitik maddelerin sekresyonu. ii. Trombosit yüzeyinde fibrinolitik maddelerin toplanmas ve plazmin teflekkülünün artmas. iii. Trombosit fonksiyonlar na plazminin protrombotik ve antitrombotik etkileri. iv. Trombusun fiziksel yap s na trombositlerin katk s (Tablo A5-1). -Trombositlerden sal nan fibrinolitik maddeler: Trombositlerin fibrinolizise etkileri, trombositler ihtiva ettikleri birçok fibrinolitik maddeyi agonistleri ile stimüle ettiklerinde a-granüllerinden salg larlar. ntrasellüler içerikleri de trombus içerisindeki trombositlerin lizisi sonucunda aç a ç kar, trombosit içerisindeki fibrinolitik maddeler plazmaya göre rölatif olarak daha azd r. Ancak baz lar (PA -1, Trombospondin gibi) trombositte fazla miktarlarda bulunabilir. Trombositler trombusta toplan nca bu lokal mikro ortamda sal nan maddeler trombolizisi etkileyecek düzeye (konsantrasyona) ulafl r (Plazminojen, a 2 - Antiplazmin). Bunlar trombosit yüzeyi ve fibrine ba l olarak trombusta kal rlar. Trombositlerin alfa-granüllerinde bulunan fibrinolitik proteinler buraya girifli iki mekanizma ile olmaktad r; (1) Megakaryositlerde biyosentezi, (2) Megakaryositler veya trombositler taraf ndan endositoz. Bu moleküllerin Plazminojen Aktivatörlerinin inhibitörlerine oran Faktör -XIII ve Trombospondin gibi trom- Tablo A5-1. Fibrinolizisi de ifltiren (etkileyen) majör intratrombosit modulatörleri. A Profibrinolitik Plasminojen Ürokinaz t-pa (tissue plasminojen aktivatörü) B Antifibrinolitik PA -1 a 2 -antiplazmin Proteaz-nexin C Di er Modülatörler Faktör-XIII Trombospondin Fibronektin Histidin den zengin Glikoprotein

TROMBOL T K TEDAV ; TROMBOS TLER 305 bustaki fibrinin karakterini etkiler. Trombositten zengin trombusta trombolitik rezistans n PA -1 in art rd gösterilmifltir. -Trombosit yüzeyi ve Fibribolizis: ntrasellüler bölümün antiproteolitik aktivitesinin aksine trombositin yüzeyi plazmin oluflumunu h zland rmaktad r. Trombosit yüzeyinde üç major s n fta Plazminojen Aktivatörü toplan r. t-pa, u-pa n n her ikiside trombosit yüzeyine direk olarak ba lanmas gösterilmifltir. Bu aktivatörler hücre yüzeyinde farkl yerlere ba lan rlar (Trombosit aktivasyonu olmadan). Belirli say da ba lanma bölgelerinin varl nda her ikisi de bunlar tamamen sature olana kadar ba lan rlar. Streptokinaz ise direk olarak trombosite ba lanmaz. Plazmin (-ojen) trombosite ba lan r ve Streptokinazda hücre yüzeyinde "Kuyruk" gibi olup etkisi plazminojenle iliflkilidir. Fibrin trombosite ba lan r, fibrine ba lanan t-pa n n fibrinin trombosite ba lanmas n k s tlad görüflü bilimsel olarak gösterilememifltir. Plazminojen de spesifik ve sature edebilir durumda trombositlere ba lan r. Trombin ile trombositlerin aktivasyonu (Di er agonistlerle olmaz) plazminojen ba lanmas n 3-9-kat art r r. Stimüle edilmemifl trombositlere Plazminojenin ba lanmas trombosit membran glikoproteini (GP)-IIb/II- Ia ya ba ml d r (istirahat halindeki trombositte yaklafl k gp-iib/iiia ya uyumlu 40,000 Plazminojen ba lanma bölgesi bulunur). Fibrin, plazmada fibrinojenden veya trombositlerdeki a-granüllerde meydana gelir. Ayr - ca trombosit yüzeyinde GP-IIb/IIIa ile birlikte bulunur. Plazminojen ba lanma bölgelerinin artmas ve trombin taraf ndan stimüle edilen trombositlerde miktar artar. Plazminojen ayr ca trombosit yüzeyinde de bulunan çeflitli adesiv proteinlere (trombospondin, fibronektin) trombositlere plazminojenin ba lanmas sonucunda trombosit aktivasyonu fliddetlenir. Üç tip plazminojen aktivatörü de (u-pa,t-pa,skz) plazmin teflekkülünü art r r. Fakat bu art fl en dramatik olarak t-pa taraf ndan gerçeklefltirilmektedir. Bunun izah in vitro Trombositten-zengin trombusun t-pa ya SKZ den daha duyarl oldu u gösterilmifltir. H zlanm fl plazminojen aktivasyonuna ilave olarak trombosit yüzeyi plazmin aktivitesini stabilize eder. Plazmin hücre yüzeyine ba lan r ve a 2 antiplazminden korunur. Bu korunma fibrin yüzeyine ba l plazmininkine benzer. Trombosit yüzeyinde plazminojen aktivasyonunun artmas ve plazminin anti plazminden

306 TROMBOKARD YOLOJ : AM korunmas birlikte s v fazda proteolitik gücü 500-kat artar, ancak bu etki her zaman protrombolitik etki göstermez. Hücre yüzeyine plazmin, plazminojen ve plazminojen aktivatörlerinin ba lanmas bunlarla fibrin yüzeyine de ba lanmalar sa lan r. Ancak bu yolla trombusa diffüzyonlar n n k s tlanmas bir paradokstur. Trombosit yüzeyinde plazmin oluflmas n n artmas trombositten zengin trombusun trombolizise rezistans geliflmesine yard mc olur. - Plazminin trombositlere etkileri: Genel olarak, plazmin trombositleri aktive eder ve bunun neticesinde trombosit agregasyonu ve sekresyonu meydana gelir, çal flmalarda plazminin trombosit cevaplar n körlefltirdi i bulunmufltur; hücre yüzeyindeki adezyon reseptörlerinin proteolizi, bu inhibitör etkiye en duyarl GPIb olup süratle proteoliz olurlar, bu hücre içerisindeki havuzdan tamamlanarak ve böylece GPIb reseptörlerinin net de iflikli i minimal kal r. GP-IIb/IIIa reseptörleri de plazmin taraf ndan ayr - l r proteoliz olmalar deneysel ortamda gösterilememifltir. Trombolitik tedavi s ras nda proteoliz meydana gelir. Plazminin trombosit fonksiyonlar na baz etkileri indirektir, fibrinojen üzerine kümelenmifl trombositlere (agregasyon) ba l d r, trombolitik tedavi s ras nda fibrinojen tüketimi bu cevab körlefltirir. t-pa gibi ilaçlar ise fibrinojende parsiyel proteoliz meydana getirirler ve bunlarla fibrinojenoliz k s tl d r. Meydana gelen major fibrinojen fragman (Fragman-X) trombosit agregasyonu destekler ve daha yayg n fibrinojen y k m na neden olur. Parçalanma ürünleri sadece trombosit agregasyonunu desteklemez, trombosit cevab n inhibe eder (Resim A5-1). Postlitik Hiperkoagülabilite 1-3 A-TROMBOS TLER; Trombositlerin Trombusun Fiziksel Özelliklerine Etkileri: Fibrin p ht s büyük miktarda s v ihtiva eder. Protein molekülleri (-plazminojen aktivatörleri, plazminojen gibi) p ht ya haz r olarak diffüze olurlar. Trombositler p ht y büzerler (retraksiyon), büzülen p ht ya diffüzyon azal r, retraksiyona u ram fl p ht dan Profibrinolitik proteinler aç a ç kar. Bu senaryoya uygun olarak trombositten fakir p ht kesifleflir (kompaksiyon), trombositlerin bafllatt p ht - n n retraksiyonu sonucunda p ht,- trombus lizise dirençli duruma gelir. Trombositlerin bafllatt p ht n n retraksiyonu; aktinden-zengin Sitoskleton ve fibrin(-ojen) ba lanm fl memb-

TROMBOL T K TEDAV ; TROMBOS TLER 307 Resim A5-1. Lizis Æ retrombozis fibrin yuma rt-pa ile parçaland ktan meydana gelen fragmanlar (fibrin parçalar, trombin, hiperaktif trombositler, eritrosit parçalar). (Eritrositler üzerindeki fibrin parçac klar) (Micro fotograf Sobel BE, Collen D: Current Thrombolyzis Marcel Dekker 1993 P.1). ran GP-IIb/IIIa reseptörleri ile ilgilidir. Ayr ca trombositlerden salg lanan baz proteinler de p ht n n fiziksel özelliklerini etkiler. B-REOKLÜZYON Erken reoklüzyon trombolitik tedavi ile rekanalize olan koroner arterin tekrar t kanmas yaklafl k %20 s kl kta olmakta ve bu flekilde infarktüsün hastane mortalitesi koroner arteri aç k kalanlara göre 2 kat artmaktad r. Reoklüzyonunun sebebi; P ht n n lizisi ile trombozis aras ndaki dengenin retrombozis yönünde de iflmesidir. Trombolizis sonras reoklüzyonu kolaylaflt ran Faktörler (fiekil A5-1): 1- Fibrinolitik laçlar; - Fibrinolitik laçlar n klinik olarak

308 TROMBOKARD YOLOJ : AM Protrombin Trombin Fibrin Fibrinojen Trombosit Aktivasyonu Xa Va Plazmin Tr Xa P P Va P TF-VIIa X RETROMBOZ S P P P Xa Va P P Kollajen Tip I ve III Plak içi hematom P: Trombosit Tr: Trombin fiekil A5-1. Tromboliz sonras reoklüzyonu kolaylaflt ran faktörler Fibrine ba l plazmin ve trombin faktör V i aktive eder (Va), trombosit yüzeyinde bulunan protrombinaz kompleksi doku faktörü VIIa taraf ndan X u aktive eder (Xa), böylece güçlü prokoagülan trombin oluflur. prokoagulan etkileri vard r. S v ile sar l trombusta baz plazminojeni plazmine çevirir. Bu serbest plazmin protrombini direk olarak trombine çevirir. Trombin: Faktörler-V, -X u aktive eder (-Va, -Xa) Bunlar n ikisi de protrombinden trombin oluflmas n (aktivasyonunu) art r rlar. Meydana gelen trombin fibrinojenin fibrine parçalar ve trombositleri aktive ederek ve ilave trombus teflekkülünü sa lar. Protrombin faktörler -V, -VIII, -XI, -XI- II ün aktivasyonu ile bunlar taraf ndan aktive edilir ve sonuçta trombin oluflmas artar, bunu - Fibrinolitik ilaç uygulanmas ile trombin aktivitesinin art fl plazma fibrinopeptid-a düzeyinin h zla artmas yans t r.

TROMBOL T K TEDAV ; TROMBOS TLER 309 - Fibrinopeptid-A; 16 aminoasidli bir polipeptid olup fibrinojenden trombin taraf ndan ay rt l r.fibrinopeptid-a düzeyi trombolizisin baflar s z veya yetersiz oldu u durumda ve kanda daha fazla artar ve yüksek düzeyde kal r. Heparin kullan lmas na ra men erken reoklüzyon meydana gelir. Nedeni; reoklüzyon ile trombin aktivitesi aras ndaki sürekli ve güçlü iliflki. 2- Rezidüel Trombus; - Fibrinoliz akan-kan içerisinde enzimatik olarak aktif trombin ve prokoagulan moleküller ve koagulasyon faktörlerini aç a ç kar r ayr ca fibrine ba l trombin de önemli prokoagulan aktivite sergiler. Arteryel trombusun faktör -Xa aktivitesi trombin aktivitesinden fazlad r. Trombusla birlikte Faktör-Xa trombosit membran ndaki komplekste faktör-va ile bulunur (-protrombinaz kompleksi) veya direk olarak fibrine ba lan r dolay s rezidüel trombusun prokoagulan aktivitesinde Faktör-Xa trombinden daha önemli rol üstlenmektedir. - Yukar daki hipoteze ba l olarak t- PA ile, protrombinin trombine aktive olmas ile meydana gelen protrombin fragmanlar -1.2 nin plazma konsantrasyonlar artar trombustaki faktör-xa taraf ndan protrombinin sürekli aktivasyonu; heparinin kesilmesi ile iskemi ve trombusun tekrarlamas ndan (Heparin "Rebound"u) da sorumludur. - Rezidüel trombus ayr ca darl n ciddiyetini artt rarak reoklüzyon için ilave bir risk oluflturur. Darl k, yüksek ak m h z na ba l olarak sürtünme kuvvetlerini art r r ve trombositleri direk olarak aktive eder, Von Willebrand Faktörüne karfl reseptörleri ile trombositlerin damar duvar na yap flmas artar (- adhezyon). 3- Damar hasar n n aç a ç kmas ; - Fibrinoliz sonras kan plak rüptürünün oldu u damar duvar ndaki protrombotik moleküller ile temas eder (Kollagen tip-i, tip-ii, Doku Faktörü). Doku faktörü aterosklerotik plaktaki damar hasar na karfl meydana gelen trombotik cevaptaki gibi trombozisi bafllat r; doku faktörü- faktör-viia kompleksi oluflur, faktör-viia taraf ndan yönetilen Faktör-X aktivasyonu h zlan r. PA -1 ateromada artm fl olarak bulunur ve aç a ç kmas sonucunda fibrinolizi k s tlar. Fibrinolitik ilaçlar n prokoagülan etkileri fibrinoliz ile ayn zamanda ve ona rakip (-Reaksiyonun; fliddeti ve / h z ) trombus oluflumunu bafllatmaktad r. Damar hasar bölgesinde trombin aktivitesi ve protrombin aktivasyo-

310 TROMBOKARD YOLOJ : AM nu. Trombosit aktivasyonu ve agregasyonu trombin ve lokal hemodinamik kuvvetler taraf ndan meydana getirilir (fiekil A5-2). C. Trombolitik laçlar n Prokoagulan Etkileri - ISIS-II çal flmas nda, Streptokinaza ilave edilen aspirin AM mortalitesinde subkutan- heparin ilave edilmesine göre maksimal azalma sa lam flt r. v- heparinle agressif antikoagulasyon uygulanan t-pa verilmifl infarktlarda ise aspirin ilave edilmesi ile maksimal damar aç kl k oran elde edilmifltir. Yukar daki olumlu etkiler aspirinle sa lanan trombosit inhibisyonu sonucunda koroner tromboliz sonras koroner trombusun tekrarlamas n n (-retrombozis) engellenmesidir. - Tromboliz sonras retrombozisin tekrarlamas n n mekanizmas ; plazminojenin farmakolojik aktivasyonu s ras nda prokoagülan aktivitenin artmas na ba lanm flt r. Ayr ca rekanalize trombotik damarda reperfüzyonla birlikte prokoagülan aktivitenin ekspresyonu olas d r. Farmakolojik trombolize cevap olarak trombin serbestleflir fibrinolitik tedaviden hemen sonra trombin aktivitesi h zla artar. Bu art fl birlikte iv-heparin kullan m ile bir miktar azal r. Reokluzyon iv-heparin tedavisinin devam etmesine ra men plazminojen aktivatörünün infüzyonunun tamamlanmas ile oluflur. Buna karfl l k trombin aktivitesinde erken artma retrombozisin primer ön-belirleyicisidir. Sonuç olarak; "rekanalize trombotik damar n reoklüzyonu rezidüel trombusta ve altta yatan aterosklerotik lezyonda bulunan faktörlerin meydana getirdi i prokoagülan aktivitenin lokal ekspresyonuna ba l d r". Ancak lokal prokoagülan aktivitedolafl mdaki faktörler taraf ndan düzenlenir. Dolay s ile koroner tromboliz sonras retrombozis kompleks bir olayd r; Aterosklerotik plakta bulunan-prokoagülan faktörler, rezidüel trombusun sa lad -prokoagülan aktivite, farmakolojik fibrinoliz-prokoagülan aktiviteyi art r r. Plazminojen aktivatörleri farkl mekanizmalar farkl derecede prokoagulan aktivite meydana getirirler, plazminojen aktivatörünün uygulanmas s ras nda ve sonras nda prokoagülan ve fibrinolitik aktivite aras nda dengede temporal de iflim meydana gelir. Farmakolojik Tromboliz prokoagulan aktiviteyi art ran faktörler; i- Aktivasyonlar n plazminin yönetti i koagulasyon faktörleri, ii- Rezidüel trombusa ba l prokoagülan faktörlerin aç a ç kmas,

TROMBOL T K TEDAV ; TROMBOS TLER 311 Faktörler V, VIII, XI Aktivasyonu Fibrin Teflekkülü Trombosit Aktivasyonu Protrombin TROMB N Xa/Va Aktif Trombosit Xa Trombusa ba l Prokoagülanlar X X Xa Doku Faktörü/VIIa Makrofajlar Düz- Kas Hücreleri IXa/VIIIa Aktif Trombosit IX XIa IXa fiekil A5-2. Aterosklerotik Plak Rüptürü ve Prokoagülan faktörler- (Doku faktörü / Faktör VIIa) aras ndaki iliflki. VIIa/Doku faktörünü X aktive (Xa) eder Æ trombosit aktivasyonu Æ faktör Va/Xa kompleksi Æ protrombinden trombin teflekkülünü sa lar. Trombin güçlü prokoagüland r. trombosit aktivasyonu. Bu mekanizmalar n herbirisi tromboliz s ras nda prokoagulan aktiviteyi art rmaktad r. Tekrarlayan trombozisin en önemli önbelirleyicisi artm fl trombin aktivitesidir-koagülasyon sisteminin aktivasyonu ile en sonürün olarak serbestleflir; fibrin oluflumunu sa lar, ko-faktörler- VIII ve-v in aktivasyonu trombin taraf ndan yönetilir bunlar ise faktörler-ixa ve Xa n n aktivasyonunu art r r. Deneysel çal flmalarda trombin aktivitesinin inhibisyonunun trombolizi h zland rd ve reoklüzyonu önledi i gösterilmifltir. TIMI-5 çal flmas nda hirudinin koroner oklüzyonunun tek-

312 TROMBOKARD YOLOJ : AM rarlamas n önledi i saptanm flt r. - Koroner trombozisten sorumlu mekanizmalar; - Aterosklerotik plak üzerindeki endotel tabakas n n y rt lmas (-rüptür) ile trombus oluflur. Aterosklerotik pla n y rt lma veya çizilme (- Fissür) sonucunda aç a ç kan güçlü prokoagülan doku faktörü; faktör-viia taraf ndan yönetilen faktörler -IX,-X (-dolaflan koagulasyon faktörleri) aktivasyonu h zland r r. - Plak rüptürü matriksteki adheziv gliko proteinlerin aç a ç kmas sonucunda trombosit adhezyonu, aktivasyonu ve agregasyonu artar, koagülasyon sisteminin aktivasyonu ve trombinin serbestleflmesi trombus teflekkülünde çok önemlidir. Çünkü; fibrin depolanmas n ve trombosit aktivasyonunu sa lar. - Doku faktörü/viia kompleksi, faktörler -IX ve X nun aktivasyonuna neden olur, aterosklerotik plaktaki makrofajlar ve düz kas hücrelerinin membranlar nda toplan rlar maksimal prokoagulan aktivite meydana gelmesi için fosfolipid membranlarda (-vasküler hasar bölgesine agrege olan trombositlerin membran ndaki gibi) faktör-xa/va ve -IXa/VIIIa teflekkül etmesi gerekir. - Trombin oluflumu çok önemlidir çünkü; trombin faktörler-v ve-vi- II i aktive eder ve böylece trombosit aktivasyon ve agregasyonu art - r r. Trombin sadece fibrin depolanmas n sa lamakla kalmaz; ayr ca prokoagulan aktiviteyi ve trombosit agregasyonunu art r r. Fibrin örtüsünün stabilizasyonunu fibrine ve aktive faktör XIII e ba lanarak art r r. Faktör-XIIIa fibrinde çarpraz ba lar n tefleküllünü sa lar, ayr ca fibrinde a 2 -antiplazmine ba lanarak p ht y stabilize eder ve fibrinolitik aktiviteye rezistans duruma getirir. - t- PA uyguland nda p ht lizisinin h z n tayin etmek için faktör- XIIIa ve fibrine ba l a2-antiplazmin e karfl antikorlar n tespiti gerekir. - Trombinin fibrine ikincil ba lanmas katalitik olup fibrinojenden fibrinopeptidleri ay r r. Trombin trombusun içerisinde çarpraz ba lanm fl fibrine ba l olarak kal r, fibrine ba l kald kça antitrombinlerle inaktive olmaktan korunur Çünkü; trombin fibrine ba l iken Fibrinojene karfl katalitik bölgesini muhafaza eder ve faktörler-v, - VIII ile trombositleri aktive eder. - P ht ya ba l trombin koroner trombozisin tekrarlamas nda çok önemli rol oynamaktad r; plazmin taraf nda lizis olan fibrin, kendisi-

TROMBOL T K TEDAV ; TROMBOS TLER 313 ne ba l bulunan trombini salar ve bu flekilde prokoagülan etkisi daha da artar. - Trombus bölgesinde artm fl prokoagulan aktiviteye ilave olarak endotele ba l bulunan trombomodulinin de prokoagülan etkileri bulunur. Trombomoduline ba l trombin protein C nin aktivasyonunu art r r. Protein C; bir serin proteazd r, faktörler-viiia ve Va y inaktive eder ve prokoagülan aktiviteyi azalt r. - Rekombinant aktive edilmifl protein C verilmesi arteriyel trombus geliflimi önleyebilece i (arteryel flantl hayvanlarda) gösterilmifltir. Bu bulgu arteriyel trombus teflekkülünde Faktörler-IXa/VIIIa, - Xa/Va komplekslerinin aktivasyonunun önemini do rulamaktad r. - Fibrine ba l trombine ilave olarak faktör-xa da arteriyel trombusun prokoagülan aktivitesine yard mc olur. P ht daki faktör-xa aktivitesi, tüm-kan trombusündeki trombosit Xa/Va kompleksine benzer görünmektedir, muhtemelen faktör- Xa y fibrine ba lar. Faktör-Xa fibrin varl nda ve faktör-va ile Fosfolipid membranlara ba l oldu- unda antitrombin-iii ün yönetti i inhibisyondan korunur. Dolay s p ht lizisi s ras nda trombustaki trombin ve Xa prokoagülan aktiviteyi meydana getirirler, bu antitrombin-iii ve heparin-antitrombin- III taraf ndan inhibisyona relatif olarak rezistanst r. - Fibrinin plazmin taraf ndan proteolizisi p ht daki trombin ve-xa sal - m n ve aç a ç kmas n sa lar. P ht n n lizisinin derecesi; p ht n n ba l prokoagulan aktivitesinin fliddetini düzenleyebilir. Daha yayg n p ht lizisinde rezidüel darl n derecesi azal r, -trombositten zengin retrombozisi artt ran sürtünme kuvvetlerini azalt r, buna ba l olarak h zl ve tam p ht lizisi meydana getiren fibrinolitik ilaçlar en az ndan bafllang çta lokal prokoagulan aktivitenin yayg nl n yavafl lizis yapan ilaçlara göre daha etkili olarak azalt rlar. Prokoagülan ve fibrinolitik aktivite aras ndaki bu denge; Fibrine spesifik ilaçlar, streptokinaz ve ürokinazla mukayese edildi inde t-pa ile daha h zl p ht lizisi görülmesinden sorumludur. P ht lizisi ve p ht teflekülünün net oran fibrine ba l Fibrinojeni aktive eden trombolitik ajanlarda yüksektir. Rezidüel trombusun varl devam ettikçep ht daki prokoagulanlar n etkisi ile trombozisin tekrarlama olas l da devam etmektedir. - Plazminojenin farmakolojik aktivasyonunun antikoagülan etkileri;

314 TROMBOKARD YOLOJ : AM - Plazmin güçlü ve rölatif olarak nonspesifik bir proteazd r. Fibrin ve fibrinojene ilave birçok maddenin proteolizisini meydana getirir. Fizyolojik p ht lizisi; fibrine ba l plazminojenin t-pa ile aktivasyonu ve serbest plazminin a 2 -antiplazminin taraf ndan inhibisyonu iledüzenlenir. Plazminojenin farmakolojik aktivasyonu de iflik düzeylerde dolafl mda a 2 -antiplazmin tüketimine ve serbest plazmin aktivitesine neden olmaktad r. Streptokinaz ve Ürokinaz gibi birinci jenerasyon trombolitik ilaçlar birçok plazma proteinini proteoliz yaparak serbest plazminde fazla miktarda art fla neden olmaktad r. bu "litik durum"dan; fibrinojenin parçalanmas sonucunda oluflan antikoagülan etkiler ve fibrin parçalanma ürünlerinin serbestleflmesi sorumludur. Dolafl ma kar flan fibrinojen parçalanma ürünleri fibrinin polimerizasyonunu ve trombosit agregasyonunu etkileyerek trombozisi inhibe eder. Koagülasyon faktörlerinin proteolizisi, litik durumun antikoagülan n aktivitesine yard mc olur (fonksiyonel (-Koagülasyon faktörlerinin konsantrasyonunu azaltarak). t-pa gibi kinci Jenerasyon Fibrinolitik laçlar da h zl koroner tromboliz meydana getiren dozda, sistemik plazmin aktivitesi sa layabilirler ancak bu Streptokinaza göre daha azd r. lave olarak, Streptokinaz t-pa ya göre daha uzun süre devam eden sistemik litik aktivite sa lar bunun sebebi; Streptokinaz-Plazminojen kompleksinin yar lanma süresinin (-4-6 saat) t-pa ya göre (3-5 dakika) daha uzundur. Bunun sonucunda t-pa verildi inde fibrinojen parçalanmas daha az belirgin olup, serbestleflen fibrinojen parçalanma ürünleri (fragman X gibi) daha yüksek molekül a rl kl d r. Fibrinojen parçalanma ürünlerinin antikoagülan ve antitrombosit etkilerinin gücü moleküler a rl na ba l d r. Fibrin polimerizasyonu ve trombosit toplanmas n n inhibisyonunun derecesi fibrinojen parçalanmas n n fliddeti ile iliflkilidir. Fibrinojenolizisin antikoagülan etkileri ile uyumlu TAM -5 çal flmas nda (t-pa ve Ürokinaz kombine ve ayr ayr ) koroner reokluzyon insidensi kombine tedavi ile daha düflük bulunmufltur. - Koagülasyon sisteminin plazminin yönetti i aktivasyonu; antikoagüle edilmemifl plazma ve tam kan n t- PA, Streptokinaz ve Ürokinazla inkübasyonu sonucunda fibrinopeptid-a (FPA) konsantrasyonu (=Trombin taraf ndan meydana getirilen fibrin) belirgin artar. Trom-

TROMBOL T K TEDAV ; TROMBOS TLER 315 Tablo A5-3. Spesifik plazminojen aktivatörlerinin baflland ktan sonra fibrinolitik-prokoagülan aktivitenin zaman içindeki de iflimi. PA bafllad ktan PA bafllad ktan PA bafllad ktan 0-60 dak. sonra 2-8 saat sonra 24 saat sonra Prokoagülan Fibrinolitik Prokoagülan Fibrinolitik Prokoagülan Fibrinolitik laç Aktivite Aktivite Aktivite Aktivite Aktivite Aktivite SK/UK +++ +++ ++ +++ ++ - FPÜ taraf ndan Prokoagülan aktivite azal r t-pa +++ ++++ ++ + ++ + PA Plazminojen aktivatörü SK Streptokinaz UK Urokinaz FPÜ Fibrinojen parçalanma ürünleri t-pa Doku plazminojen aktivatörü bin aktivitesinde artma koagulasyon sisteminin plazminin yönetti i aktivasyonunu gösterir. FPA daki art fl antikoagüle olmam fl ve; 100IU/ml Streptokinaz veya 2.5 mg/ml t-pa ile inkübe edilen kanda 1000 IU/ml Streptokinazla inkübe edilene göre daha az artm flt r. Plazminojen aktivasyonu sonucunda meydana getirilen trombin direk olarak serbest plazmin aktivitesini gösterir. t-pa veya SKZ ile inkübe edilen kanda heparin bulunmas ile FPA art fl azal r. - Heparinin inhibitör etkisi; Koagülasyon sisteminde plazminin-yönetti i trombin aktivasyonunu inhibe etmektedir. Trombini serbestleflmesini ve aktivasyonunun her ikisini de inhibe eder. - Farmakolojik tromboliz s ras nda prokoagülan aktivitede art fl (Tablo A5-3): AM de Streptokinaz veya t-pa verilmesi sonucunda koagulasyon sisteminde plazminin-yönetti i aktivasyon meydana gelir ve böylece trombin aktivitesi artar. v-heparinsiz Streptokinaz uygulananlarda FPA, SKZ infüzyonundan hemen sonra artar ve 5000U bolus-heparinden sonra aniden düfler. Benzer sonuç t-pa tedavisi gören hastalarda bildirilmifltir. Trombin aktivitesini yans tan FPA konsantrasyonunda art fl iv-heparinden sonra azalm flt r. Benzer flekilde

316 TROMBOKARD YOLOJ : AM iv-heparin, infüzyonu devam eden hastalarda t-pa ve SKZ ile FPA da az miktarda art fl meydana gelmifltir. Önemli Soru (-?): Artm fl FPA konsantrasyonu yeni trombin oluflumu yoksa p ht n n lizisi ile fibrine ba l trombinin serbestleflmesi sonucunda meydana gelmifltir. - t-pa ile tedavi olan hastalarda plazma protrombin fragmenti1. 2 nin (faktör-xa taraf ndan aktive edilen protrombinden sal nan bir polipeptid) konsantrasyonunun ölçülmesi ile birlikte; iv-heparinin kullan lmad durumda t-pa infüzyonundan sonra konsantrasyonunun artt 5000U bolus-heparinden sonra ise düflmüfltür. Trombin-antitrombin-III kompleksi de trombolitik Tedavi verilen hastalarda artm flt r: Artm fl trombinin antitrombin-iii taraf ndan inhibe edilebildi i kadar =kompleks miktar. - Büyük çal flmalarda saptanan farmakolojik koroner tromboliz s ras nda koagülasyon sisteminin aktivasyonunun süreklili i birçok faktörün etkisi ile meydana gelen prokoagülan aktivitenin art fl na ba l - d r. Trombolitik infüzyonunun bafllamas ndan sonra trombin aktivitesinin h zl art fl (-koagülasyon sisteminin plazmin taraf ndan aktivasyonu sonucunda), birlikte ivheparin kullan lmas ; plazminojenin farmakolojik aktivasyonu ile oluflan trombin aktivitesini azalt r. - Koagülasyon sisteminin plazmin taraf ndan aktivasyonu sonucunda oluflan "tekrarlayan trombozisin" belirleyicileri; Fibrinolitik laçlar n koagülasyon sisteminin plazmin taraf ndan aflikar olarak aktivasyonuna ra men klinik olarak trombozisi oluflturaca düflünülmedi; -prokoagülan aktivitenin derecesi, fibrinojenin yo un olarak parçalanmas ve plazminin serbestleflmesi. Buna benzeyen; fibrinojen parçalanma ürünleri taraf ndan fibrin polimerizasyonunun inhibisyonu, ve/veya polimerize fibrinin h zla proteolizi. Örnek olarak, düflük düzeyde trombin aktivitesi çözünür fibrin polimerlerini serbestlefltirir, bunlar, yüksek konsantrasyonda t-pa bulunmas ile proteoliz sonucu çözünür çapraz ba l fibrin parçalanma ürünleri, (Ddimer) meydana gelir. Dolay s ile klinik olarak aflikar tromus plazminojenin farmakolojik aktivasyonuna ra men oluflmayabilir. Çünkü; artm fl trombin aktivitesi ile oluflan fibrini parçalayacak yeterli miktarda fibrinolitik aktivite bulunmaktad r. Klinik ve deneysel çal flmalarda, trombolitik infüzyonundan hemen sonra nadiren trombus teflekkülü gösterilmifltir (-olas sebebi; koagülasyon

TROMBOL T K TEDAV ; TROMBOS TLER 317 sisteminin plazmin taraf ndan aktivasyonu). Bir çal flmada ben derecede fibrinolitik aktiviteye sahip ürokinaz ve aktive Protein-C nin (APC) düflük ve yüksek dozlarda kombinasyonlar FPA art fl nda belirgin azalma ile fibrin depolanmas nda her iki dozda tekbafl na ürokinaza göre daha fazla azalma bulunmufltur. Ürokinaz n antitrombotik etkisi, artan prokoagülan aktivitenin inhibisyonu sonucunda artm flt r. Bunun mekanizmas ; APC nin, plazminojenin aktivasyonu ile meydana gelen FPA art fl n azaltmas. - Farmakolojik trombolizis sonucunda meydana gelen trombosit aktivasyonu: Farmakolojik tromboliz hem trombosit aktivasyonundan ve hem de inhibisyonundan sorumludur. Trombosit aktivasyonu trombolitik infüzyonundan sonra erken oluflur SKZ ile t-pa ya göre daha belirgindir. Ayr ca plazmin trombosit sistemlerini direk inaktive eder. Bunun için plazminin konsantrasyonun farmakolojik Tromboliz s ras nda meydana gelen miktar n n birkaç-kat daha fazla olmas gerekmektedir. - t-pa ve SKZ ile farmakolojik reperfüzyon s ras nda olufltuklar konsantrasyonda benzer olarak in vitro trombosit aktivasyonu yapamazlar. Hastalarda SKZ veya t-pa infüzyonundan sonra h zla belirgin trombosit aktivasyonu görülür. tromboksan-a2 nin idrardaki metabolitlerinde artma saptan r. Öncesinde aspirin tedavisi uygulananlarda SKZ ye ba l idrarda tromboksan A2 metabolitlerinin belirgin art fl azal r. Ancak birlikte iv-heparin kullan lmas trombosit aktivasyonunu engellemez. - Trombolitik tedavi uygulanan hastalarda trombosit aktivasyonunun mekanizmas ; - Plazmin taraf ndan koagülasyon sisteminin aktivasyonu ve bunun sonucunda trombin serbestleflmesidir. Trombin güçlü bir trombosit agonistidir, trombin inhibisyonunun arteryel trombositten-zengin trombus oluflmas n önledi i gösterilmifltir. - lginç olarak, köpeklerde koroner tromboliz sonras (-t-pa) direk trombin inhibisyonuna (-argatroban) ra men tekrarlayan trombus meydana gelmifltir. Bunun sebebi; farmakolojik tromboliz s ras nda trombin d fl ndaki baflka mekanizmalar trombosit aktivasyonunda rol oynamaktad r. - Prokoagülan aktivitenin plazminojen aktivatörlerinin fibrinolitik aktivitesine etkisi; Yukar da bahsedildi i gibi farmakolojik tromboliz s ras nda prokoagülan aktivitedeki art fl ve trombosit ak-

318 TROMBOKARD YOLOJ : AM tivasyonu trombolizisin baflar s n etkiler; fibrine spesifik Plazminojen aktivatörlerinin fibrinolitik etkisini ve fizyolojik fibrinolitik aktiviteyi azalt rlar. Örne in; fibrinojen parçalanma ürünlerinin plazma konsantrasyonunun artmas t-pa n n katalitik aktivitesini stimüle ederek Fibrin spesifitesini azalt r bunun mekanizmas ; -önce dolafl mdaki plazminojen aktivasyonu, sonra -fibrinojen parçalanmas artar ve plazmin taraf ndan -koagulasyon sistemi aktive edilir. Sonuç= p ht lizisi s ras nda t-pa n n güçlü litik etkisi azal r. - Farmakolojik trombolizisden sonra fizyolojik fibrinolitik aktivitenin azalmas ; - Tromboliz s ras nda trombosit aktivasyonu, t-pa n n fibrinolitik etkisini dolafl mdaki PA -1 in plazma aktivitesini art rarak azaltmaktad r. PA -1 art fl, hem trombositlerden salg lanmas ve hemde endotel hücrelerinde PA -1sentezini sa layan "growth" faktörlerinin salg lanmas sonucunda meydana gelmektedir. Trombositlerden PA - 1 salg lanmas yüksek konsantrasyondaki t-pa infüzyonunun aktivitesini azaltmak için yetersiz kalmaktad r. Ancak t-pa taraf ndan meydana getirilecek trombositten zengin trombus teflekkülünü önleyebilir. Dolafl mdaki PA -1 in sürekli art fl farmakolojik fibrinolitik aktivite azal rken fizyolojik fibrinolitik aktiviteyi azaltabilir. - AMI den 24-48 saat sonra PA -1 konsantrasyonu artar ve reinfarktüs riski artar. Ayr ca faktör-xii ye ba ml plazminojen aktivasyonu azal r (- ntrensek plazminojen aktivasyon sistemi) ve reinfarktüs riskini de art r r. Farmakolojik tromboliz sonras intrensek plazminojen aktivasyon sisteminin aktivitesinin mekanizmas kesin olarak bilinmemektedir. Afl r serbest plazmin aktivitesi, koagulasyon sisteminin plazmin taraf ndan aktivasyonu olas mekanizmalard r. - Retrombozisin bafll ca sorumlular ; trombolitik tedavi infüzyonundan hemen sonra erken trombin aktivitesindeki art fl ve trombosit aktivasyonu ile fizyolojik fibrinolitik aktivitenin azalmas d r. - Farmakolojik tromboliz taraf ndan meydana getirilen prokoagulan/- fibrinolitik aktivite dengesine spesik plazminojen aktivatörlerinin farkl etkileri; - Farmakolojik olarak plazminojenin aktivasyonu prokoagulan aktiviteyi de bafllat r bu, Streptokinaz veya Ürokinaz kullan lanlarda fibrinolitik aktiviteden daha güçlüdür. iv- Heparinin birlikte uygulanmamas

TROMBOL T K TEDAV ; TROMBOS TLER 319 fiekil A5-3. Fibrinolitik tedavinin protrombolitik etkileri. Fibrinolitik tedavi sonucunda trombusa ba l trombin aç a ç kar ve bunun sonucunda çok trombin teflekkülü ve trombosit agregasyonu oluflur. Aktif trombositlerden aç a ç - kan PA -1 1fibrinolitik tedaviye rezistans meydana getirir. (Am J Cardiol 1998; 82: 3P- 11P) durumunda trombin aktivitesinde belirgin art fl meydana gelebilir. Streptokinaz veya Ürokinazla afl r serbest plazmin aktivitesi de oluflur ve fibrinojeni h zla yeterli miktarda parçalar ve böylece; fibrin teflekkülü ve trombosit agregasyonu azal r. - Streptokinaz infüzyonu bafllad ktan 30-60 dakika içerisinde belirgin fibrinojen parçalanmas n sonucunda belirgin anlaml antikoagulan aktivite oluflur. t-pa ile tedavi edilen hastalarda trombin aktivitesindeki art fl SKZ ye göre daha belirgindir (-Nedeni;daha az fibrinojen parçalanmas meydana getirmesindendir), bununla iliflkili olarak t-pa n n koroner retrombozis oluflturma gücü daha fazlad r (fiekil A5-3). - Trombolitiklerle trombin aktivitesindeki art fl heparinle azal r. - Deneysel çal flmalarda SKZ ve t- PA ya ilave heparinin p ht lizisini h zland rd saptanm flt r. Ancak erken artan prokoagülan aktiviteyi inhibe etti i gösterilememifltir. - TAM -5 çal flmas nda, 3 saatlik t- PA infüzyonuna ilave edilen hepa-

320 TROMBOKARD YOLOJ : AM rin 90 dakikal k damar aç kl oran tekbafl na t-pa ya göre daha yüksek bulunmam flt r. Bu çal flma flonucunda trombolitiklerle oluflan erken fibrinolitik aktivite prokoagülan aktiviteyi ilk saatlerde dengelemektedir. Bu hipotez do ru olsa da erken artan prokoagülan aktivitetrombositleri aktive edebilir, rezidüel trombusla birlikte aktive edilmifl koagülasyon faktörleri sonraki trombus oluflumuna (-retrombozis) e ilimi belirler (rekanlize olmufl trombusun prokoagulan aktivitesi, bu bölgenin fizyolojik fibrinolitik aktivitenin azalmas ). - Kullan lan plazminojen aktivatörünün farmakolojik özellikleri, retromboza neden olan prokoagulan aktivitenin derecesini belirler. Streptokinaz anlaml derecede fibrinojen parçalanmas na neden olur (ve ona refaket eden antikoagulan etkiler) ile fibrinojen parçalanma ürünlerinin serbestleflmesi infüzyon tamamland ktan 3-6 saat sonra meydana gelir. Böylece streptokinazla yavafl p ht lizisi ve belirgin erken prokoagulan art fl olur rekanalize damarda rezidüel trombus taraf ndan anlaml prokoagulan aktivite ekspresyonu meydana gelir. Fibrinojen parçalanma ürünlerinin antikoagulan etkileri azal r. Böylece retrombozis oluflma olas - l artar. APSAC veya ürokinaz ile ile sa lanan prokoagulan ve fibrinolitik aktiviteler aras ndaki denge bir özellik göstermez, bunlarla fibrinojen parçalanmas n n derecesi daha az belirgindir ancak SKZ ve Ürokinaz uygulanan hastalar n büyük bölümünde koroner tromboliz meydana getirecek kadar etkilidir. - t-pa kullan lan hastalarda fibrinojen parçalanmas infüzyon tamamland ktan sonra bitmektedir (-ilac n çok h zl klirensi), buna ba l olarak afl r p ht lizisi ile dengelenen daha s k retrombozis görülmektedir. Bununla iliflkili; t-pa tedavisi gören hastalarda iv-heparin infüzyonuna ra men 90 dakika ile 24 saat aras nda damar aç kl azalmaktad r. Heparin ilave edilmeyenlerde 24 saatte düflüfl daha belirgin bulunmufltur. Fibrinolitik ilaçtan 24-48 saat sonra retrombozis e ilimi fizyolojik fibrinolitik aktivitenin inhibisyonu ile daha da artar. Trombositler plazminojenin farmakolojik aktivasyonu sonucunda (-direk veya -plazmin taraf ndan koagülasyon sisteminin aktivasyonu sonucunda) aktive olur. Bu mekanizma fibrinolitik aktivitenin geç supresyonunda PA -1 art - fl n sa layarak rol al r. Buna ilave olarak faktör-xii-ba ml fibrinolitik aktivite azal r.

TROMBOL T K TEDAV ; TROMBOS TLER 321 - Erken prokoagulan olaylar sonraki Retrombozisi etkiler. ÖZET - Farmakolojik tromboliz prokoagulan aktivite art fl ile birliktedir. Prokoagulan aktivitenin fliddetinin etkiledi i retrombozis e ilimi; kullan lan spesifik plazminojen aktivatörüne ve ilave antikoagulan tedavinin zaman ve yeterlili ine ba l d r. lave antikoagulan tedavifarmakolojik tromboliz taraf ndan meydana getirilen prokoagulan aktivitenin büyük bölümünü inhibe eder. P ht ya ba l prokoagulan aktivite, heparin-antitrombin-iii inhibisyonuna rezistansd r ve retrombozisi art r r. Farmakolojik plazminojen aktivasyonu ile artan prokoagulan aktivitenin intra koroner trombolizisin seyrini etkileyebilen oluflturdu u di er faktörler; trombosit aktivasyonu, trombositlerden "Growth" faktörlerinin salg lanmas, endotel in aktivasyonu, fizyolojik fibrinolitik aktivitenin inhibisyonu. - AM ve ASAP'ta hastane-döneminde tekrarlayan istirahat anginas nda trombin ve fibrinolitik aktive (JACC 2000; 36: 2036-43): Erken istirahat anginas olan hastalarda birinci günde fibrinolitik aktivite (PA -1), tekrarlayan-istirahat anginas olmayanlara göre daha fazla inhibe oldu u bulunmufltur. Buna ba l olarak ise sorumlu trombus/plak ilk 10 günde daha fazla trombin oluflturdu u (-TAT; trombin-antitrombin kompleksi) ve fibrinolitik ürünler (d-dimer) daha yüksek düzeylerde saptanm flt r. Akut koroner sendromlarda ilk günde oluflan hiperkoagülabilite sonraki günlerde devam etmesi sonucunda trekrarlayan iskemik epizodlar meydana gelmektir. Bunun önlenmesi; sorumlu plak/ trombusun erken dönemde passifizasyonunu gerektirmektedir. - Trombolitik tedavi kullan lm fl AM 'de, trombin teflekkülü, inhibisyonu ve klinik seyri (JACC 1998; 31: 497-505): AM 'de trombolitik tedavi ile birlikte veya hemen sonra iv-heparin; trombolizle birlikte trombin aktivite art fl n (-fibrinopeptid-a; FPA) k smen suprese edebilmektedir. Trombin teflekkülü ise inhibe olmaz. aptt, trombin aktivitesinin supresyonunu gösteren iyi bir hematolojik markerdir (-anti-xa ile tayin edilen heparin düzeyi kadar) ve FPA ile yakinen iliflkilidir. - Geliflte ve tedaviden 12 saat sonra tayin edilen trombin teflekkülünü gösteren hematolojik markerler (protrombin fragman 1.2); sonraki

322 TROMBOKARD YOLOJ : AM trombotik olaylar riskini göstermektedir (-30 gündeki mortalite ve reinfarkt). - Trombolitik tedaviden hemen sonra meydana gelen trombin teflekkülüne heparin etkisiz oldu undan direk trombin nhibitörleri tekbafl na ve F-Xa, F-Va inhibitörleri ile birlikte daha etkili olacakt r (GUSTO-I). - AM 'de trombolitik tedavi sonras /Alteplaz, Reteplaz, Streptokinaz) trombosit fonksiyonlar (Circulation 1999; 100: 1858-1864): Trombolitik tedaviden sonra trombosit yüzeyindeki reseptör ekspresyonu sonucunda trombosit agregasyonunda kullan lan tromboliti e ba l olarak farkl de ifliklikler meydana gelmektedir. - Trombosit agregasyonu Streptokinaz veya Reteplaz ile Alteplaz göre azalm flt r. Çift bolus reteplaz (10+10U) ve Streptokinaz ile 1 ve 2 saatte trombosit agregasyonu Alteplaz a göre daha düflük bulunmufltur. Total fibrinojen ve glikoprotein-iib/iiia reseptörlerine Fibrinojen ba lanmas Reteplaz s ras nda h zland r lm fl Alteplaz sonras - na göre daha düflük saptanm flt r (GUSTO -III, RAP D-2, INJECT). - Alteplaz ve Reteplaz' n AM 'nin ilk 24 saatinde trombosit agregasyonuna ve major reseptör ekspresyonuna etkileri (JACC 1998; 31:1466-73): Alteplaz ve Reteplaz' n her ikisi ile koroner trombolizin ilk 24 saatinde benzer trombosit agregasyon paterni ve yüzey reseptör ekspresyonu (glikoprotein-iib/ii- Ia, VLA-2, PECAM-1) meydana getirmektedir. - Trombolizden 24 saat sonra Reteplaz ile Alteplaz göre daha yüksek trombosit aktivasyonu görülmüfltür. - Bunun Sonucunda; trombolizden (özellikle Reteplaz) 12-24 saat sonra glikoprotein-iib/iiia inhibitörleri ve antitrombositik ilaçlar n tedaviye ilave edilmesi trombolizin ilk 24 saatinde tedavide avantaj sa layacakt r (GUSTO-III). - Tenekteplaz a karfl Alteplaz' n A- M 'nin ilk 3 saatinde trombositlere etkisi (AM Heart J 2003;145: 635-42): t-pa ve TNK, her ikisi de- AM 'de trombolizden sonra trombosit fonksiyonlar n etkilemifltir. TNK Alteplaz a göre da daha güçlü antitrombositik etki göstermifltir (ASSENT-2). - Doku faktörü yolu inhibitör-1; AM 'de tromboliz ve proteolizi. (Circulation 2002;105: 279-281): AM 'de trombolitik tedavininin faydas reoklüzyondan dolay k - s tl d r. iv-trombolizle baflar l reperfüzyondan sonra reoklüzyon

TROMBOL T K TEDAV ; TROMBOS TLER 323 %30 hastada meydana gelmektedir. PTCA ve stentten sonra ise yaklafl k %6 s kl kta görülmektedir. Doku faktörünün (DF) yönetti- i koagulasyon kaskad n n aktivasyonu intravasküler trombus oluflumunda çok önemli rol oynamaktad r. Ve bu doku yolu inhibitörü-1 (DFY -1) ile inhibe edilmektedir. Heparin DFY -1'in endotel hücrelerinden sal m n stimüle etmektedir. DFY -1 heparinin antikoagulan aktivitesine yard mc olmaktad r. Çözünür DFY -1 direk olarak Faktör-Xa'y endotel yüzeyine ba l oldu u yerde inhibe eder. - DFY -1 tromboliz sonras (aterosklerotik plak y rt lmas, fi DF ekspresyonu-dolafl mdaki monositlerde, fi DFY -1 ekspresyonu, fi proteolize-serin proteaz plazmine hassas) parçalanmas retrombozu kolaylaflt rmaktad r. - Alteplaz ile AMI'de fibrinolitik sistemin aktivasyonu dolafl mdaki monositlerin yüzeyine ba l ve plazma DFY -1 konsantrasyonunu azaltm flt r. Azalm fl DFY -1, AM 'nin fibrinoliz sonras trombotik komplikasyonlar n n oluflmas - n kolaylaflt rm flt r (STOPAM -I). - HEPAR N REBOUND'u: K sa süreli yo un antikoagülan tedavisi, ST-segment elevasyonsuz akut koroner sendromlarda sorumlu trombotik lezyonun koroner arteri tam t kamas n önlenmektedir. FOH (- fraksiyone olmayan heparin) ve D- MAH (-düflük molekül a rl kl heparin) tedavilerinin her ikisi de hastane döneminde miyokard nfarktüsü geliflmesini bu hastalarda plaseboya göre %60, revaskülarizasyona ihtiyaç gösteren tekrarlayan iskemi ataklar n ise %25 önlemifltir. Ancak GUSTO-1 ve ESSEN- CE çal flmalar nda FOH ve DMAH tedavisi kesildikten k sa süre sonra iskemik olaylar n tekrarlad görülmüfltür (Heparin-Rebound'u). - Bunun Mekanizmas ; Heparin tedavisinin aniden kesilmesi; protrombotik durumun güçlenmesi (JACC 1999; 34:1020-7): Genellikle Plak rüptürü sonucu intra koroner trombusun neden oldu u akut koroner sendromlar tedavisinde (aspirin ve beta-bloker ve reperfüzyon tedavilerine, ilave) fraksiyone olmayan heparin (FOH) yayg n olarak kullan lmaktad r. Heparinin kesildikten k sa süre sonra (di er trombin antagonistleri gibi) semptomlar ve trombotik olaylar n tekrarlad görülmüfltür. Bunun nedeni akut koroner olaya neden protrombotik ortam n, FOH tedavisi ile supresyonu s ras nda "durgun ve sessiz" kalarak varl n n

324 TROMBOKARD YOLOJ : AM devam etmesi, tedavinin kesilmesinden k sa süre sonra tekrar protrombotik aktivitesini kazanmas - d r. - lk kez Granger ve ark (Circulation 1995; 91: 1929-35), 35 AM ve USAP hastas nda 48 saat iv-heparin infüzyonun aniden kesilmesinden 3-6 saat sonra trombin oluflumunun geçici olarak artt gösterilmifltir. FOH kesilmesinden hemen sonra artan trombin oluflumunun; ilac n meydana getirdi i, lokal doku faktörü teflekkülüne fizyolojik cevap; vasküler tromborezistans n n bozulmas d r. a. Heparinin kesilmesinden 1 saat sonra trombin oluflumu artmakta ve sonraki 24 saatte bu art fl devam etmektedir. b. Trombin oluflumu heparin ve DFY ile ters korelasyon göstermektedir. - Bunun anlam ; DF'nin yönetti i koagulasyon ve bozulmufl vasküler tromborezistans yard mc faktörlerdir. c. FOH'un h zla kesilmesi ile meydana gelen protrombotik ortam; ivheparin infüzyonunu yavafllatarak azalt labilir ancak tam olarak önlenemez. d. Subkutan uygulama ve dozu geç azaltma trombin oluflmas n önleyememifltir. - Essence çal flmas nda; FOH veya Enoxaparin olarak randomize edilen hastalarda sürekli ST-segment monitorizasyonu s ras nda heparinin kesilmesinden iskemik olaylar n EKG'de tekrarlad saptanm flt r. Mekanizmas ; heparinin tedavi edici düzeyinin kaybolmas ile, fi koagülasyon sisteminin aktivasyonu, fi sorumlu lezyonda bulunan DF ve trombin gibi protrombotiklerin reaktivasyonu, ve fi h zla trombus oluflmas, geliflmesi "rebound"-koagülasyon ve iskemi düflük molekül a rl kl heparin (DMAH) ile FOH'a göre daha yavafl (-klirensine uyumlu olarak) meydana gelmektedir. - Yap lan bir çal flmada (-FRISC II, JACC 2002; 39: 811-7): POH ve DMAH (-Dalteparin) kesildikten sonra saatler içerisinde benzer flekilde; <3 saat sonra yeni-trombin oluflumu bafllam flt r, ve en az 48 saat devam etmifltir. Koagulasyonun aktive oldu u gösterilmifltir. trombin teflekkülü, tedaviden sonra tedavinin devam etti i döneme göre anlaml olarak daha fazla bulunmufltur. Tedavinin azalt lma süresi uzad kça veya bir baflka antikoagulan tedavinin devam etmesi durumunda; "rebound" koagulasyon aktivasyonunu ve iskemik olaylar azalm flt r.

TROMBOL T K TEDAV ; TROMBOS TLER 325 Akut Koroner Sendromlarda: Glikoprotein-IIb/IIIa Antagonistleri ile Trombosit Aktivasyonu Glikoprotein IIb/IIIa antagonistleri (trombosit fibrinojen reseptörleri) trombositlere ba lan p onlar n agregasyonunu önlerler. Bu ilaçlar n n U- SAP ve AM 'de anjiyoplastiden sonra, k sa süreli infüzyon fleklindeki uygulamalar n n etkinli i kan tlanm flt r. Ancak akut koroner TIMI-16 (-FAZ III) çal flmas nda, oral Orbofiban ile plaseboya göre mortalitenin artt saptanm flt r (Circulation 2000; 102: 149-56). gp-iib/iiia antagonistlerini k s tlayan önemli bir faktör; Parsiyel agonist etki. gp-iib/iiia, bir reseptör ailesi, integrinler, adesiv proteinler için reseptör olarak davran rlar. Ligand ba lanmas ile integrinler hücre içerisine uyar lar (-emirleri) iletirler. Buna ba l olarak gp-iib/iiia, trombosit aktivasyonunu fliddetlendirir. Bu fibrinojen gibi büyük ligandlar ile daha belirgindir. ntegrin antagonisti olarak düzenlenmifl küçük ligandlar in vitro benzer emirleri tetikliyebilirledikleri gösterilmifltir. Özellikle reseptörde büyük yap sal de ifliklikler meydana getirmiflse tirofiban n parsiyel agonist aktivitesi ilac n akut koroner sendromlardaki etkinli ini belirlemedeki rolü oral kullan lan Orbofiban trombosit gp- IIb/IIIa'n n hem antagonist hemde parsiyel agonist oldu u gösterilmifltir; lac n düflük konsantrasyonlar nda (Oral Orbofiban; 30 mg,40mg, 50mg X2/gün veya 50 mgx1/gün uyguland nda) bu parsiyel agonist etkitrombosit agregasyonunu art rabilir. Optimal plazma düzeyi akut koroner sendromlarda ilac n eksik klinik etkinli ini aç klamaktad r (JACC 2000; 36:514-9). Protein- C: Fizyolojik antikoagulanlar n çok önemli komponentidir. trombosit ve endotel hücrelerinin membran yüzeyinde trombin-trombomodulin kompleksi taraf ndan aktivasyonundan sonra protein C aktive edilmifl protein C ye çevrilir(apc). Bu faktörler Va ve VIIIa y inaktive etmrektedir. Bundan dolay trombotik hastal k tedavi stratejisi için yeni hedef olabilir. APC hayvanda tromboliz sonras arteriyel reoklüzyonun önlenmesinde heparinden daha etkili görülmüfltür. AM de endojen APC nin artt gösterilmifltir. Baflar s z trombolizden sonra düzeyi daha fazla yükselmifltir. zah : APC oluflumu artm fl trombin teflekkülüne cevap olarak h zlanmaktad r. Bir çal flmada (JACC 2003;42:1389-94); Alteplaz ile baflar l trombolizden sonra hastalar insan plazmas ndan elde edilen APC (0.06 mg/kg/gün(apc grubu n=9) veya FOH (fraksiyone olmayan heparin), FOH grubu, n=10)

326 TROMBOKARD YOLOJ : AM 100-400 U/kg /günde, aptt 1.5-2 kat olarak doz düzeltilmifltir, 48 saat tedavi gruplar na randomize edilmifltir. Sonuçta: APC AM de trombolizden sonra PA -1 aktivitesindeki art fl suprese etmifltir. Bu bulgunun fl nda: trombolitik tedaviye eklenmesi heparinden daha uygun bulunmufltur. TEMEL KAYNAKLAR 1. Coller BS: Role of Platelet in Thrpmboplytic Therapy.Haber E, Braun wald E (ed): Thrombolysis, Basic Contribitions and Clinical Progress. Mosby Year Book 1991, p. 155-179. 2. Bode C:Procoagulant activities of gl ycoprotein receptors blockers. Sasahara A, Loscalzo J (ed): New therapeutic agents in thrombolysis,marcel Dekker Inc. 2003, p.401-413.