O s k Bozukluğu Olan Çocuklarda Risperidon Tedavisinin Beyin Kan Akımı ile Değerlendirilmesi

Türk Psikiyatri Dergisi 2009; 20(4): 346-356 O s k Bozukluğu Olan Çocuklarda Risperidon Tedavisinin Beyin Kan Akımı ile Değerlendirilmesi Dr. Dilşad Foto ÖZDEMİR 1, Dr. Neşe Ilgın KARABACAK 2, Dr. Burcu AKKAŞ 3, Dr. Özgür AKDEMİR 4, Dr. Fatih ÜNAL 5, Dr. Selahattin ŞENOL 6 Özet / Abstract Amaç: Otizmde risperidon tedavisinin beyin işlevini nasıl etkilediği ve işlevsel değişiklikler ile belirti dağılımı arasındaki ilişkinin ne olduğu bilinmemektedir. Bu olgu serisinde otistik bozukluğu olan çocukların risperidon tedavisi öncesi ve sonrası klinik görünümdeki değişimlerin tek foton bilgisayarlı emisyon tomografisi (SPECT) beyin kan akımı bulguları ile karşılaştırılması amaçlanmıştır. Yöntem: Otistik bozukluk tanısı alan 11 hasta, (yaş 6-17, 4 kız, 7 erkek) risperidon tedavisi başlanarak (1.5-2.5 mg/ gün, 3 ay) takibe alınmıştır. Olgular başlangıçta ve 3 ay sonra nörolojik muayene, psikometrik incelemeler ve beyin SPECT görüntüleme yöntemiyle değerlendirilmiştir. Klinik gözlem bulguları, anne baba ve öğretmenin gözlemleri kaydedilmiştir. Bu sonuçlar SPECT verilerindeki beyin kan akımı değerleriyle karşılaştırılmıştır. Bulgular: Üç aylık tedavi sonunda beynin farklı bölgelerinde farklı düzeylerde kan akımı değişiklikleri gözlenmiştir. Tedavi öncesi beyin kan akımı bulguları ile klinik belirtiler arasında ve klinik düzelmeyle beyin kan akımı değişiklikleri arasında ilişki olduğu gözlenmiştir. Sonuç: Bu olgu serisinin sonuçları risperidon tedavisi sonrası bölgesel beyin kan akımı ve klinik değişimler arasındaki ilişkiyi gösteren ilk bulgulardır. Bu bulguların otizmde nörofonksiyonel mekanizmaları anlamaya ve kuramsal modellerin oluşturulmasına yönelik katkıda bulunacağını düşünüyoruz. Anahtar Sözcükler: Otizm, farmakoterapi, beyin bölgesel kan akımı, SPECT SUMMARY: Differences in Cerebral Blood Flow Following Risperidone Treatment in Children with Autistic Disorder Objective: Functional changes in the brains of autistic children due to risperidone treatment and theirs relationship to the symptom clusters are yet unknown. In this autistic disorder case series we aimed to comparatively evaluate the clinical findings before and after risperidone treatment, and regional cerebral blood flow (rcbf) findings with 99mTc- hexamethylpropyleneamine oxime (HMPAO) brain SPECT. Method: Eleven autistic patients (age range: 6-7 years; 4 girls, 7 boys) received risperidone therapy (1.5-2.5 mg d 1) and were followed-up for 3 months. All the patients underwent neurologic examinations, psychometric examinations, and SPECT imaging, both at the start of risperidone treatment and 3 months after the treatment started. Clinical observations, and the observations of parents and teachers were recorded. These results were compared with cerebral perfusion indices obtained from SPECT data. Results: After 3 months of treatment changes in rcbf were observed in various regions and to varying degrees. We observed relationships between clinical symptoms and pre-therapy rcbf findings, and between clinical improvement and rcbf changes. Conclusion: Findings in the present case series are the first to demonstrate a relationship between clinical improvement and regional perfusion patterns after risperidone treatment. We think that these findings may contribute to the understanding of the neurofunctional mechanisms and hypothetical models of autism. Key Words: Autism, pharmacotherapy, regional cerebral blood flow, SPECT Geliş Tarihi : 10.03.2009 - Kabul Tarihi : 03.08.2009 1 Uzm., 5 Prof., Hacettepe Ü Tıp Fak., Çocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları AD., 2 Prof., 4 Uzm., Gazi Ü Tıp Fak., Nükleer Tıp AD., 3 Uzm., T.C.S.B. Ankara Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nükleer Tıp Kl., 6 Prof., Gazi Ü Tıp Fak., Çocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları AD., Ankara. Dr. Dilşad Foto Özdemir, e-posta: dilsad_ozdemir@yahoo.com 346

GİRİŞ Otistik bozukluk, sosyal ilişki, iletişim ve bilişsel gelişimde gecikme ya da sapma ile kendini gösteren, özgül dil anomalileri ve basmakalıp (stereotipik), yineleyici davranışların varlığı ile tanımlanan, yaşamın ilk yıllarında başlayan nöropsikiyatrik bir bozukluktur (APA 1994). Otistik bozukluk tedavisinde en sık kullanılan psikofarmakolojik ajanlar nöroleptiklerdir (Campbell ve ark. 1997, Campbell ve ark. 1996). Üzerinde en çok çalışılan nöroleptik ise haloperidoldür. Ancak, haloperidol ve diğer klasik nöroleptiklere ilişkin en önemli sorun uzun süreli kullanımlarda ortaya çıkan ilaç ile ilişkili diskinezidir (Campbell ve ark. 1988, Campbell ve ark. 1997). Bugün artık yaygın olarak kullanılan atipik antipsikotikler ise ekstrapiramidal yan etki açıdan daha güvenilirdir. Atipik antipsikotik ilaçlar, haloperidolden farklı olarak postsinaptik serotonin reseptörlerini de bloke etmektedir. Atipik antipsikotik ilaçlar ile ektrapiramidal yan etkilerin azlığı ve yetişkinlerde şizofreninin pozitif ve negatif belirtilerini tedavi etmede başarılı olması nedeniyle bu ajanların gelişimsel bozukluğu olan çocuklarda faydalı olup olmayacağı sorusu gündeme gelmiştir (McCracken ve ark. 2002). Şizofreninin negatif belirtilerinin atipik antipsikotiklere verdiği iyi yanıt göz önüne alınarak otizmin çekirdek belirtileri olan sosyal geri çekilme, duygusal sınırlılık ve basmakalıp konuşmanın ya da konuşma yokluğunun atipik antipsikotiklerle tedavi edilebileceği düşünülmüştür. Atipik antipsikotiklerin çocuk ve ergenlerde kullanımında etkinliği ve güvenirliği ile ilgili en çok risperidonla ilgili klinik deneyim ve yayınlar bulunmaktadır (Findling 2003). Risperidonun otizmde tercih edilmesinin nedeni, bozukluğun etiyopatolojisinde sözü edilen serotonerjik düzensizliğe olası etkisidir (Findling 2003). Risperidonun otistik bozukluğu olan olgularda görülen sosyal iletişimdeki zorlanma üzerine olumlu etkisi, ilaç tedavisinin şizofrenideki negatif belirtilere olan etkisine benzetilmektedir (Arman ve ark. 2003). Yazında otizmi olan ve risperidon tedavisi uygulanan çocuklarda saldırganlık, kendine zarar verici davranışlar, negativistik ve işbirliğine girmeyen tutum, insanlarla kendiliğinden ilişkiye girmeme, uygunsuz nesne ilişkileri, affektif labilite ve öfke nöbetleri, yineleyici davranışlar ve yerinde duramama kontrolünde etkili olduğu bildirilmiştir. Dış dünya ile ilişki, uygun nesne ilişkileri, beden kullanımı, tad-dokunma-koku uyaranlarına uygun tepki, sözel ve sözel olmayan ilişkide önemli ölçüde düzelme görülmüştür (Masi ve ark. 2001b, Findling ve ark. 1997, McDougle ve ark.1998, McCrcken ve ark. 2002, Malone ve ark. 2002). Atipik antipsikotiklerin beyin aktivitesini nasıl etkilediğine ilişkin yazın bilgisi gözden geçirildiğinde ise hayvan modellerinde prefrontal ve frontal dopaminerjik aktiviteyi etkin olarak arttırdığı belirlenmiştir. Hayvan modellerinden yola çıkarak şizofreni hastalarında risperidonun frontal korteks aktivitesine etkisi araştırılmak istenmiştir (Honey ve ark. 1999). Ancak şizofrenik hastalarda risperidon tedavisi öncesi ve sonrası SPECT ve PET ölçümleri ve belirti değişiklikleri ile olan ilişkinin çalışıldığı az sayıda araştırma bulunmaktadır (Berman ve ark. 1996, Honey ve ark. 1999, Gönül ve ark. 2003). Yazında şizofrenik hastalarda bellekteki defisit, negatif belirtiler ve bilişsel işlevlerdeki bozulmayı frontal korteksteki hipodopaminerjik işleve bağlayan ve atipik antipsikotik tedavisi sonrası özellikle de prefrontal bölgede kan akımı artışına bağlı belirtilerde düzelme bildirilen çalışmalara rastlanmaktadır (Berman ve ark. 1996, Honey ve ark.1999, Gönül ve ark. 2003). Otizmde risperidon tedavisinin beyin aktivitesini nasıl etkilediği ve düzelme gösteren belirti dağılımı arasındaki ilişkinin ele alındığı bir araştırma ise bulunmamaktadır. Bu olgu serisinde konuya ilişkin yazın bilgilerinden ve klinik deneyimlerden yola çıkarak Otistik Bozukluğu olan çocuklarda atipik antipsikotik ilaç tedavisi öncesi ve sonrası SPECT bulgularında ve klinik görünümde değişimlerin gözlemlenmesi, klinikteki değişimle SPECT bulgularındaki değişimin ilişkisinin yordanabilmesi amaçlanmıştır. YÖNTEM Örneklem Bu olgu serisine Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları polikliniğine başvuran, otistik bozukluk tanısı konan, antipsikotik ilaç tedavisi almayan ve antipsikotik ilaç başlanma gereksinimi olan yaşları 6-17 arasında olan 7 erkek, 4 kız hasta alınmıştır. Hastalar iki uzman çocuk psikiyatrisi tarafından klinik olarak ve anne babaları ile yapılan gelişimsel öyküyü içeren ayrıntılı psikiyatrik görüşme ile değerlendirilmiştir. Bu tanı görüşmesinde otistik bozukluğa ilişkin DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders- IV) tanı ölçütlerini ve Çocukluk Otizmi Değerlendirme Ölçeği-ÇODÖ (Children Autism Rating Scale-CARS) (Sucuoğlu ve ark. 1996) ölçütlerini karşılamaları göz önünde bulundurulmuştur. Bu ölçütleri karşılayan hastalara risperidon tedavisi başlama endikasyonu olarak kliniğinde aşırı hareketlilik, stereotipi, kendine zarar verici davranışlar, negativistik ve işbirliğine girmeyen tutum, davranış denetimi sorunları, duygusal labilite ve öfke nöbetleri bulunması göz önünde bulundurulmuştur 347

(Masi ve ark. 2001b, Findling ve ark. 1997). Bu hastaların seçiminde (Zilbovicius ve ark. 1992); ağır nörolojik hastalık, çok odaklı lezyonların ve dirençli epileptik nöbetlerin varlığı, tetkik ve tedavisi sürdürülen sistemik bir hastalığın olması, enfeksiyöz, metabolik ya da kromozomal bozukluğunun olması ve nöroleptik ilaç kullanıyor olması dışlama ölçütü olarak alınmıştır. Daha önceden nöbet öyküsü ve EEG düzensizliği olan hastalar için bir sınıflandırma oluşturulmuş ve buna göre derecelendirilmiştir. Bu sınıflandırma şöyledir; 1. EEG bozukluğunun olmaması, 2. Minör bozukluk ya da konvüzyon öyküsü, 3. EEG de paroksismal anormallikler ya da tedaviyle kontrol altında olan nöbet 4. Çok odaklı lezyonların ve tedaviye dirençli nöbetlerin varlığı, 5. Major bozukluk ya da bellek bozuklukları. 1-5 arasındaki derecelendirmede 3 ün üzerindeki hastalar çalışma dışı bırakılmıştır (Zilbovicius ve ark. 1992). Çalışmaya alınacak hastalarda son bir aydır herhangi bir antipsikotik ilaç kullanmamış olması ve daha önceden hiç atipik antipsikotik ilaç tedavisi almamış olması gözönünde bulundurulmuştur. Bu çalışma için üniversitenin etik kurulundan onay alınmıştır. Tüm olguların ebeveynleri değerlendirme ve takip protokolü ile ilgili olarak sözel ve yazılı olarak bilgilendirilerek aydınlatılmış onam alınmıştır. Veri toplama araçları Görüşme Formu: Araştırmacılar tarafından hazırlanmış olan yarı yapılandırılmış bir formdur. Sosyodemografik bilgileri, ailenin yakınmalarını, ailenin çocuğunda ilk farkettiği belirtileri ve zamanını, hastaların gelişim öyküsünü, tıbbi özgeçmişlerini, ailede ruhsal ya da kronik fiziksel hastalık öyküsünü içermektedir. Hastaların tıbbi özgeçmişleri ile ilgili veriler hastane dosyasındaki bilgiler ile karşılaştırılarak değerlendirilmiştir. Wechsler Çocuklar İçin Zeka Ölçeği (WISC-R): Wechsler tarafından 1949 yılında 5 ile 15 yaşları arasındaki çocukların zekalarını ölçmek amacı ile geliştirilen bu test, 1974 yılında yeniden düzenlenmiştir (WISC-R) ve bu hali ile ölçeğin uygulanabildiği yaş grubu 6 ile 16 arasına çıkarılmıştır. Test 1986 yılında Savaşır ve Şahin tarafından ülkemize uyarlanmıştır (Savaşır ve Şahin 1995). Çocukluk Otizmi Değerlendirme Ölçeği (ÇODÖ): Çocukluk Otizmi Değerlendirme Ölçeği otizm tanısında ve otistik bozukluğu olan çocuğun diğer gelişimsel bozukluğu olan çocuklardan ayırdedilmesinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Ölçek aile ile görüşme ve çocuğun gözlemlenmesi sonucunda elde edilen bilgiler temel alınarak doldurulmaktadır. Schopler ve arkadaşları tarafından 1971 de geliştirilen ÇODÖ nin Türkçe uyarlaması Sucuoğlu ve arkadaşları tarafından 1996 da yapılmıştır. Görüşmeci ölçeğin doldurulmasıyla çocukta otizmin derecesini belirleyebilmektedir. Ölçek 15 maddeden oluşmuştur ve 1 normal sınırlarda, 4 çok anormal olmak üzere yarım derecelik puanlama sistemiyle öykü ve görüşmedeki gözlemle doldurulmaktadır. Ölçekte yer alan maddeler insanlarla ilişki, taklit, duygusal tepkiler, bedenin kullanımı, nesne kullanımı, değişikliğe tepki, görsel tepkiler, dinleme tepkileri, tat, koku ve dokunmanın kullanılması, korku/sinirlilik, sözel iletişim, sözel olmayan iletişim, davranışların etkinlik düzeyi, zihinsel tepkilerin düzeyi ve genel izlenimler başlıkları altında toplanmaktadır. 30 ve üzerinde puan alan çocukların otistik bozukluğu olduğu düşünülmektedir. 30-36.5 puan arası hafif-orta şiddette otizmi, 37-60 puan arası ise ağır şiddette otizmi göstermektedir. ÇODÖ nün otistik bozukluğu olan çocukların zeka geriliği, gelişimsel geriliği ya da başka türlü adlandırılamayan yaygın gelişimsel bozukluğu olan çocuklardan ayırt edilmesinde özgüllük ve duyarlılığının yüksek olduğu gösterilmiştir (Perry ve ark. 2005, Tachimori ve ark. 2003). Çocuklar için Psikiyatrik Derecelendirme Ölçeği (ÇPDÖ): Bu ölçekte 28 madde çocuğun doğrudan gözlenmesi ile doldurulmaktadır (Campbell ve ark. 1978). Bu ölçeğin daha sonra geliştirilen 14 soruluk şeklinin ilaç uygulamalarının sonucunda ortaya çıkacak değişiklikleri ölçmede yeterli olduğu kabul edilmiştir. Ölçeğin aşırı hareketlilik, davranım bozuklukları, otizm ve konuşmada sapmalar faktörlerinden oluştuğu belirlenmiştir. Ölçeğin Türkçe uyarlaması Sucuoğlu ve arkadaşları tarafından 1996 da yapılmıştır. Davranış Değerlendirme Ölçeği (DDÖ): DDÖ uzmana otistik çocuğun klinik durumuna ilişkin bilgi vermektedir (Barthelemy ve ark. 1980). Ölçeğin Türkçe uyarlaması Sucuoğlu ve arkadaşları tarafından 1996 da yapılmıştır. Conners Öğretmen Derecelendirme Ölçeği (CÖDÖ): Öğretmenlerin öğrencilerini davranışsal yönden değerlendirmeleri amacıyla hazırlanmış 28 sorudan oluşmaktadır (Goyette ve ark. 1978). Ölçeğin Türkçe uyarlaması 1995 de yapılmıştır (Şener ve ark. 1995). SPECT protokolü Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Nükleer Tıp kliniğinde bölgesel beyin kan akımı SPECT ile değerlendirilmiştir. Tc-99m HMPAO dozu hastanın yaş ve kilosuna göre ayarlanmıştır (Tatsch ve ark. 2002). Enjeksiyon sonrası 45-60. dk alınan görüntülerin işlemlemesi General Electric Brain SPECT software kullanılarak yapılmıştır. Orbitomeatal hatta paralel oluşturulan tran- 348

saksiyel kesitlerde frontal, pariyetal, temporal, oksipital korteks ve subkortikal yapılar yarıotomatik bir program yardımı ile ilgi alanları çizilerek (toplam 30 ilgi alanı olacak şekilde) değerlendirilmiştir. Amigdala-hipokampal bölgenin değerlendirilmesi amacı ile orbitomeatal hatta dik temporal kesitler alınmış ve amigdala-hipokampal bölge ilgi alanları çizilmiştir. Bütün kesitlerden çizilen tüm ilgi alanları için korteks/serebellum kan akımı oranları hesaplanmıştır. Hastaların tedavi öncesi ve sonrası SPECT verilerinden elde edilen korteks/ serebellum kan akımı oranları karşılaştırılmıştır. Tüm olguların tedavi öncesi ve sonrası SPECT verileri aynı uzmanlar tarafından değerlendirilerek semikantitatif yöntemle elde edilen perfüzyon indeksleri (PI) diğer verilerle karşılaştırılarak incelenmiştir. Perfüzyon indekslerinde her bölgedeki değişimi [(tedavi sonrası SPECT PI tedavi öncesi SPECT PI)/tedavi öncesi SPECT PI] X 100 olarak hesaplanmıştır. Bu görüntüler ayrıca Neurogam (Functional Brain SPECT Analysis Program, GE) yazılımı kullanılarak da değerlendirilmiştir. Bu yazılımda beyin kan akımı tomografik görüntüleri hacimsel olarak üç-boyutlu standart anatomik beyin atlasına (Talairach atlasına) yarıotomatik bir işlemleme ile yerleştirilmektedir. Yazılım bu yerleştirme işlemi sonrasında beyin sayımlarını serebellum sayımlarına ya da tüm beyin alanlarına göre normalize edebilmektedir. Bu biçimde daha önceden belirlenmiş olan ilgi alanları kullanılarak her bir kortikal ya da subkortikal yapının kanlanması yazılım tarafından otomatik olarak ortalama ve standart sapma biçiminde ele alınarak perfüzyon oranları ile ilintili biçimde tüm beyin alanlarını kullanarak haritalanmakta ve sayısallaştırılabilmektedir. İşlem Hastalar risperidon tedavisi öncesi ve tedavi başlangıcından 12 hafta sonra klinik gözlem, psikometrik testler ve SPECT ile değerlendirilmiştir. Tedavi öncesi ve tedavi başlangıcıdan 12 hafta sonra klinik değişimi belirlemek için aynı uzman tarafından hastanın klinik görünümü ve anne babanın gözlemleri kaydedilmiştir. Hastalara deneyimli klinik psikolog tarafından WISC-R uygulanmıştır. Klinik durumu nedeniyle WISC-R alamayan hastalar aynı uzman psikolog tarafından konuşma becerisi, öz bakım becerisi, uyum becerileri, yönergeleri anlama, takip etme, yerine getirme, komut alma, renkleri tanıma, sayıları bilme, 10 a kadar ya da daha fazla sayabilme, daire, üçgen, kare gibi çizimleri yapabilme becerileri göz önüne alınarak çocukların bilişsel değerlendirmeleri yapılmıştır. Hastalar tedavi öncesinde ve sonrasında Çocuklar için Psikiyatrik Derecelendirme Ölçeği-ÇPDÖ (Children s Psychiatric Rating Scale-CPRS) (Sucuoğlu ve ark. 1996), Davranış Değerlendirme Ölçeği-DDÖ (The Behavioral Summarized Evaluation BSE) (Sucuoğlu ve ark. 1996), Conners Öğretmen Derecelendirme Ölçekleri ile değerlendirilmiştir. İlaç tedavisine başlamadan önce olguların nörolojik muayeneleri, EEG, MRI ve SPECT tetkikleri yapılmıştır. Hastaların ilaç tedavisi öncesi ve tedavinin 12. haftasında yapılan SPECT çekimi Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Nükleer Tıp Anabilim Dalı nda iki uzman eşliğinde gerçekleştirilmiştir. Tüm gorüntülemeler aynı koşullar altında, standart bir beyin görüntüleme protokolüne uyularak yapılmıştır. Hastaların beyin perfüzyonlarını etkileyebilecek uyaranlardan radyofarmasotik enjeksiyonu aşamasında kaçınılmıştır ve görüntüleme öncesinde beyin perfüzyonunu etkileyebilecek madde (çay, kahve, kola gibi) ve ilaç kullanımlarına ara verilmiştir. Enjeksiyonlar hastaların en az 20 dakika önce açılmış bir damar yolu kullanılarak, hasta sırt üstü yatar konumda istirahat ederken sessiz ve loş bir ortamda yapılmıştır. SPECT görüntülemelerinin yapılması sırasında kullanılan düşük dozdaki genel anestezik maddenin, Tc-99m hekzamethilpropileneamin oksim in (Tc-99m HMPAO) serebral tutulumunu tamamlamasından sonra hastaya verilmiş olması nedeniyle, beyin kan akımının değerlendirilmesine olumsuz etkisi bulunmamıştır. Başlangıçta her hastaya ikiye bölünmüş dozlar halinde 0.5 mg/gün risperidon tedavisi başlanmıştır. Her hasta için ilaç tedavisinde doz artışı kontrollerdeki klinik değerlendirmelerde hastanın gereksinimine göre etkili en düşük doz olacak şekilde ayarlanmıştır (Findling 2003, Masi ve ark. 2001a). Hastalar tedavi başlangıcından sonra 1., 2., 4., 8. ve 12. haftalarda klinik etki, yan etki ve doz ayarlaması için değerlendirilmiştir. Ebeveynlerin ve öğretmenlerin gözlemleri, görüşme sırasında hastanın klinik durumu kaydedilmiştir. Risperidon tedavisinin başlangıcından 12 hafta sonra olguların SPECT çekimi başlangıçtaki koşullarda gerçekleştirilmiştir. Bu araştırma Gazi Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri(BAP) tarafından 2002-129 sayılı yazı kapsamında desteklenmiştir. İstatistiksel analiz Risperidon tedavisi başlangıcı ve 12 hafta sonrası psikometrik değerlendirme testlerinde tedavi sonrası değişimi ve bölgesel beyin kan akımındaki (rcbf) verileri karşılaştırmak için parametrik olmayan Wilcoxon testi uygulanmıştır. Tedavi sonrası beyin kan akımındaki değişimde, bölgeler arasında farklılık olup olmadığını analiz etmek için ise ANOVA (Tek Yönlü Varyans Analizi) testi kulla- 349

TABLO 1. Olguların Yaş, Cinsiyet, Eğitim Özellikleri, WISC-R, EEG ve MRI Değerlendirme Sonuçları. Olgu Yaş Cins Eğitim IQ EEG MRI Tedavi 1.Olgu 11 E 5.Sınıf 4 yıldır özel eğitim 107 Normal Normal 2.Olgu 10 E 5 yıldır özel eğitim Ağır MR Anormal Normal karbamazepin 3.Olgu 6 K 2 yıldır özel eğitim 49 Normal Normal 4.Olgu 8 E 4 yıldır özel eğitim Orta MR Normal Normal 5.Olgu 12 E 3 yıldır özel eğitim Orta MR Anormal Normal Lamotrijin-Okskarbazepin 6.Olgu 7.Olgu 8.Olgu 9.Olgu 10.Olgu 12 K 7 yıldır özel eğitim Orta MR Normal Normal 12 K 7 yıldır özel eğitim Orta MR Νοrmal Νοrmal 17 E 11 yıldır özel eğit. Orta MR Normal Normal 10 K 1 yıldır özel eğitim Orta MR Normal Korpus kallosum disgenezisi 7 E Anasınıfı özel eğitime yeni başladı 69 Normal Normal 11.Olgu 9 E 2.sınıf özel eğitime yeni başladı Orta MR Anormal Normal Epileptik nöbet yok, anti epileptik ilaç kullanmıyor IQ: WISC-R sonucu toplam zeka bölümü. nılmıştır. Bütün istatistiksel testlerde en düşük anlamlılık düzeyi 0.05 olarak alınmıştır. Verilerin istatistiksel analizi bilgisayarda paket program (Statistical Package for Social Sciences, SPSS 10.0) kullanılarak yapılmıştır. BULGULAR Bu çalışmaya DSM-IV tanı ölçütlerine göre otistik bozukluk tanısı konan, antipsikotik ilaç tedavisi almayan ve antipsikotik ilaç başlanma gereksinimi olan yaşları 6-17 arasında olan 7 si erkek, 4 ü kız (2 si monozigot ikiz) toplam 11 hasta alınmıştır. Bu hastaların hepsi tedavi öncesi tüm değerlendirmeleri ve tedavinin 12 haftalık takip-değerlendirme sürecini tamamlamıştır. Buna karşın 1 hastanın ailesinin düzelmede gerileme kaygısı, diğerinin ise 2. kez SPECT çektirmek istememesi nedeniyle 2 hastanın tedavi sonrası SPECT i çekilememiş ve bu nedenle çalışma dışı bırakılmıştır. Hastalardan 2 sinde epilepsi ve 10 unda mental retardasyon (MR) eş tanı olarak belirlenmiştir. Ailede ruhsal hastalık öyküsü olarak yaygın gelişimsel bozukluk, konuşmada gecikme, MR, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu, obsesif kompulsif bozukluk, major depresyon, davranım bozukluğu tespit edilmiştir. Tedavi öncesinde olgular nörolojik muayene, EEG, MRI ve SPECT ile değerlendirilmiştir (Tablo 1). Olguların nörolojik muayenesi normal olarak değerlendirilmiştir. Olguların 3 ünde EEG bozukluğu olduğu tespit edilmiştir. Bu olgulardan 2 si antiepileptik ilaç kullanmaktadır ve nöbetleri kontrol altındadır. EEG bozukluğu olan 3. olgu ise hiç nöbet geçirmemiştir ve antiepileptik ilaç verilmeden takip edilmektedir. Kranial MRI bulguları ise bir hastada korpus kallozum disgenezisi görülmüş, diğerleri ise normal olarak değerlendirilmiştir. Olguların sadece 3 ü standart bir WISC-R uygulaması alabilmiştir. Klinik durumu nedeniyle WISC-R alamayan diğer olgular önceden belirtilen ölçütler göz önünde bulundurularak deneyimli klinik psikolog tarafından bilişsel değerlendirmeleri yapılmıştır (Tablo 1). Tedavi başlangıcında ve 12 hafta sonra psikometrik testlerin karşılaştırılması (Tablo 2): Risperidon tedavisinden sonra DSM-IV tanı ölçütleri, ÇODÖ, ÇPDÖ, DDÖ ve Conners ın dikkat eksikliği alt testi değerlerinde anlamlı fark görülmüştür (p <0.05). Klinik açıdan düzelme olduğunun düşünülmesine karşın Conners ın hiperaktiviteye ilişkin alt testinde tedavi sonrası, tedavi öncesi değerlerden farklı olmadığı belirlenmiştir. 350

TABLO 2. Tedavi Başlangıcında ve 12 Hafta Sonra Verilen Psikometrik Testlerin Puanlarının Ortalama ve Standart Sapmaları. Ölçekler Tedavi Öncesi Ort ± SS (aralık) Tedavi Sonrası Ort ± SS (aralık) z p ÇODÖ 44.1 ± 6.6(31-51) 31.5 ± 5.1 (23.5-39) 2,93 0.003* ÇPDÖ 48.8 ± 14.2(27-73) 32.3 ± 11.3 (14-55) 2,84 0.004* DDÖ 53.3 ± 16.3(27-76) 30.7 ± 8.9 (19-46) 2,94 0.003* Conners-DE 15.6 ± 5.1(3-22) 13.7 ± 3.1 (6-17) 1,99 0.04* Conners--HA 10.9 ± 2.7(7-15) 10 ± 2.3 (7-13) 0,13 0.86 ÇODÖ: Çocuk Otizm Değerlendirme Ölçeği, ÇPDÖ: Çocuklar için Psikiyatrik Değerlendirme Ölçeği, DDÖ: Davranış Değerlendirme Ölçeği, Conners-DE: Conners Öğretmen Derecelendirme Ölçeği, dikkat eksikliği alt testi değerleri, Conners-HA: Hiperaktivite alt testi değerleri *: p <0.05 TABLO 3. Olgulara Risperidon Tedavisi Başlangıcında Uygulanan ÇODÖ de Tedavi Sonrası Değişim Gösteren Belirtilerin Dağılımı. Ortanca (çeyrekler arası aralık) Klinik Görünüm Tedavi Öncesi Tedavi Sonrası z p İnsanlarla ilişki 3.5 (3,25 3.75) 2.5 (1,75 2,5) 2.69 0.007 Taklit 2 (1,5 3,5) 2 (1 2.25) 2.41 0.016 Duygusal tepkiler 2.5 (2.5 3.5) 2 (1.75 2.5) 2.41 0.016 Beden kullanımı 2.75 (2.75 3.25) 2 (1.5 2.25) 2.69 0.007 Nesne kullanımı 3 (3 3.5 ) 2.5 (1.75 2.5) 2.55 0.011 Değişikliğe uyum 2 (1.75 2.75) 1.5 (1 1.75) 2.56 0.010 Görsel tepki 2 (1.25 2.75) 1.5 (1.25 2) 1.19 0.046 Dinleme tepkisi 2 (2 3) 2 (1.5 2.25) 2.45 0.014 Duyusal tepkiler 2.5 (1,5 2.75 ) 1 (1 1.75) 2.41 0.016 Korku, sinirlilik 2.5 (2.25 3) 2 (1.5 2) 2.55 0.011 Sözel iletişim 3.5 (3.5 4) 2.5 (2 3.5) 2.38 0.017 Sözel olmayan iletişim 3.5 (2.25 4) 2 (1.75 2.5) 2.54 0.011 Davranışların etkinlik düzeyi 3.5 (2.5 3.5) 2 (1.75 2.75 2.54 0.011 Zihinsel tepkilerinin düzeyi 3.5 (2.5 3.5) 2 (2 3) 2.71 0.007 Genel izlenimler 3.5 (2.75 3.75) 3 (2.5 3.25) 2.44 0.014 1: Normal sınırlarda 4: Çok anormal (Ölçek yarım derecelik puanlama sistemiyle öykü ve görüşmedeki gözlemle doldurulmuştur). p< 0.05 Otizmin şiddetini belirlemede katkıda bulunan ÇODÖ nün maddeleri üzerinden olgu serisinin risperidon tedavisi öncesi ve sonrası sonuçları verilerek Tablo 3 de klinik değişim belirlenen alanların gösterilmesi amaçlanmıştır. Tedavi başlangıcı ve 12 hafta sonrası beyin kan akımındaki değişimin karşılaştırılması: Hastaların tedavi öncesi ve sonrası SPECT görüntülerinde her iki hemisferde prefrontal, frontal, pariyetal, medial temporal korteks ve bazal ganglionlar olmak üzere 5 bölgede (toplam 30 kortikal ilgi alanında) sayısal değerler elde edilmiştir. Tedavi öncesinde elde edilen bölgesel değerler karşılaştırıldığında sağ ve sol hemisferler arasında fark bulunma mıştır. Ortalama bölgesel sayım değerlerinin ortalama serebellum sayımlarına oranı %90 nın altında olan tüm bölgeler anormal kabul edilmiştir (Murrey ve Ell 1998) (Tablo 4). Tedavi öncesinde ve risperidon tedavisine başlandıktan 12 hafta sonra elde edilen bulgular karşılaştırıldığında prefrontal korteksde solda (p: 0,011) ve sağda 351

TABLO 4. Tedavi Öncesi ve Sonrası SPECT Değerlendirmesinde Korteks/Serebellum % Olarak Bölgesel Beyin Kan Akımı Oranlarının Ortalama ve Standart Sapmaları. İlgi alanları Tedavi Öncesi Ort ± SS (aralık) Tedavi Sonrası Ort ± SS (aralık) z p Sol prefrontal 82.7 ± 7.6 (72 96) 90.1 ± 8.3 (78 104) 2,53 0.01 * Sağ prefrontal 81,7 ± 7.4 (70 90) 90.5 ± 9.5 ( 76 105) 2,36 0.02 * Sol frontal 89.4 ± 7.5 (78 98) 94.4 ± 6.4 ( 85 106) 2,20 0.02 * Sağ frontal 91.6 ± 5.9 (81 99) 96.3 ± 5.1 (88 105) 2,12 0.03 * Sol pariyetal 88± 7.1 (75 95) 89.2± 6.3 (76 96) 1,27 0.21 Sağ pariyetal 90 ± 6.7 ( 77 97) 93.4 ± 7.5 ( 85 107) 1,33 0.18 Sol temporal 70.7 ± 6.6 (61 79) 75.4 ± 4.6 ( 70 85) 1,83 0.07 Sağ temporal 71.1 ± 7.1 (61 79) 74 ± 6.8 ( 61 80 ) 1,48 0.14 Sol bazal ggl 82.2 ± 8.34(70 98) 85.3 ± 9.8(75 100) 1,21 0.23 Sağ bazal ggl 82± 8.8(72 96) 85.3 ± 7.1 ( 78 96) 1,53 0.13 *: p < 0.05 (p: 0,020), frontal kortekste solda (p: 0,028) ve sağda (p: 0,034) beyin kan akımının anlamlı düzeyde arttığı tespit edilmiştir. TARTIŞMA Otizmde bölgesel beyin kan akımı değişikliğine ilişkin kanıtlar olmasına karşın, konu ile ilgili yazın bilgisi gözden geçirildiğinde antipsikotik ilaç tedavisinin kortikal aktiviteyi nasıl etkilediği ve kortikal aktivite ile düzelme gösteren belirti dağılımı arasındaki ilişkinin ele alındığı bir araştırma bulunmamaktadır. Bu amaçla bu olgu serisinde yazın bilgisinde bulunmayan atipik antipsikotik tedavisi sonrasında SPECT bulgularındaki değişimle belirti dağılımındaki değişim arasında ilişki olup olmadığı araştırılmıştır. Yazın bilgisi gözden geçirildiğinde şizofrenik hastalarda atipik antipsikotik tedavi öncesi ve sonrası SPECT ya da PET ölçümleri ve belirti değişiklikleriyle olan ilişkinin çalışıldığı az sayıda araştırma bulunmaktadır (Berman ve ark. 1996, Honey ve ark.1999, Miller ve ark. 2001, Molina ve ark. 2003, Gönül ve ark. 2003, Seethalakshmi ve ark. 2007). Şizofrenik hastalarda yapılan bir PET çalışmasında pozitif belirtilerdeki düzelmenin risperidon tedavisinden sonra frontal ve temporal aktivite azalmasından dolayı olduğu düşünülmüştür. Bunun yanı sıra şizofrenik hastalarda bellekteki defisit, negatif belirtiler ve bilişsel işlevlerdeki bozulmayı frontal korteksteki kanlanmada azalmaya bağlayan ve risperidon tedavisi sonrası özellikle de prefrontal bölgede kan akımı artışı bildirilen çalışmalara da rastlanmaktadır. Bu çalışmalarda risperidon tedavisinden sonra prefrontal bölge aktivasyon artışının bilişsel işlevlerin düzelmesine yardımcı olduğu bildirilmiştir (Berman ve ark. 1996, Honey ve ark.1999, Miller ve ark. 2001, Molina ve ark. 2003). Yazında atipik antipsikotik kullanımında frontal kortikal aktivite artışı görülmesinin nedeninin D 2 reseptör antagonisti olması, inhibitör GABA nöronlarının aktivitesinin azalması yolu ile serotonerjik aktivitenin düzenlenmesi olduğu bildirilmiştir (Honey ve ark.1999). Risperidonun otizmde tercih edilmesinin nedeni, bozukluğun etiyopatolojisinde sözü edilen serotonerjik düzensizliğe olası etkisidir. Risperidonun otistik bozukluğu olan olgularda görülen sosyal iletişimdeki zorlanma üzerine olumlu etkisi, ilaç tedavisinin şizofrenideki negatif belirtilere olan etkisine benzetilmektedir (Arman ve ark. 2003). Risperidonun reseptör düzeyinde etkisine bakıldığında 5HT 2 /D 2 oranının yüksek olması nedeniyle şizofreninin negatif belirtilerinin tedavisinde oldukça etkin olduğu bildirilmiştir. Bu verilerden yola çıkarak otizmin çekirdek belirtileri olan sosyal geri çekilme, duygusal sınırlılık ve basmakalıp konuşmanın ya da konuşma yokluğunun atipik antipsikotiklerle tedavi edilebileceği düşünülmüştür. Bu amaçla risperidon başlanan otistik bozukluğu olan hastalarda en çok kendiliğinden ilişkiye girmeme, uygunsuz nesne ilişkileri, affektif labilite, saldırgan davranışlar, yineleyen davranışlar ve yerinde duramamada düzelme olduğu görülmüştür (Masi ve ark 2001a, McDougle ve ark. 1998, Ulay ve Kültür 2006, Gürkan ve ark. 2005, Mukaddes ve ark. 2004). Bu sonuçlar otizmdeki bilişsel ve davranışsal bozuklukların serotonin dengesizliğiyle ilişkili olduğu yazın bilgisiyle uyumludur (Masi ve ark. 2001b). Bu olgu serisinde her iki prefrontal ve frontal korteks risperidon tedavisi sonrası anlamlı düzeyde kan akımı 352

Right Lateral View Arterior View Superior View Left Lateral View Posterior View Interactive View - No cerebellum Right Lateral View Arterior View Superior View Left Lateral View Posterior View Interactive View - No cerebellum ŞEKIL 1. Olgu 4 ün risperidon tedavisi öncesinde (soldaki resim) ve sonrasında (sağdaki resim) alınan beyin kan akımı SPECT incelemeleri: Tedavi öncesinde her iki hemisferde frontal ve bilateral inferior temporal bölgede kanlanmanın düşük düzeyde olduğu, tedavi sonrasında sağ frontal bölgede kanlanmanın göreceli olarak düzeldiği ancak bilateral inferior temporal bölgede sebat ettiği izlenmektedir. 353

artışı görülmüştür (p<0.05) (Şekil 1). Olgularda sözel ve sözel olmayan iletişim kurma, niyet okuma, dikkat sorunları, sözel öğrenme zorlukları, planlama, yönergelere uyma ve uygun davranışı sergileme zorlukları prefrontal bölgedeki kan akımındaki azalmayla ilişkilendirilmiştir. Tedavi sonrası prefrontal bölgede belirgin kan akımı artışı gösteren olgularda çevresine ilgi artışı, yönergelere uyma, dikkat sorununda, hareketlilikte ve dürtüsel davranışlarda azalma, göz temasında artma, basit kısa cümlelerle konuşmayı başlatma, ilişki kurma çabası, isteklerini sözel olarak ve davranışlarıyla belli etme, karşısındakini dinlemede artma belirlenmiştir. Prefrontal korteksin, otizmi olan çocuklarda gözlenen bilişsel bozukluklarla ilgili olduğu birçok çalışmada vurgulanmıştır. Bunlar dildeki ve yürütücü işlevlerdeki bozukluk (planlama, dürtü kontrolü, dikkat, sözel öğrenme, işleme belleği, hareketin başlatılması ve izlenmesi gibi) ve duyusal uyaranlara anormal tepkiler olarak bildirilmiştir (Boddaert ve Zilbovicius 2002, Ohnishi ve ark. 2000, Zilbovicius ve ark. 1992, Critchley ve ark. 2000, Loveland ve ark 2008, Schultz ve ark. 2000B, Frank ve Pavlakis 2001). Bir başka çalışmada zihin kuramı kullanılarak yapılan aktivasyon çalışmalarında ötekinin zihnini anlama işlevinin bir bileşeninin sol medial prefrontal bölge olduğu belirtilmiştir. Otizmi olan bireylerde sözel ve sözel olmayan iletişim, sosyalleşme ve hayal kurmadaki bozukluklar gibi bilişsel sorunların zihin kuramındaki eksiklikten kaynaklandığı yaygın kabul gören bir açıklamadır (Ohnishi ve ark. 2000). Tedavi öncesi SPECT değerlendirmesinde olguların tamamında her iki medial temporal bölgede (amigdala-hipokampal bölge) belirgin kan akımında azalma görülmüştür. Bu bulgu yazın bilgisiyle uyumludur (Degirmenci ve ark. 2008, Schultz ve ark. 2000b). Bu olgu serisinde tedavi sonrasında meydana gelen kan akımı değişimleriyle klinik değişimler karşılaştırıldığında amigdala hipokampal bölgede kan akımı artışı sosyal etkileşim ve uyumda artma, duygularını gösterebilme, uygun yüz ifadesi ve mimiklerin olması, kendisine kızıldığını fark etme, duygusunu dışa vurma davranışları, göz temasında artma, ilişki kurma çabası ile ilişkili olarak değerlendirilmiştir. Medial temporal bölgedeki bozukluk özellikle zayıf sosyal ilişki, sosyal duruma uygun duyguyu anlama ve adlandırma, duygu belirten yüz ifadelerini öğrenme ve zihin kuramıyla ilişkilendirilmiştir (Baron-Cohen ve ark. 1999, Boddaert ve Zilbovicius 2002, Zilbovicius ve ark. 1992, Campbell ve ark. 1997, Ohnishi ve ark. 2000, Schultz ve ark. 2000a, Sparks ve ark. 2002,). Sosyal becerilerde zayıflık, etkileşim başlatma ve sürdürme beceriksizliğinin bu olgu serisinin ortak özelliği olması ve olguların hepsinde amigdala hipokampal bölgede kan akımında değişik derecelerde azalma görülmesi bu bölgeyle ilgili yazında yer alan hipotezi desteklemektedir (Baron-Cohen ve ark. 1999, Critchley ve ark. 2000). Tedavi öncesinde bazı hastalarda bazal ganglionlarda kan akımının düşük düzeyde (%70-85 oranında) olduğu belirlenmiştir. Tedavi öncesi bazal ganglion bölgesi kan akımı azalmış olan olgularda yineleyen davranışlar, işlevsel olmayan ve amacı anlaşılamayan davranışlar bu bölgedeki kan akımının azalması ile ilişkilendirilmiştir. Tedavi sonrası bazal ganglion bölgesinde en fazla kan akımında artış görülen olgularda yineleyen ve kendine zarar verici davranışlarda belirgin azalma ve bir olguda tamamen kaybolma gözlenmiştir. Bazal ganglion işlev bozukluklarında motor koordinasyon (eş güdüm) bozuklukları, davranış değişiklikleri, kısa dikkat süresi, apati, disinhibisyon, duygudurum bozuklukları görülmüş, bu belirtilerin özellikle prefrontal korteksle yoğun bağlantıları nedeniyle kaudat çekirdek hasarlarında ortaya çıktığı belirtilmiştir. Özellikle globus pallidumu etkileyen durumlarda dürtü kaybı ve yineleyen hareketler tanımlanmıştır (Beversdorf ve ark 2001, Korkmaz 2000, Hollander ve ark. 2005). Otizmi olan çocukların işlevsel görüntüleme yöntemleri sırasında dışarıdan verilen uyaranlara kontrol gruplarından farklı bölgeleri aktive ederek yanıt verdikleri düşünülürse, bu olgu serisindeki bulguların beyin kan akımı azalması dışında anormal fonksiyonlarla ilgili olabileceği ve asosiyasyon korteksinde anormal bağlantıları desteklediği düşünülmüştür. Otizmde son dönemde yapılan nörobiyolojik fmri çalışmaları çoklu yapısal ve sistemik serebrum ve serebellumu içeren yaygın işlev bozukluklarını desteklemektedir (Bailey ve ark. 1998, Mizuno ve ark. 2006, Degirmenci ve ark. 2008). Kortikal bağlantılar ve bunun oluşturduğu koordine çalışmayı sağlayan asosiyasyon sisteminde yaşamın erken dönemlerinde gelişen çoklu lezyonlar hipotezi otizmin zengin klinik görünümünü ve işlevsel görüntüleme yöntemlerindeki sonuçların çeşitliliği daha iyi açıklamaktadır (Masi ve ark. 2001a, Ohnishi ve ark. 2000, Loveland ve ark 2008, Akshoomoff ve ark. 2002). Bu olgu serisinde bütün bölgelerde tedavi sonrası kan akımı artışı görülmesine karşın sadece prefrontal ve frontal bölgedeki artış anlamlı düzeyde bulunmuştur. Bu hipotez doğrultusunda düşünüldüğünde olgu serisinde prefrontal ve frontal korteks kan akımı artışıyla ilişkili bulunan belirtilerin dışında da belirgin düzelme gösteren belirtilerin olması şaşırtıcı bulunmamıştır. Bu çalışmanın çeşitli güçlü yanları ve kısıtlılıkları bulunmaktadır. Olguların bulguları değerlendirilirken otizmin heterojen görünümü ve etiyolojisindeki belir- 354

sizliklere ışık tutmak amaçlanmıştır. Ancak olguların değerlendirme sonuçları ve konuyla ilgili yazın bilgisi gözden geçirildiğinde bu konuyla ilgili bilinmeyenlerin boyutu daha belirginleşmiştir. Bu çalışmada olgulara tanı koyma aşamasında kullanılan yöntemlerin standart ve güvenilir olması, tedavi öncesi ve sonrası belirti şiddetlerinin ve tedaviye verilen yanıtın değerlendirilmesinde otizme spesifik ölçeklerin kullanılması, olguların etki, yan etki ve klinik gözlem açısından düzenli ve sık kontrollerle takip edilmesi, olguların daha önceden atipik antipsikotik tedavisi almamış olması sonuçların değerlendirilmesinde önemli derecede yol gösterici olmuştur. Buna karşın olgu sayısının azlığı, otizmin klinik görünümünün ve işlevsel görüntüleme yöntemlerindeki bulguların çeşitliliği, bu konuda yapılan çalışma olmaması sonuçların değerlendirilmesinde ve verilerin genellenmesinde sınırlılıklara neden olmuştur. Konuyla ilgili yazın bilgisinde tedavi öncesi ve sonrası SPECT karşılaştırılması ve belirti ilişkisinin araştırılması bulunmadığından dolayı bu verilerin nörofonksiyonel mekanizmaları anlamaya ve kuramsal modellerin oluşturulmasına yönelik katkıda bulunabileceği düşünülmüştür. Ancak daha geniş olgu serilerinde mutlak kan akımı ölçümü yapan PET gibi yöntemlerle benzer desende çalışmanın yapılması ve elde edilen sonuçların karşılaştırılması gerekmektedir. Bu amaçla yapılan çalışmaların otizmin etiyolojindeki bu karmaşık görünümü aydınlatacağı düşünülmektedir. KAYNAKLAR Akshoomoff N, Pierce K, Courchesne E ve ark. (2002) The neurobiyological basis of autism from a developmental perspective. Dev Psychopathol, 14: 613-634. American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV). Dördüncü baskı. Washington DC, APA, 1994. Arman AR, Yazgan Y, Berkem M ve ark. (2003) Yaygın gelişimsel bozukluk ve mental retardasyonda risperidonun eğitim ortamındaki davranışlar üzerine etkileri. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, 13:174-178. Bailey A, Luthert P, Dean A ve ark. (1998) A Clinicopathological study of autism. Brain, 121: 889-905. Baron-Cohen S, Ring HA, Wheelwright S ve ark. (1999) Social intelligence in the normal and autistic brain: An fmri study. Eur J Neurosci, 11: 1891-1898. Barthelemy C, Adrien JL, Tanguay P ve ark. (1980) The Behavioral Summarized Evaluation: Vaidity and reliability of a scale for the assessment of autistic behavior. J Autism Dev Dis, 20: 189-203. Berman I, Merson A, Sison C ve ark. (1996) Regional cerebral blood flow changes associated with risperidone treatment in elderly schizophrenia patients: A pilot study. Psychopharmacol Bull, 32: 95-100. Beversdorf DQ, Anderson JM, Manning S ve ark. (2001) Brief report: Macrographia in high functioning adults with autism spectrum disorder. J Autism Develop Disord, 31: 97-101. Boddaert N, Zilbovicius M (2002) Functional neuroimaging and childhood autism. Pediatr Radiol, 32: 1-7. Campbell M, Adams P, Perry R ve ark. (1988) Tardive and withdrawel dysknesia in autistic children: A prospective study. Psychopharmacol Bull, 24: 251-255. Campbell M, Anderson LT, Meier M ve ark. (1978) A comparison of haloperidol and behavior therapy and their interaction in autistic children. J Am Acad Child Psychiatry, 17:640-655. Campbell M, Armenteros JL, Malone RP ve ark. (1997) Neurolepticrelated dyskinesias in autistic children: A prospective, longitudinal study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 36: 835-843. Campbell M, Schopler E, Cueva JE ve ark. (1996) Treatment of autistic disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 35: 134-143. Critchley HD, Daly EM, Bullmore ET ve ark. (2000) The functional neuroanatomy of social behaviour: Changes in cerebral blood flow when people with autistic disorder process facial expression. Brain, 123: 2203-2212. Degirmenci B, Miral S, Kaya GC ve ark. (2008) Technetium-99m HMPAO brain SPECT in autistic children and their families. Psychiatry Research: Neuroimaging, 162: 236 243. Findling RL (2003) Dosing of atypical antipsychotics in children and adolescents: Primary care companion. J Clin Psychiatry, 5: 10-13. Findling RL, Maxwell K, Wiznitzer M ve ark. (1997) An open clinical trial of risperidone monoterapy in young children with autistic disorder. Psychopharmacol Bull, 33: 155-159. Frank Y, Pavlakis SG (2001) Brain imaging in neurobehavioral disorders. Pediatr Neurol, 25: 278-287. Goyette CH, Conners CK, Ulrich RF ve ark. (1978) Normative data on revised Conners Parent and Teacher Rating Scales. J Abnorm Child Psychol, 6: 221-236. Gönül AS, Kula M, Sofuoğlu S ve ark. (2003) Tc-99 HMPAO SPECT study of regional cerebral blood flow in olanzapine-treated schizophrenic patients. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 253: 29-33. Gürkan K, Soykan-Aysev A, Akçakın M ve ark. (2005) Yaygın Gelişimsel Bozukluklarda ilaç seçimi. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, 15:53-59. Hollander E, Anagnostou E, Chaplin W ve ark. (2005) Striatal volume on magnetic resonance imaging and repetitive behaviors in autism. Biol Psychiatry, 58: 226-32. Honey GD, Bullmore ET, Soni W ve ark. (1999) Differences in frontal cortical activation by a working memory task after substitution of risperidone for typical antipsychotic drugs in patients with schizophrenia. PNAS, 96: 13432-13437. Korkmaz B (2000) Pediatrik Davranış Nörolojisi, Emek, İstanbul, s:129-164. Lord C, Cook EH, Leventhal BL ve ark. (2000) Autism spectrum disorders: Review. Neuron, 28: 355-363. Loveland KA, Bachevalier J, Pearson D ve ark. (2008) Frontolimbic functioning in children and adolescents with and without autism. Neuropsychologia, 46: 49 62 Malone PR, Maislin G, Choudhury MS ve ark. (2002) Risperidone treatment in children and adolescent with autism: Short and long-term safety and effectiveness. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 41: 140-147. Masi G, Cosenza A, Mucci M ve ark. (2001a) Open trial of risperidone in 24 young children with pervasive developmental disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 40: 1206-1213. Masi G, Cosenza A, Mucci M ve ark. (2001b) Risperidone monotherapy in preschool children with pervasive developmental disorders. J Child 355

Neurol, 16: 395-400. McCracken JT, McGough J, Shah B ve ark. (2002) Risperidone in children with autism and serious behavioral problems. N Engl J Med, 347: 314-321. McDougle CJ, Holmes JP, Carlson DC ve ark. (1998) A double-blind, placebo-controlled study of risperidone in adults with autistic disorder and other pervasive developmental disorders. Arch Gen Psychiatry, 55: 633-641. Miller DD, Andreasen NC, O Leary DS ve ark. (2001) Comparison of the effect of risperidone and haloperidol on regional cerebral blood flow in schizophrenia. Biol Psychiatry, 49: 704-715. Mizuno A, Villalobos ME, Davies MM ve ark. (2006) Partially enhanced thalamocortical functional connectivity in autism. Brain Res, 1104: 160-174 Molina V, Gispert JD, Reig S ve ark. (2003) Cerebral metabolizm and risperidone treatment in schizophrenia. Schizophr Res, 60: 1-7. Mukaddes NM, Abalı O, Gurkan K ve ark. (2004) Short-term efficacy and safety of risperidone in young children with autistic disorder. World J Biol Psychiatry, 5: 211-214. Murrey IPC, Ell PJ (1998) Nuclear medicine in neurological and psychiatric diagnosis. Nuclear Medicine in Clinical Diagnosis and Treatment, ikinci baskı, Murrey IPC, Ell PJ (ed), Philadelphia, Churchill Livingstone, s: 471-667. Ohnishi T, Matsuda H, Hashimoto T ve ark. (2000) Abnormal regional cerebral blood flow in childhood autism. Brain, 123: 1838-1844. Perry A, Condillac RA, Freeman NL ve ark. (2005) Multi-site study of the Childhood Autism Rating Scale (CARS) in five clinical groups of young children. J Autism Dev Disord, 35:625-34. Savaşır I, Şahin N (1995) Wechsler Çocuklar İçin Zeka Ölçeği (WISC- R) Uygulama Kitapçığı, Türk Psikologlar Derneği, Ankara, 1995. Schultz R, Romanski LM, Tsatsanis K ve ark. (2000a) Neurofunctional models of autistic disorder and Asperger syndrome. Asperger Syndrome, Klin A, Volkmar FR, Sparrow SS (Ed), New York, Guilford press, s: 172-209. Schultz RT, Gauthier I, Klin A ve ark. (2000b) Abnormal ventral temporal cortical activity during face discrimination among individuals with autism and Asperger syndrome. Arch Gen Psychiatry, 57: 331-340. Seethalakshmi R, Parkar SR, Nair N ve ark. (2007) Regional brain metabolism in schizophrenia: The influence of antipsychotics. JPGM, 53: 241-246. Sparks BF, Friedman SD, Shaw DW ve ark. (2002) Brain structral abnormalities in young children with autism spectrum disorder. Neurology, 59: 184-192. Sucuoğlu B, Öktem F, Akkök F ve ark. (1996) Otistik çocukların değerlendirilmesinde kullanılan ölçeklere ilişkin bir çalışma. 3P Dergisi, 4: 116-121. Şener Ş, Dereboy Ç, Dereboy İF ve ark. (1995) Conners Öğretmen Derecelendirme Ölçeği uyarlaması. Çocuk ve Gençlik Ruh Sağlığı Dergisi, 2: 131-141. Tachimori H, Osada H, Kurita H ve ark. (2003) Childhood autism rating scale-tokyo version for screening pervasive developmental disorders. Psychiatry Clin Neurosci, 57:113-8. Tatsch K, Asenbaum S, Bornstein P ve ark. (2002) Guidelines for brain perfusion SPECT using Tc99m-labelled radiopharmaceuticals. Eur J Nucl Med, 29: 36-42. Ulay HT, Kültür EÇ (2006) Yaygın gelişimsel bozukluk tanısı olan çocuklarda ilaç kullanım örüntüsü. Çocuk ve Gençlik Ruh Sağlığı Dergisi, 13:117-123. Zilbovicius M, Garreau B, Tzourio N ve ark. (1992) Regional cerebral blood flow in children autism: A SPECT study. Am J Psychiatry, 149: 924-930. 356