İnvazif Mantar İnfeksiyonlarında Preemptif Tedavi Dr. Murat Akova Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara
Yoğun Bakımlarda Nozokomiyal Kandidemi Sıklığı (NNIS) C. albicans Non-albicans Yıllar Trick WE, et al. Clin Infect Dis 2002;35:627
Yoğun Bakımda İnvaziv Kandidiyazis Erişkin YBÜ Uzamış yatış Diabet Renal yetmezlik Santral venöz kateter Parenteral beslenme İmmünsüp. ilaçlar Ağır akut pankreatit >2 bölgede Candida kolonizasyonu Transplantasyon Cerrahi Risk Faktörleri Neonatal ve Pediatrik YBÜ (Erişkin risk faktörlerine ek olarak) Prematürite Düşük APGAR Skoru Konjenital malformasyonlar Ostrosky-Zeichner L & Pappas PG. Crit Care Med 2006; 34: 857
Non-albicans Candida İnfeksiyonları Risk Faktörleri İki farklı vücut bölgesinde kolonizasyon Böbrek yetmezliği Hematolojik kanser Nötropeni Antifungal profilaksi (C. krusei, C. glabrata) Flukonazol kullanımı (C. krusei, C. glabrata) Amp B kullanımı (C. lusitaniae, C. guilliermondii) Kateter varlığı (C. parapsilosis, C. glabrata) Cerahi işlem (C. glabrata) Yanık (C. rugosa)
YBÜ de İnvaziv Kandidiyazis İçin Erken Tanı Çok merkezli retrospektif çalışma ABD, Brezilya 2890 hasta, hastanede yatış süresi >4 gün İnvaziv kandidiyazis gelişme sıklığı %3 Ostrosky-Zeichner L, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007;26:271
İnvaziv Kandidiyazis Gelişimi için Belirleyici Kural En başarılı sonuç: Sistemik antibiyotik tedavisi (1-3. gün) veya SVK varlığı (1-3. gün) ve aşağıdakilerden en az ikisinin varlığı TPN (1-3. gün) Major cerrahi (-7-0) Pankreatit (-7-0) Steroid kullanımı (-7-3) Diğer immünsüp. kullanımı(-7-0) Ostrosky-Zeichner L, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007;26:271
Ağır Hastalar İçin Candida Skoru 73 tıbbi-cerrahi YBÜ, İspanya 1699 hasta, >7 gün YBÜ de kalış Multifokal kolonizasyon (+1.112) Parenteral beslenme (+0.908) Cerrahi (+0.997) Ağır sepsis (+2.038) >2.5 skor erken antifungal tedavi endikasyonu Leon C, et al. Crit Care Med 2006;34:730
% Hastane mortalitesi Kandidemide Empirik Tedavinin Gecikmesi n=157, kandidemili hasta 35 30 25 20 15 10 5 0 <12 12-24 24-48 >48 Kan kültüründen sonra antifungal tedavi başlangıcına kadar geçen süre, saat Morrell M, et al. Antimicrob Agents Chemother 2005 49: 3640
Kandidemide Flukonazol Tedavisi Başlangıç Zamanı ve Mortalite 50 40 P=.0009 30 20 10 0 0 1 2 >=3 Flukonazol başlangıç zamanı, gün Garey KW, et al. Clin Infect Dis 2006;43:25
İnvaziv Aspergillozlu Hastalarda Primer Tanı 595 hasta Solid Transplant %9 AIDS %8 Diğer immünsüp. %6 Hematolojik %28 Pulm %9 Diğer %6 Tanı yok %2 KİT/Oto %7 KİT/Allo %25 Patterson TF, et al. Medicine, 2000;79:250-60
İnvaziv Aspergillozda Mortalite 100 1995-99 arası 50 çalışma, 1941 hasta % mortalite 80 60 40 20 0 Lin SJ, et al. Clin Infect Dis 2001;32:358
İnvaziv Aspergillozis Mortalite İnfeksiyon tipi Olgu sayısı % Olgu Fatalite hızı % Pulmoner Aspergillozis Diffüz 1153 59.4 60.2 Lokalize 203 10.5 29.5 Sinüzit 52 2.7 26.1 Trakeobronşit 44 2.3 37.5 >1 organ tutulumu 115 5.9 66.7 MSS ve dissemine 175 9.0 88.1 Cilt ve diğer 199 10.3 25.0 Toplam 1941 100.0 57.6 Lin SJ, et al. Clin Infect Dis 2001;32:358
Erişikin Kök Hücre Nakli Yapılan Hastalarda İnvaziv Fungal İnfeksiyonlar PATH Alliance Registry Kuzey Amerika da 16 merkezde 234 hastada 250 IFI %69 allojeneik %31 otolog IFI dağılımı 6 ve 12. haftalarda sağkalım Neofytos D, et al. Clin Inf Dis 2009;48:265
İnvaziv Fungal İnfeksiyon Dağılımı Aspergillus Zygo ve diğer küf 60% 26% 20% C. albicans Non-albicans Candida Neofytos D, et al. Clin Inf Dis 2009;48:265
% antifungal kullanımı Kullanılan Antifungal Ajanlar 100 80 60 40 20 POS MIC CAS AMB-LF AMB-D VOR FLU 0 IC IA Zigomikoz Diğer küf Neofytos D, et al. Clin Inf Dis 2009;48:265
% mortality 12. Haftada Mortalite 100 80 Kök Hücre Nakli Tipine Göre Fark Yok! 60 40 20 0 Diğer küf Zigomikoz Kandidiyaz Aspergilloz Neofytos D, et al. Clin Inf Dis 2009;48:265
Akut Lösemili Hastalarda İnvaziv Aspergillozis Daha iyi tedavi 60 50 40 % 30 20 10 0 olası IA GM-PCR-CT 1987-88 2002-03 2006 İnsidans Mortalite P=.002 (insidans) Pagano L, et al. Clin Infect Dis 2007; 44: 1524
Kök Hücre Naklinde İnvaziv Aspergillozis ten Sağkalım ve Prognostik Faktörler P<.0001 P<.01 Non-myeloablatif conditioning Periferik kök hücre kullanımı Erken tanı Vorikonazol kullanımı Upton A, et al. Clin Infect Dis 2007;44:531
Standart Tanı Yöntemlerinin Duyarlılığı İnf. bölgesi İşlem % yapılma sıklığı % duyarlılık Akciğer filmi 98 77 Pulmoner BAL kültürü Balgam 38 72 62 58 Nasal sürüntü 56 32 Biyopsi 18 87 Serebral Serebral BT Biyopsi 65 8 88 66 Kranial CT 50 86 Sino-nasal Nasal sürüntü Biyopsi 71 19 85 100 Pagano L, et al. Haematologica 2001; 86: 862
Akciğer BT Halo belirtisi Non-spesifik konsolidasyon G0 96% G0 G3 68% G3 31% G7 22% G7 50% G14 19% G14 18% Hava hilal belirtisi G0 0% G3 8% G7 28% G14 63% Caillot D, et al. J Clin Oncol 2001;19:253
Halo Belirtisinin Özgüllüğü Pulmoner nokardiyoz S. aureus P. aeruginosa
Kanserli Hastalarda İnvaziv Aspergilloz İçin Klinik ve Radyolojik Belirteçler 70 60 50 40 Olgular Kontrol grubu.002 30 20 10 0 Ateş Öksürük Hemoptizi Göğüs ağrısı Sinüs sempt. Frotman Nötropeni Hachem R et al. Cancer 2006; 106: 1581
Kanserli Hastalarda İnvaziv Aspergilloz İçin Klinik ve Radyolojik Belirteçler % 35 30 25 20 15 10 5 0.009.03 Nodül Kavite Plöral sempt. Olgular Kontrol grubu Sinüs sempt. OR Lösemi 3.00 Nötropeni 4.30 Kaviter lezyon 10.96 Nödüler lezyon 4.83 Hachem R, et al. Cancer 2006; 106: 1581
Nötropeninin Düzelmesi ve Tedavi Başarısı Hayır Evet 80 70 60 50 40 30 20 10 0 EOT başarı EOT stabilizasyon 12. hafta sağkalım P=0.08 P=0.03 P<0.001 Viscoli C, et al. J Antimicrob Chemother 2009;64:1274
Serum Galaktomannan Düzeyleri Genel duyarlılık (sensitivite) % 61-71 Özgüllük: % 89-93 PPD: % 26-53 NPD: % 95-98 İnvaziv aspergillozu ekarte etmek için iyi bir test Pfeiffer CD, et al. Clin Infect Dis. 2006;42:1417
BAL Galaktomannan Düzeyleri 99 yüksek riskli hematolojik kanserli hasta 58 kanıtlanmış ya da yüksek olasılıklı IPA Cutoff değeri >1 alındığında Duyarlılık %91.3 (kültür %50, mikroskopi % 53.3) PPD %76, NPD %96 Nötropenik olan ve olmayan hastalar arasında fark yok Maertens J, et al. Clin Infect Dis 2009;49:1688
Kanıtlanmış / Yüksek olasılıklı İnvaziv Aspergilloziste Galaktomannan ve Beta Glukan Duyarlı Özgül PPV NPV Beta Glukan 88 90 70 96 Galaktomannan 88 90 70 96 Kombine Analiz* 88 100 100 96 *Beta glukan daha erken pozitifleşiyor Pazos C,et al. J Clin Microbiol 2005; 43:299
Kültür-dışı Tanı Yöntemleri GM/Man PCR Glucan Erken tanı + + + Farklı etkenler - +/- + Tür düzeyinde tanı - + - İyi performans + + + Kantitatif sonuç + +/- + Kısa sürede sonuç + + + Düşük maliyet +/- - -
PIRIS Pulmonary Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome Yeni başlayan veya kötüleşen klinik ve radyolojik bulgular Nötropeninin düzelmesiyle ilişkili Yeni ekstrapulmoner lezyon yok Tedavi değişikliği olmadan serum galaktomannan düzeylerinde % 50% azalama Tedavi değişikliği olmadan iyileşme Micelli et al. Cancer 2007; 110: 112
Başarı mı Başarısızlık mı? Nötrofil: 0/µL GM serum: 3.2 GM BAL: 8.6 Nötrofil: 12.360 /µl GM serum: 0.8 GM BAL: 1.2 Antifungal x 2. hafta Lezyonun büyümesi tedavi başarısı ile ilişkisiz Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19: 253
Invaziv Fungal İnfeksiyonları Tedavi Stratejileri Kolonizasyon Belirteç stratejisi? Hastalık yok Yüksek riskli hastada profilaksi Kolonize hastada profilaksi Belirti ve bulgular Empirik tedavi Hastalık Sekel Tedavi J. Maertens ten alınmıştır
İnvaziv Aspergillozis Tedavisi Klasik EmpirikYaklaşım 19 ateş yok 136 atak 117 ateşli atak 82 ateşi düşen 30 kalıcı ateş 11 relapse 35% 41 hasta empirik antifungal tedavi adayı Maertens et al. Clin Infect Dis 2005;41:1242
İnvaziv Aspergillozis Tedavisi Galaktomannan ve CT Uygulaması 117 ateşli atak negatif Günlük galaktomannan tayini 2x >0.5 5 gün sürekli ateş CT CT BAL antifungal tipik Antifungal verme Maertens et al. Clin Infect Dis 2005;41:1242
İnvaziv Aspergillozis Pre-emptif Tedavi 136 atak 117 ateşli atak 19 ateş yok + 82 ateş düştü 16% Maertens et al. Clin Infect Dis 2005;41:1242 9 hasta şüpheli CT 10 seropozitif 19 hasta pre-emptif antifungal tedavi
İnvaziv Aspergillozis Pre-emptif Tedavi Genel mortalite %18 Fungal mortalite %8 Sadece 1 zigomikoz olgusuna tanı konulmamış IFI olan hastalarda 12. haftada sağkalım %63.6 IA olan hastalarda %63.1 Maertens et al. Clin Infect Dis 2005;41:1242
N= 293 Empirik kol Genel sağkalım Sekonder IFI IFI ye bağlı mortalite 146 (%97.3) Preemptif kol 136 (%95.1) 95% CI P -2.2 (-5.9 to 1.4).31 4 (%2.7) 13 (%9.1) -6.4 (-10.9 to 1.9) >.02 0 (%0) 3 (%2.1) -2.1 (-4.1 to 0.0).11 Preemptif tedavi, IFI sıklığını mortaliteyi arttırmadan arttırmakta ve masrafları azaltmaktadır. İndüksiyon kemoterapisi alan hastalarda empirik tedavi daha uygundur. Preemptif tedavi, konsolidasyon tedavisi ve OtoKİT alan hastalarda daha uygundur. Cordonnier C, et al. Clin Infect Dis 2009;48:1042
Küf Mantarlarının Tedavisinde Gelecek Daha iyi tanı yöntemleri YRBT Galaktomannan, beta-glukan PCR Daha iyi immünomodülasyon Altta yatan hastalığın tedavisi Antifungal doz ayarlama (ilaç düzeyleri?) Profilaktik / empirik stratejiler Kombinasyon tedavisi Primer, hedef gruplarda, pre-emptif, kurtarma tedavisi? Antibiyotik dışı ajanlarla?