T.C SAĞLIK BAKANLIĞI DR. LÜTFİ KIRDAR KARTAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ AİLE HEKİMLİĞİ KOORDİNATÖRLÜĞÜ Koordinatör Şef: Doç. Dr. Orhan ÜNAL METABOLİK SENDROMLU HASTALARDA SESSİZ İSKEMİ TANISINDA UZAMIŞ QT İNTERVALİNİN DEĞERİ Uzmanlık Tezi Dr. Tolga DENER Tez danışmanı: Uzm. Dr. İsmet TAMER İstanbul-2009
TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince yetişmemde büyük emekleri geçen, bilgi, yetenek ve deneyimleri ile rehberlik eden değerli hocalarım Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim Araştırma Hastanesi Aile Hekimliği Koordinatörü ve 1. Kadın Hastalıkları ve Doğum Klinik Şefi sayın Doç. Dr. Orhan Ünal a, eski koordinatörümüz sayın Prof. Dr. Ayça Vitrinel e, 3. Genel Cerrahi Klinik Şefi sayın Doç. Necmi Kurt a, 2. Kadın Hastalıkları ve Doğum Klinik Şefi sayın Doç. Dr. M.Cem Turan a, 2. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Klinik Şefi sayın Doç. Dr. Gülnur Tokuç a, 1. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Klinik Şefi sayın Uzm. Dr. Yasemin Akın a, 2. Dahiliye Klinik Şefi sayın Prof. Dr. Mustafa Yaylacı ya, Haydarpaşa Numune Eğitim Araştırma Hastanesi Psikiyatri Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Mecit Çalışkan a, asistanlığım süresince beraber çalıştığım tüm klinik şef yardımcılarımıza, baş asistanlarımıza, uzmanlarımıza, asistan ve hemşire arkadaşlarıma, ve özellikle daima desteğini hep yanımda hissettiğim sabrını, bilgisini esirgemeyen tez danışmanım sayın Uzm. Dr. İsmet Tamer e, uzmanlık eğitimimin her basamağında desteklerini esirgemeyen sayın Doç. Dr. Mehmet Sargın, Doç. Dr. Ekrem Orbay, Doç. Dr. Reşat Dabak a ve son olarakta sadece tıp eğitimim süresince değil, hayatımın her anında bana destek olan ve hayatıma anlam katan ailem ve arkadaşlarıma en içten teşekkürlerimi sunarım. Dr. Tolga DENER İstanbul-2009 2
İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR 2 İÇİNDEKİLER 3 GİRİŞ VE AMAÇ 4 GENEL BİLGİLER I- Metabolik Sendrom 6 II- Koroner Arter Hastalığı 28 III- EKG de QT Aralığı 58 MATERYAL METOD 64 BULGULAR 67 TARTIŞMA 76 SONUÇ 80 ÖZET 81 İNGİLİZCE ÖZET 82 KAYNAKLAR 83 3
GİRİŞ VE AMAÇ Günümüzde Amerika Birleşik Devletleri nde NCEP ATP III (National Cholesterol Education Program, Adult Treatment Panel III) te tanımlanan kriterlere göre metabolik sendrom tanısı alan birey oranı yaklaşık % 25 olarak tahmin edilmektedir, erkek ve kadınlarda benzer oranlarda görüldüğü gösterilmiştir. Ülkemizde yapılan iki önemli çalışmada ise NCEP kılavuzunun önerdiği kriterlerin uygulanması yoluyla Türkiye de metabolik sendromun 30 yaş ve üstü nüfusun üçte birinden fazlasında bulunduğu ve yaşın artmasıyla her iki cinsiyette de metabolik sendrom görülme oranının arttığı görülmüştür. Metabolik sendrom bugün için proinflamatuvar ve pro-trombotik bir hastalık süreci olarak da tanımlanmaktadır. Metabolik sendromdaki ana hemostatik anormallik, plazminojen aktivatör inhibitör (PAI 1) seviyelerinde artış ile ilişkili azalmış fibrinolizistir ve bir dizi multifaktöryel mekanizma bu sürece eşlik etmektedir. Tüm bu mekanizmalar neticesinde pıhtılaşmaya eğilim artmakta ve akut koroner sendrom gibi olumsuz hadiseleri tetikleyen aterosklerotik sürecin tehlikeli basamağı olan aterotromboza eğilim, belirgin şekilde artmaktadır. Çalışmalar, metabolik sendromun Türkiye deki koroner kalp hastası olgularının yarısından sorumlu olduğunu, bu oranın erkeklerde % 42 yi, kadınlarda ise % 64 ü bulduğunu göstermektedir. Metabolik sendromlu hastalarda, koroner kalp hastalığı tanısında istirahat elektrokardiyogramı (EKG), egzersiz EKG si, miyokard perfüzyon sintigrafisi ve koroner anjiografi sayılabilirse de bunlar içerisinde her zaman ve her yerde bulunabilen istirahat EKG si, özellikle hiperglisemi komponentine bağlı olarak azalan sensitivite ve spesifitesi nedeniyle, koroner kalp hastalığı tanısında çok da yararlı olamamakta; diğer yöntemler asemptomatik hasta populasyonunda her zaman ulaşılabilir ve/veya maliyet-etkin 4
yöntemler olamadıkları için birinci basamak sağlık kurumlarında çok da tercih edilmemektedirler. EKG de QT aralığı ventriküler miyokardın elektriksel aktivasyon ve istirahat sürelerini verir; kalp hızı ile ters orantılı olarak değişir. Uzamış QT intervali ventriküler repolarizasyon anomalilerinin basit bir göstergesi olarak sayılır. QT intervalinde uzama sağlıklı bireylerde ani ölüm ve düşük sağ kalım oranları ile ilişkilidir. Koroner arter hastalığı olan hastalarda QT intervalinde uzamanın yüksek prevalans gösterdiği ve yüksek mortalite ile ilişkili olduğu öne sürülmektedir. QT intervalinde uzama ve QT dispersiyonunda artma diyabetli, hipertansif ve obez hastalarda artmış ani kardiyak ölüm insidansı ile de ilişkilidir. Bu çalışmada, metabolik sendrom kriterlerine uyan, fakat koroner arter hastalığı kliniği ya da semptomları olmayan hastalarda, istirahat EKG si üzerinden hesaplanan uzamış QT intervalinin, altta yatan koroner arter hastalığı varlığını göstermedeki etkinliğinin araştırılması hedeflenmiştir. 5
GENEL BİLGİLER METABOLİK SENDROM TARİHSEL SÜREÇ Metabolik sendrom ilk defa 1923 yılında İsveçli hekim Eskil Kylin tarafından bazı bireylerde hipertansiyon, hiperglisemi ve hiperürisemi beraberliğinin fark edilmesiyle tarif edilmiştir. 1940 larda Vague, abdominal obezite ve yağ dağılımının diyabet ve diğer bozukluklarla ilişkisini tanımlamıştır (1). 1965 yılında Avogaro ve Crepaldi hipertansiyon, hiperglisemi ve obeziteyi kapsayan bir sendromdan bahsetmişlerdir (2). 1970 li yılların sonunda bir grup Alman araştırıcı tarafından ilk kez; hipertansiyon, hiperlipidemi ve diabetes mellitusun sıklıkla bir arada bulunması nedeniyle metabolik sendrom terimi kullanılmıştır (3). 1988 yılında Gerald M Reaven insülinle uyarılmış glukoz uptake ine direnç, glukoz intoleransı, hiperinsülinemi, artmış VLDL, azalmış HDL-kolesterol düzeyleri ve hipertansiyondan oluşan, beraberinde iskemik kalp hastalığı riskinin yükseldiği bulgular bütününe Sendrom X adını vermiştir (4). Yalnız Gerald M Reaven sendrom X tablosunun içine obezite ve obezite tiplerini almamıştır. İlerleyen zamanlarda Sendrom X tablosu içine abdominal obezite eklenerek Sendrom X Plus adı verilmiştir. Vücut üst yarısı şişmanlığı, hipertrigliseridemi, glukoz intoleransı ve hipertansiyon birlikteliği, kardiyovasküler riski arttırması nedeniyle deadly quartet (ölümcül dörtlü) olarak adlandırılırken, insülin direnci buzdağının yüzeyde görünen kısmı olan şişmanlık, diyabet, hipertrigliseridemi, HDL kolesterol düşüklüğü, hipertansiyon ve ateroskleroz birlikteliği deadly pentat (ölümcül beşli); bunlara ilave olarak yine kardiyovasküler risk faktörü olması sebebiyle eritrositoz ve ürik asit yüksekliğinin eklenmesi deadly sextet, hatta deadly orchestra (ölümcül orkestra) olarak isimlendirilmiştir (5). 6
1998 yılında WHO sendrom için tek tip bir isimlendirmenin uygun olacağını vurgulamış ve metabolik sendrom olarak isimlendirilmesini önermiştir (6). Günümüzde metabolik sendrom veya insülin direnci sendromu farklı organizasyonlar tarafından farklı tanımlamaları bulunmaktadır. 7
METABOLİK SENDROM TANI KRİTERLERİ World Health Organization ( WHO) Tanı Kriterleri WHO İnsülin direnci ve/veya bozulmuş açlık glukozu veya glukoz intoleransı veya Tip 2 DM temel şart olup aşağıdaki kriterlerden 2 veya daha fazlasının varlığı ile metabolik sendrom tanısı konulur. Bunlar: o Abdominal obezite: Bel /kalça oranı erkeklerde >0,9, kadınlarda 0,85 ve/ veya vücut kitle indeksi (VKİ)>30 kg/m² o Kan basıncı: Sistolik kan basıncının 140 mm/hg veya üstü olması ve/veya diastolik 90mm/Hg veya üstü olması veya antihipertansif ilaç kullanması. o Lipid: Trigliserid düzeyinin 150 mg/dl veya üstü olması ve/veya HDL-kolesterol seviyesinin erkeklerde <30 mg/dl, kadınlarda <35 mg/dl olması. o Mikroalbuminüri: Üriner albumin /kreatinin oranının 30 mg/g veya üstü olması (7). European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR) Metabolik Sendrom Tanı Kriterleri EGIR diyabetik olmayan bireylerde, insülin direnci veya hiperinsülinemi şart olup aşağıdaki kriterlerden en az ikisinin olmasıyla metabolik sendrom tanısı konulur. Bunlar: o Santral obezite: Bel çevresinin erkeklerde 94 cm veya üstü, kadınlarda 80 cm veya üstü olması. o Kan basıncı: Sistolik kan basıncının 140 mm/hg veya üstü, diyastolik kan basıncının 90 mm/hg veya üstü olması veya antihipertansif tedavi alması. o Lipid: Trigliserid düzeyinin 177 mg/dl nin üstünde olması veya HDL-kolesterol seviyesinin 40mg/dl nin altında olması veya dislipidemi için tedavi alması. 8
o Hiperglisemi: Açlık plazma glukoz seviyesinin 110 mg/dl veya yüksek olması (8). NCEP-ATP III Metabolik Sendrom Tanı Kriterleri NCEP-ATP III aşağıdaki tanı kriterlerinden üç veya daha fazlasının bulunmasıyla metabolik sendrom tanısı konulur. Bunlar: o Abdominal obezite: Bel çevresinin erkeklerde 102 cm nin üstü, kadınlarda 88 cm nin üstü olması. o Kan basıncı: Sistolik kan basıncının 130 mm/hg veya üstü, diyastolik kan basıncının 85 mm/hg veya üstü olması veya antihipertansif tedavi alması. o Lipid: Trigliserid düzeyinin 150 mg/dl veya üstü olması veya trigliserid için tedavi alması veya HDL-kolesterol düzeyinin erkeklerde 40 mg/dl nin altı, kadınlarda 50 mg/dl nin altı olması veya düşük HDL- kolesterol için tedavi alması. o Hiperglisemi: Açlık plazma glukoz seviyesinin 110 mg/dl veya yüksek olması (9). American College of Endocrinology (AACE) Metabolik Sendrom Tanı Kriterleri AACE yüksek riskli bireylerde; VKİ >25 kg/m² veya bel çevresinin erkeklerde 102 cm veya üstü, kadınlarda 88 cm veya üstünün olmasıyla beraber aşağıdaki kriterlerden en az ikisinin olmasıyla metabolik sendrom tanısı konulur. Bunlar: o Kan basıncı: Sistolik kan basıncının 130 mm/hg veya üstü, diyastolik kan basıncının 85 mm/hg veya üstü olması. o Lipid: Trigliserid düzeyinin 150 mg/dl nin üstünde olması veya HDL-kolesterol düzeyinin erkelerde 40 mg/dl nin altı, kadınlarda 50 mg/dl nin altı olması. o Hiperglisemi: Açlık plazma glukozunun 110 mg/dl veya üstü; tokluk ikinci saat glukoz seviyesinin 140 mg/dl veya üstü olması (10). 9
International Diabetes Federation (IDF) Metabolik Sendrom Tanı Kriterleri IDF tanı kriterlerinde santral obeziteyi etnik olarak belirlemiştir. Bunlar: o Avrupalı bireylerde bel çevresi erkeklerde 94 cm ve üstü, kadınlarda 80 cm ve üstü olması. o Güney Asyalılarda (Çin, Malay ve Hindistan populasyonuna dayanarak) bel çevresi erkeklerde 90 cm ve üstü, kadınlarda 80 cm ve üstü olması. o Japonlarda bel çevresi erkelerde 85 cm ve üstü, kadınlarda 90 cm ve üstü olması. o Etnik Güney ve Orta Amerikalılarda daha spesifik bilgi elde edilene kadar Güney Asya önerileri kullanılacak. o Sahara altı Afrikalılarda, daha spesifik bilgi elde edilene kadar Avrupa önerileri kullanılacak. o Doğu Akdeniz ve Ortadoğu (Arap) populasyonlarında, daha spesifik bilgi elde edilene kadar Avrupa önerileri kullanılacak. Bu kriteri sağlayan bireylerde aşağıdaki kriterlerden ikisinin bulunmasıyla metabolik sendrom tanısı konulur. Bunlar: o Kan basıncı: Sistolik kan basıncının 130 mg/dl veya üstü, diyastolik kan basıncının 85 mg/dl veya üstü olması veya antihipertansif ilaç kullanması. o Lipid: Trigliserid düzeyinin 150 mg/dl veya üstü olması veya yüksek trigliserid için tedavi alması veya HDL-kolesterol düzeyinin erkeklerde 40 mg/dl nin altı, kadınlarda 50 mg/dl nin altı olması veya düşük HDL-kolesterol düzeyi için tedavi alması. o Hiperglisemi: Açlık plazma glukozunun 100 mg/dl veya üstü olması veya tip 2 diabetes mellitus tanısı olmak (11). 10
METABOLİK SENDROM EPİDEMİYOLOJİSİ Metabolik sendrom tanı kriterlerinin farklı organizasyonlar tarafından farklı kıstasların kullanılması yüzünden genel bir prevelans değeri vermek mümkün olmamaktadır. NCEP ATP III te tanımlanan kriterlere göre metabolik sendrom tanısı alan birey oranı yaklaşık % 25 olarak tahmin edilmektedir, erkek ve kadınlarda benzer oranlarda görüldüğü gösterilmiştir (12). Onat ve arkadaşlarının yapmış olduğu TEKHARF çalışmasında yeni NCEP kılavuzunun önerdiği kriterlerin uygulanması yoluyla Türkiye de metabolik sendromun 30 yaş ve üstü nüfusun % 37 sinde yani 9,1 milyon yetişkinde bulunduğu tahmin edilmektedir. Aynı çalışmada metabolik sendromun Türkiye deki koroner kalp hastası olgularının yarısından sorumlu olduğu, bu oranın erkeklerde % 42, kadınlarda % 64 olduğu da belirtilmiştir (13). METSAR araştırmacıları tarafından 2004 yılında tamamlanan ve 2005 yılında İstanbul da yapılan 2.Metabolik Sendrom Sempozyumunda sonuçları açıklanan 4264 kişinin tarandığı METSAR çalışmasının sonuçlarına göre, ülkemizde erişkinlerde metabolik sendrom görülme sıklığı % 33,9 olarak tespit edilmiş ve yaşın artmasıyla her iki cinsiyette de metabolik sendrom görülme oranının arttığı görülmüştür (14). 11
METABOLİK SENDROMUN KOMPONENTLERİ Obezite Vücuttaki yağ oranının anormal artışına obezite denir. Obezitenin değerlendirilmesinde beden kitle indeksi (BKİ) kullanılmaktadır. BKİ, kg cinsinden vücut ağırlığının, boyun metre cinsinden karesine bölünmesiyle bulunur. WHO ya göre VKİ si 25-29,9 kg/m² arası fazla kilolu, 30-34,9 kg/m² arası 1.derece obez, 35-39,9kg/m² arası 2.derece obez, 40 kg/m² ve üzeri 3.derece (morbid obez), 50 kg/m² üzeri ise 4.derece obez (süper obez) olarak sınıflandırılır (15). Abdominal adipozite ile obezitenin metabolik ve kardiyovasküler komplikasyonları arasında güçlü bir ilişkinin olması nedeniyle BKİ ile bel çevresi ölçümünün vücut yağ dağılımının belirlenmesi için gerektiği öne sürülmüştür (16). Epidemiyolojik çalışmalarda insanlarda yağ depolanma biçiminin iki türlü olduğu belirtilmiştir. Yağ, kalçalarda veya batının içinde bulunabilir. Yağ kalçada lokalize ise kadın tipi şişmanlık, (jinekoid, armut tipi şişmanlık); batında lokalize ise erkek tip şişmanlık (android, santral tip şişmanlık) ifadesi kullanılır. Kalça yağı metabolik olarak oldukça inaktifdir. Batın içi yağ metabolik olarak çok aktiftir, Aktif olan batın içi yağ dokusundan serbest yağ asidi (FFA), açığa çıkar, FFA leri, portal sistem ile karaciğere ulaşır. Karaciğerde yüksek serbest yağ asidi varlığı insulin rezistansına ve feed back mekanizma ile hiperinsülinemiye yol açar. Obezite insulin direncini arttırmaktadır ve böylece vücutta dolaşan insulin düzeyleri de artmaktadır. Bel çevresinin erkekte >102 cm, kadında >88 cm olması tip 2 diabetes mellitus (DM), hipertansiyon (HT), dislipidemi ve kardiyovasküler hastalıklar için yüksek risk göstergesidir (17). Bel çevresini ölçmek için iliak tepenin ilk sınırlarının düzeylerinde abdomen ölçülür. Ölçüm normal nefes verme sonunda yapılır ve şeritle ölçümde, hasta belirgin bir sıkıştırma olmadan rahat nefes alabilmelidir. Obezite ve metabolik sendrom prevelansı birbirine paralel artış göstermiştir. 12
NHANES III verilerine göre normal ağırlıkta olanlarda metabolik sendrom sıklığı % 5 iken obez grupta metabolik sendrom sıklığı % 60 saptanmıştır (18). Abdominal obeziteyle tip 2 DM, HT, kardiyovasküler hastalıklar, dislipidemi arasında bulunan iyi bilinen ilişki yanında obezite kas-iskelet hastalıkları, venöz tromboembolik olaylar, uyku apne sendromu ve çeşitli kanser tiplerinde sıklık artışına neden olması dikkat çekicidir. Dislipidemi Metabolik sendrom tanı kriterleri içinde dislipideminin önemli bir yeri vardır ve koroner kalp hastalık riski ile yakından ilişkilidir. Abdominal obezite aterojenik dislipideminin önemli bileşenlerinden bir tanesidir (19). Abdominal yağ birikimi nedeniyle lipid metabolizmasında bozukluklar izlenmektedir. Bu bozukluklar, serum trigliserid (TG) seviyelerinde yükselme, küçük yoğunluklu düşük dansiteli lipoprotein (sdldl) partiküllerinde artma ve yüksek dansiteli lipoprotein kolesterol (HDL-K) düzeylerinde azalma ile karakterizedir. Metabolik sendromlu hastalarda daha detaylı bir analiz, artık (remnant) lipoproteinlerinde, apolipoprotein B ve küçük HDL partiküllerinde artma gibi diğer lipoprotein bozukluklarını da göstermektedir (20). Serum trigliserid ve sdldl partiküllerinde yükselme ve HDL-K seviyelerinde azalma aterojenik lipoprotein fenotipi veya kısaca lipid triadı olarak adlandırılmaktadır ve koroner arter hastalığı riskinde önemli derecede artışla ilişkilidir (21). Aterojenik dislipidemi, izole LDL-K yüksekliğinden daha sık olarak görülmektedir ve metabolik sendromun diğer bütün klinik bulgularından daha önce ortaya çıkmaktadır (22). 13
Hipertansiyon Metabolik sendromda sistolik kan basıncının 130 mm/hg ve üstü olması ve/veya diyastolik kan basıncının 85 mm/hg ve üstü olması veya antihipertansif ilaç kullanması yüksek kan basıncı olarak kabul edilmektedir (23). Burada klasik hipertansiyon tanımlaması olan 140/90 mm/hg ve üstünün kabul edilmemesi metabolik sendromlu hastaların yüksek kardiyovasküler riske sahip olmalarından kaynaklanmaktadır. Metabolik sendromlu hastaların % 85 inden fazlasında kriter olarak kabul edilen kan basıncı düzeylerine göre hipertansiyon mevcuttur (24). Ülkemizde hipertansif hastalarda metabolik sendrom sıklığı % 65 gibi çok yüksek bir oranda bulunmuştur (25). Metabolik sendromda hipertansiyonun sık görülmesi bir çoğu birbiriyle bağlantılı çok sayıda faktörle ilgilidir. Bunlar: Obezite İnsülin direnci Sempatik Oksidatif stres Endotel disfonksiyonu Renin- anjiyotensin aldesteron sisteminin aktivasyonu İnflamtuar mediyatörlerde artış Obstrüktif uyku apnesidir (26). Gerek hipertansiyonun ve gerekse metabolik sendromun prevalansı, artan yaşla birlikte artıyorsa da çocuk ve ergenlerde obezite ve tip 2 DM sıklığındaki artışla beraber hipertansiyon ve metabolik sendroma giderek daha sık rastlanmaktadır. Metabolik sendromlu hipertansif hastalarda tansiyon tipine baktığımızda yaklaşık yarısının izole sistolik HT, dörtte birinde izole diyastolik hipertansiyon ve beşte birinde hem sistolik hemde diyastolik hipertansiyona rastlanmaktadır (27). Yalnız metabolik sendromda izole diyastolik hipertansiyon görülme eğilimi yüksek olması dikkati çekmektedir. İzole sistolik 14
hipertansiyonda büyük arterlerin katılığı (arteriel stiffness), izole diyastolik hipertansiyonda periferik damar direncinde artış ön plandadır. Vücut kitle indeksinde artış diyastolik hipertansiyon riskini sistolik hipertansiyon riskine kıyasla iki kat daha fazla arttırmaktadır (28). İnsülin direnci Metabolik sendromuun tanımlanmasında insülin direncinin önemli bir yeri vardır hatta metabolik sendroma EGIR (Avrupa insülin direnci çalışma grubu) insülin direncinin sendromun major sebebi olduğunu ve tanı için insülin direncinin veya hiperinsülineminin zorunlu kriter olduğunu belirtmiş ve insülin direnci sendromu isminin kullanılmasını önermiştir. AACE (Amerikan Klinik Endokrinologlar Birliği ) metabolik risk faktörlerinin primer sebebi olarak, insülin direnci üzerine odaklanmış ve EGIR e benzer olarak insülin direnci sendromu teriminin kullanılmasını önermiştir (29). Metabolik sendrom etiyolojisi tam olarak aydınlatılmamışsa da potansiyel üç faktör öne çıkmaktadır. Bunlar: İnsülin direnci Obezite Belirli bağımsız faktörler (yaş, proinflamatuar durum, hormonal değişiklikler). Bu yüzden insülin direnci metabolik sendrom etiyolojisinde önemlidir (30). İnsülin direnci, normal konsantrasyondaki insülinin normalden daha az biyolojik yanıt oluşturması durumudur ya da insülinin metabolik etkilerine karşı direnç durumu olarak da adlandırılabilir. İnsülinin esas fonksiyonu, enerji homeostazisini kontrol etmektir. insülin, bu görevini yaparken üç temel hedef doku olan; karaciğer, yağ ve kas dokusunda etkinlik gösterir. Vücutta metabolik olarak etkisi endojen olarak üretilen glukozun baskılanması, periferik 15
glukoz tutulumunun ve glukoneogenezin uyarılması, yağ dokusundaki lipolizin baskılanmasıdır. İnsülin karaciğerde glukoneogenezi ve glikojenolizi inhibe ederek hepatik glukoz üretimini baskılar. Kas dokusunda ve yağ dokusunda ise etkisini glukozu bu dokulara taşıyarak burada glikojen sentezi veya enerji üretmek üzere okside olmasını sağlar (31). İnsülin direnci toplumda sık rastlanan yaygın bir fenomendir. İnsülin direnci kavramı ilk kez 1936 da Himswortth tarafından gündeme getirilmiştir. Vücutta insülin direnci geliştiğinde hepatik glukoz supresyonu bozulur. Kas ve yağ dokusunda da insülin aracılı olan glukoz uptake i azalır. İnsülin direnci, başta Tip 2 diabetes meilitus olmak üzere Tip 1 DM, hipertansiyon ve metabolik sendrom gibi hastalıkların patogenezinde rol oynamaktadır. Beslenme bozuklugu ve aktivite azlığı gibi çevresel faktörler de periferik insülin direncinin gelişiminde etkilidir. Bu durumda oluşan insülin direncini karşılayacak ve normal biyolojik yanıtı sağlamak için pankreas tarafından insülin salınımı artar böylece metabolik durum kompanse edilir. İlk başlarda normoglisemi sağlanırken insülin seviyeleri normallere göre yükselme olur böylece hiperinsülinemi gelişir. Artmış insülin miktarı, bir müddet daha bozulmus insülin yanıtının olusturdugu açığı kapatır. Fakat insülin direnci giderek artar. Bu kısır döngü klinik olarak Tip 2 DM gelişimi ile sonuçlanır. İlk yıllarda insülin direnci için hücre yüzeyindeki insülin reseptörlerinin sayısında veya aktivitesinde azalma sonucu oluşan nispeten basit bir fenomen olarak düşünülmüştü. Yıllar içinde sadece hücre düzeyinde fonksiyon bozuklugu ile degil, aynı zamanda insülin uyarısına ve glukoz tutulumundaki degişime cevap vermekten sorumlu hücre içi moleküler mekanizmaların da önemli rolü olduğu anlaşılmıştır. Bu durum tip 2 diabetes mellitusun doğal sürecinde rol oynayan anahtar patojenik parametredir. İnsülin direnci varlığı beta hücre disfonksiyonu gelişinceye kadar sürdürülen kompanzatuar bir hiperinsülinemiye neden olur. Beta hücre 16
disfonksiyonu geliştiğinde ise artan insülin direncine kompanzatuar yanıt da yetersiz hale gelir ve tip 2 diabetes mellitus tanısı koyduran hiperglisemi düzeylerine ulaşılmış olunur. İnsülin direnci her ne kadar insüline duyarlı dokularda (kas ve yağ dokusu) insülinle indüklenen glukoz transportundaki bozulma olarak tanımlanabilirse de yol açtığı klinik sonuçlarıyla ateroskleroz ve endotel disfonksiyonuna da neden olmaktadır (32). İnsülin direncinin anatomo-patolojik sınıflaması A. İskelet kasında insülin direnci: Kas gibi periferik dokular insülin direncinin primer yeridir. Yapılan bir çok çalışmada da tip 2 DM lü hastalarda insülin ile uyarılmış glikoz kullanımında defektin en fazla olduğu yerin iskelet kası olduğu gösterilmiştir (33). İskelet kasında insüline bağlı glikoz kullanımında defekt tip 2 diyabetikler dışında nondiyabetiklerde de görülmektedir (34). B. Yağ dokusunda insülin direnci : Yağ dokusundaki hormon sensitif lipaz, trigliseridleri esterleşmemiş yağ asidi (NEFA) ve gliserola parçalar. Bu işlem normalde insülin tarafından inhibe edilir. Bu yüzden yağ dokusundaki lipolizis insüline çok hassastır. Tip 2 DM ve şişmanlıkta ise insülinin antilipolitik bu etkisine karşı direnç gelişmektedir (35). Bundan dolayı insülin direnci veya insülin eksikliği hormon sensetif lipazın aktivitesinde artışa yol açarak NEFA salınmasını artırır (36). C. Karaciğerde insülin direnci: Genel olarak, tip 2 DM de, karaciğerin de insülin etkisine dirençli olduğu kabul edilmektedir. Bu hastalarda açlık hiperglisemisinin tamamının karaciğer glukoz yapımındaki artışa bağlı olduğu kabul edilmektedir. Karaciğerden glikoz yapımı glikojenolizis ve glikoneogenez yolu ile olur. Hepatik glukoneogenezdeki artışın kesin mekanizması bilinmemekle beraber hiperglukagonemi ve laktat, alanin ve gliserol 17
gibi glikoneojenik prekürsörlerin artışı söz konusudur. Alkol dışı yağlı karaciğer hastalığının patogenezinde insülin direnci birincil rol oynadığı düşünülmektedir (37). İnsülin direncini klinik olarak sabit glukoz yüklemesinden sonra glukoz ve insülin eğrilerinin analizi ile de tahmin edilebilir. Glukoz dağılımı, pankreatik insülin yanıtı, insülin salınımı ve glukoz alımının insüline duyarlı ve bağımsız bileşenleri ile ilgili parametreleri saptamak için matematik modelleme gerekir. Bergman'ın intravenöz glukoz tolerans testinin sık örneklenmesi temeline dayanan "minimal modeli" en sık kullanılan modeldir. İnsülin duyarlılığının en basit ölçümü diyabetik olmayan bireylerde açlık durumunda veya oral glukoz yüklemesinden 1-2 saat sonra plazma insülin düzeylerinin spot ölçümleridir. Fakat tek başına plazma insülini, insülin duyarlılığı ve direnci ile ilgili yalnızca kabaca bir ölçüm sağlar. Bu büyük epidemiyolojik çalışmalar için yeterli olsa da bireylerin klinik değerlendirmesi için önerilmez (38). Bu yaklaşımın düzeltilmiş bir formu Matthews ve arkadaşları tarafından önerildiği üzere açlık insülin ve glukozunun ürünlerini insülin direncinin değerlendirildiği homeostatik modellerinin (HOMA IR) bir parçası olarak kullanılır. Tam formül şöyledir: HOMA IR = açlık insülin (mu/l) x açlık glukoz (mmol/l) / 22.5 HOMA IR belirlenmesi kolay ve taramalarda ve boylamsal çalışmalarda sıklıkla kullanılırken, insülinle uyarılmış durumda glukoz metabolizmasını tahmin etmek için insülin ve glukozun açlık durumunda ölçümlerine dayanma dezavantajına sahiptir (39). 18
Diabetes Mellitus Diabetes mellitus insülin eksikliğinden, insülinin etkisinin bozulmasından veya her ikisinden kaynaklanan hiperglisemi ile seyreden bir grup metabolik ve endokrinolojik bozukluktur. Diyabet tüm dünyada yaygın olarak görülmekte olup obezite ve tip 2 diyabetin insidansında süregelen global artışlar ile epidemik oranlara erişmektedir. Dünya çapında 200 milyon kişi diyabetiktir ve bu sayı önümüzdeki 30 yıl içinde büyük olasılıkla iki katına çıkacaktır. Ek olarak diyabetik olmayanlar ile karşılaştırıldığında, diyabetiklerde başlıca koroner kalp hastalığının (KKH) sonucunda olmak üzere morbidite ve mortalite oranları önemli derecede artmıştır. Bu nedenle topluma potansiyel maliyetleri çok yüksektir. Semptomatik aterosklerotik hastalığı olmayan diyabetikler, koroner arter hastalığı olup diyabetik olmayanlara benzer oranda önemli kardiyovasküler olaylar geçirirler. Gerçekten de, diyabetin kötü prognozu olan bir kardiyovasküler hastalığın olağandışı bir şiddetli formu sayılabileceği gerçeği giderek belirginleşmektedir. Bu durumun farkına varılmasıyla, yakın dönemdeki kılavuzlar diyabetik hastalardaki kardiyovasüler risk faktörlerinin ilaç tedavisini, bilinen koroner arter hastalığı olan bireylerdeki gibi değerlendirmesini önermektedir. Sağlık giderlerinin en azından % 10 u doğrudan veya dolaylı olarak diyabet ile ilişkilidir ve arteriyel hastalıkların obezite ve insülin direncinin etkisi altında sıklıkla diyabetin başlangıcından önce görülmesi nedeniyle bu oran muhtemelen olduğundan düşüktür (40). Diyabetli kişilerde diğer metabolik sendrom faktörlerinin bir arada bulunması gelecekte aterosklerotik kardiyovasküler hastalık gelişimi için daha yüksek bir risk ifade etmektedir (41). 19
Diabetes mellitus tanı kriterleri 1. Diyabet semptomları ve/veya buna ek herhangi bir zamanda alınmış plazma glukozunun 200 mg/dl ve üstü (11,1 mmol/l) olması. 2. Açlık plazma glukozunun 126 mg/dl ve üstü (7 mmol/l) ( açlık: Hiç bir kalori alımı olmadan en az 8 saatlik süre ) olması. 3. OGTT sırasında 2. saat plazma glukozunun 200 mg/dl ve üstü (11,1 mmol/l) olması. (OGTT WHO tanımına göre aç olarak suda eritilmiş 75 gr. anhidroz glukoz yapılmalıdır). Diğer metabolik risk faktörleri ile karşılaştırıldığında, bozulmuş açlık glukozu (açlık glukozu 100 ile 125 mg/dl) diyabet açısından en yüksek prediktif gücü taşımaktadır. Yakın ilişkili bir ölçüt bozulmuş glukoz toleransı olup, standart oral glukoz tolerans testi (OGTT) sırasında gözlenen 2. saat plazma glukozunun 140 mg/dl ve <200 mg/dl olarak tanımlanmaktadır. ADA, bozulmuş açlık glukozu ya da bozulmuş glukoz toleransı olan kişilere uygulanmak üzere prediabet terimini kullanıma sunmuştur. Bazı araştırmacılar OGTT yi, bozulmuş glukoz toleransını ya da gizli diyabeti saptamak için metabolik sendromu bulunan normoglisemik kişiler için önermektedir. Rutin uygulamada OGTT gereksinimini kısmen azaltmak üzere ADA son zamanlarda bozulmuş açlık glukozu eşik değerini 110 mg/dl den 100 mg/dl ye düşürmüştür. Açlık glukoz değeri 100 ile 110 mg/dl aralığında olan kişilerde artık bozulmuş açlık glukozu bulunduğu söylenmektedir. Bu durumda ki kişiler OGTT ile incelenirse bozulmuş glukoz toleransı bulunduğu görülecektir. Yine de OGTT diabet gelişimi için yükselmiş risk taşıyor gibi görünen normoglisemik kişilerde bir seçenek gibi görünmektedir. Aslında, bozulmuş açlık glukozu olan kişilerde OGTT yapılması tip 2 DM olan bazı kişileri erken ayırt edecektir (42). 20
Metabolik Sendrom ve İnflamasyon Gözlemler fizyolojik koşullarda insülinin antiinflamatuar etkili bir hormon olduğunu ortaya koymaktadır. İnsülinin inflamsyona aracılık eden nükleer faktör kapa B (NF-kB),aktivite edici protein-1 (AP-1) gibi birçok proinflamatuar transkripsiyon faktörünü baskıladığı gösterilmiştir (43). İnsülin direncine bağlı olarak insülinin antiinflamatuar etkinliğinin azalması proinflamatuar transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonuna ve bunlarla ilişkili genlerin ekspresyonlarında artışa neden olmaktadır. Bu yüzden metabolik sendromun patofizyolojisinde önemli rolü olan insülin direncine bağlı inflamasyonla anlamlı bir ilşkisi vardır. İnflamasyonun aterosklerozun fizyopatolojisinde çok önemli rol oynadığı iyi bilinen bir gerçektir. Metabolik Sendrom ve Aterotrombotik Süreçle İlişkili İnflamatuar Markırlar Plazminojen Aktivatör İnhibitör -1 (PAI-1) PAI-1 plazminojeni plazmine çeviren plazminojen aktivatörünü inhibe ederek trombüs formasyonunu, inflamasyonu ve aterosklerozu artırır. Adipoz doku PAI-1 in sentezlendiği en önemli dokudur. PAI-1 ekspresyonu özellikle tip 2 diyabetiklerde ve obezlerde belirgin derecede artmıştır (44). PAI-1 düzeylerindeki artış koroner arter hastalığı ve miyokard infarktüsü gelişimi ile yakından ilişkilidir. Anjiyotensinojen Anjiyotensinojenin primer kaynağı karaciğer olsada adipoz doku önemli bir anjiyotensinojen kaynağıdır. Tip 2 diyabetiklerde ve obezlerde serum anjiyotensinojen düzeyleri artmıştır (45). Renin aktivitesi sonucu anjiyotensinojenden oluşan anjiyotensin 21
güçlü bir vazokonstrüktör olmasının yanında inflamasyon ve atereoskleroz gelişiminden de sorumludur. Angiotensin aynı zamanda insülin sinyal iletisini de engellemektedir (46). Metabolik Sendrom ve Aterotromboz Aterotromboz ateroskleroz zemininde gelişen tromboz olarak tanımlanabilir. Aterotromboz akut koroner sendrom, serebrovasküler olay ve periferik arter hastalıklarının etiyolojisinde rol alan önemli bir durumdur. Aterotromboz Dünya üzerinde en sık ölümlere yol açan hastalıkların (iskemik kalp hastalıkları, serebrovasküler hastalıklar) nedenidir. Ateroskleroz endotel fonksiyonun bozukluğu ile başlar (47). Endotel fonksiyonu sigara, hipertansiyon, diabetes mellitus, dislipidemi gibi oksidatif strese neden olan durumlarla bozulur. Bugüne kadar yapılmış çalışmalarda metabolik sendromlu hastalarda hem infarktüs hem de inme gelişiminin artmış olduğu gösterilmiştir. Metabolik sendrom tanı kriterleri aynı zamanda aterosklerotik kalp hastalığı için de her biri bağımsız risk faktörüdür (48). 22
Tablo 1. Proinflamatuar ve antiinflamatuar sitokinlerin metabolik sendromlu bireylerdeki düzeyleri ve etkileri Sitokinler Metabolik sendromdaki düzeyleri Etkileri TNF- α Artar İnsülin direncini artırır IL-6 Artar İnsülin direncini artırır CRP Artar Proinflamatuar, aterojenik etki IL-1 Artar Proinflamatuar etki IL-8 Artar Proaterojenik etki Rezistin Artar Proinflamatuar etki PAI-1 Artar Proaterojenik etki Adiponektin Azalır Anti- inflamatuar etki IL-10 Azalır Anti- inflamatuar etki 23
Metabolik Sendromda Tedavi Metabolik sendrom tedavisi birçok komponenti içeren tek bir spesifik tedavisi olmayan bir kardiyovasküler risk faktörleri kümesidir. Hastalarda sendromun kompenentlerinin her biri ayrı ayrı ele alınıp tedavi planlanmalıdır. Yaşam şeklinin düzenlenmesi metabolik sendrom tedavisinde ilk basamaktır. Bu tedavi hastalık patogenezini hedeflediği gibi ekonomik yönden de en az masraflı olanıdır (49). Bunlar sırasıyla; Kilo kaybının sağlanması: VKİ yüksek olan metabolik sendromlu hastalarda tedavi için ilk yapılması gereken durum kilo verilmesinin sağlanmasıdır. Kilo kaybı insülin direncini ve tip 2 diyabete progresyonu önlemektedir (50). Kilo kaybının lipid profili üzerinde olduğu gibi diğer tüm metabolik sendrom bileşenleri (tansiyon yüksekliği, inflamasyon) üzerinde de olumlu etkileri vardır (51). Kilo kaybı için genel yaklaşım davranışsal değişiklik sağlamak suretiyle kalori alımını azaltılması ve fiziksel aktivitenin artırılmasıdır. İlk hedef 6-12 aylık periyotta vücut toplam ağırlığının % 7-10 civarında azaltılmasıdır (52). Bu hedef için günlük kalori tüketiminde 500-1000 kalorilik bir azaltma gerekmektedir (51). Diyet: Kişinin günlük enerji alımı haftada 0,5 1 kg ağırlık kaybını sağlayacak şekilde azaltılmalıdır. Yalnız hastaya verilecek enerji miktarının bazal metabolizmanın altında olmamasına dikkat edilmelidir. Çok düşük kalorili diyetlerle, başlangıçta kilo verilir, fakat bu diyetler yaşam tarzı değişikliği oluşturamadığı gibi, bırakıldığında çok hızlı kilo alımına neden olur. Enerji yoğunluğunun (kalori/gram) düşük olduğu besinler kilo kaybına destek olur. Günlük alınan enerjinin % 15 i protein, % 25-35 i yağ, % 45-55 i karbonhidratlardan 24
alınmalıdır. Besinlerde düşük glisemik indeks içeren beslenmenin daha çok kilo kaybı ile sonuçlandığı bildirilmiştir (53). Lifli gıdaların tüketimi arttırılmalıdır. Lifli gıda tüketiminin arttırılması insülin duyarlılığını da arttırmaktadır. Sigara içen metabolik sendromlu bireyler, sigaranın bırakılması için mutlaka desteklenmelidir. Genel bilgilerimiz dahilinde beslenme önerileri kişileştirilmeli ve hastanın sosyokültürel durumları ve genel alışkanlıkları da göz önünde tutulmalıdır (49). Fiziksel aktivite: Düzenli egzersiz kilo kaybını indükler, insülin duyarlılığını arttırır ve diyabet gelişimini önler (54). Günümüzde uluslararası kılavuzlar metabolik sendromlu bireylerde pratik, düzenli ve orta düzeyde egzersizi ( >30 dk /gün ) önermektedir. Kritik koroner iskemi ve fonksiyonel kapasiteyi kısıtlayan kalp yetmezliği durumlarında egzersiz önerilmeden önce olgu kardiyolog ile konsülte edilmeli ve kardiyolog denetiminde egzersiz programı gözden geçirilmelidir (55). Hipertansiyon Tedavisi: Hipertansiyon, kardiyovasküler hastalıklar için bağımsız major risk faktörüdür. Metabolik sendromlu hastaların yaklaşık % 85 inde hipertansiyon mevcuttur. Metabolik sendromlu hastalarda hipertansiyon için hazırlanmış özel bir uluslararası kılavuz mevcut değildir. Tüm metabolik sendrom komponentlerinde olduğu gibi hipertansiyondada ilk basamak yaşam şeklinin değişikliği tuz alımı kısıtlanması ve diyet içeriğinin meyve sebze, düşük yağ içerikli süt ürünlerinden zengin olması önerilmelidir. Farmakolojik tedavide JNC-7 kılavuzu önerileri kullanılmalıdır. Metabolik sendromlu bireylerde ACE inhibitörleri ve 25
ARB iyi birer tedavi seçeneğidir. Ancak hedef kan basıncı değerlerinin sağlanamadığı hastalarda kombinasyon tedavileri gecikmeden başlanmalıdır (56). Dislipideminin Medikal Tedavisi: Metabolik sendromlu hastalarda görülen dislipidemi ön planda trigliserid düzeylerinde artış ve HDL-kolesterol düzeylerinde azalma ile karakterizedir. Apolipoprotein B düzeylerinin artışı, LDL-kolesterol partikül büyüklüğünün azalması şeklinde aterojenik dislipidemi bulguları da eşlik edebilir. LDL yüksekliği metabolik sendromda tedavinin birincil hedefidir. LDL hedefleri mutlak risk tahminlerine dayanmaktadır. Serum trigliserid düzeylerinin 200 mg/dl olduğu aterojenik dislipidemi, LDL hedefine erişildikten sonra tedavinin yeni hedefi olmaktadır. Statinler, kolesterol biyosentezinde hız kısıtlayıcı basamak olan 3-hidroksi-3-metil glutaril koenzim A (HMG CoA) redüktazı yarışmalı olarak inhibe etmek yoluyla LDL kolesterol düzeylerini düşürürler. Ezetimibe ve safra asit sekestranları diğer LDL düşürücü ilaçlardır. HDL kolesterol seviyelerini yükseltmek ve trigliserid seviylerini düşürmek için fibratlar ve nikotinik asit kulanılır. Trigliseridler 500 mg/dl olduğunda trigliserid düşürücü ilaçlar akut pankreatit gelişimini önlemek için dikkate alınmalıdır. HDL dışı (non-hdl) hedeflere ulaşmak için <500 mg/dl trigliseridlerde, trigliserid düşürücü ilaçlar LDL düşürücü tedavi ile birlikte yararlı olabilmektedir. Statinler metabolik sendromlu hastalarda aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riskini azaltmaktadırlar. İkincisi, trigliserid düşürücü bir ilaç LDL düşürücü tedaviye eklenebilmektedir. Hem fibratlar hem de nikotinik asit HDL dışındakileri (non-hdl) azaltmaktadır. Bu ilaçların metabolik sendrom ve tip 2 diabetes mellituslu hastalarda aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riskini azalttığı bildirilmiştir. Bu nedenle, bir fibrat ya da nikotinik asitin LDL düşürücü tedavi ile birlikte kullanılması uygun bir seçenektir. Hem fibratlar hem de nikotinik asit HDL nin yanısıra trigliseridleri ve küçük LDL 26
partiküllerini azaltmaktadır. Eğer LDL düşürülmesi için bir statin kullanılmışsa, fenofibrat gemfibrozile göre tercih edilebilir gibi görünmektedir. Çünkü ciddi miyopati riski statinler ile kombinasyon halindeki fenofibrat için daha düşük gibidir. Nikotinik asit ile tedavi edilen bozulmuş açlık glukozu, bozulmuş glukoz toleransı ya da diyabeti bulunan hastalar hipergliseminin kötüleşmesi açısından dikkatli izlem gerektirmektedirler. Düşük dozlarda nikotinik asit bu riski azaltmaktadır (57). İnsülin Direnci ve Diyabetin tedavisi: Tip 2 diyabet ve metabolik sendromda ortak olarak insülin direnci bulunmaktadır ve tedavi, insülin direncini hedeflemelidir. İnsülin direncinin tedavisinde yaşam tarzı değişikliklerinden sonra ilk tercih, insülin duyarlılığını arttıran ve aynı zamanda beta hücre fonksiyonlarını koruyan metformindir. İnsülin duyarlılığını arttırabilen diğer ilaç tiazolidindionlardır. Bir alfa glikozidaz inhibitörü olan akarboz, özellikle tokluk hiperglisemisi üzerinde etkili bir oral antidiyabetik olup tokluk kan şekeri hedeflerinin sağlanmadığı tip 2 diyabetli metabolik sendromlu hastalarda bir alternatif tedavi şeklidir. Diyabetik metabolik sendromlu hastalarda bir diğer tercih edilecek ilaç grubu da inkretinlerdir. İnsülin sekretogogları olan sulfonilüreler ve kısa etkili sekretegoglar (glinidler) ve insülin tedavisi hastanın kliniğine göre tercih edilir (58). Protrombotik ve Proinflamatuar Tedavi: Metabolik sendromlu hastalarda protrombotik ve proinflamatuar faktörlerin yüksek bulunması yüzünden koroner arter hastalığı olan, diyabetik veya Framingham risk skorlamasına göre 10 yıllık koroner arter hastalığı riski %20 nin üzerinde olan hastalara düşük doz asetilsalisilk asit önerilmektedir. (51) 27
KORONER ARTER HASTALIĞI Koroner kalp hastalığı gelişmiş batılı ülkelerde gerek mortalite gerekse morbidite nedeni olarak ilk sırada yer alan bir hastalıktır. Gelişmiş Batı ülkelerinde bütün ölümlerin en az yarısı kardiyovasküler hastalıklara ve bunların dörtte üçü de aterosklerotik koroner arter hastalığına bağlıdır. Genel olarak görülme sıklığı erkeklerde kadınlardan daha fazladır (4:1). Kırk yaşından önce koroner arter hastalığı görülme oranı 8:1; 40-60 yaş arası 4:1 ve 70 yaş sonrasında 1:1 dir. Erkeklerde en çok 50-60, kadınlarda ise 60-70 yaş grubunda rastlanılmaktadır. Ülkemizde de ateroskleroz ve neden olduğu hastalıklar bakımından, öbür ülkelerden farklı değildir ve kalp hastalıkları ölüm nedenlerinin başında gelmektedir (59). Koroner kalp hastalığı klinik olarak ortaya çıktıktan sonra uygulanan tıbbi, cerrahi ve girişimsel tedavi yöntemleri belirli olup yüksek bir maliyet getirmektedir. Koroner ateroskleroz önemli ölçüde önlenebilen veya geciktirilebilen bir hastalıktır. Epidemiyoloji Dünya genelinde ölüme sebebiyet veren durumlar içinde en yüksek oran iskemik kalp hastalıkları ve serebrovasküler hastalıklardır. Koroner kalp hastalığı Avrupa ülkelerinde 45 yaşın üzerindeki erkeklerde ve 65 yaşın üzerindeki kadınlarda 1. sıradaki ölüm nedeni olarak yer almaktadır (60). Doğu Avrupa ülkelerinde batının 5 katına kadar varabilen bir sıklıkla karşılaşılmakta olup yine batıda mortalite düşmesine karşılık doğuda yükselme eğilimindedir. Türk Kardiyoloji Derneği tarafından 1990 yılından bu yana yürütülen TEKHARF çalışmasının 10 yıllık izlem verilerine göre, Türkiye de yaklaşık 2 milyon kişide koroner arter hastalığı bulunduğu tahmin edilmektedir (59). Koroner kalp hastalığının ülkemizde yıllık mortalitesi binde 5.1, kadınlarda ise 3.3 tür. Bu sayılar ülkemizi Avrupa ülkeleri arasında en yüksek sıralara oturtmaktadır. Yine resmi veriler ve 28
TEKHARF verileri ortak değerlendirildiği zaman görülmektedir ki, ülkemizde tüm ölümlerin %45 i kalp damar hastalıklarından, %36 sı kalp hastalıklarından, %32 si ise koroner kalp hastalığından kaynaklanmaktadır. Gelişmekte olan ülkelerden ziyade gelişmiş ülkeler örneğine benzeyen bu olumsuz eğilim devam ettiği takdirde 2010 yılında halen 2 milyon civarında olan koroner kalp hastası sayısının 1.4 milyon artarak 3.4 milyon kişiye varacağı öngörülmektedir. Türk toplumunda koroner ateroskleroz gelişiminde rol oynayan en önemli risk faktörleri olarak sigara içimi, hipertansiyon, DM ve şişmanlık, trigliserid yüksekliği ile bunlarla ilişkili olan HDL kolesterol düzeyi düşüklüğü ön plana çıkmaktadır. Korunma çalışmalarında da bu risk faktörlerine öncelik verilmesi gerekmektedir (59). Patogenez Normal arter duvarı üç tabakadan oluşur. En iç, bir başka deyişle lümeni çevreleyen tabaka intimadır. Tek sıra biçiminde dizilmiş endotel hücreleri, bunları destekleyen subendotelyal matriks ve bazal membran intimayı oluşturur. Öbür memelilerden farklı olarak, insan intimasında az sayıda düz kas hücresi de bulunmaktadır. Orta tabakaya media adı verilir. Kollajen, elastik lifler ve glukozaminoglikanlardan oluşan bir matriks içinde konsantrik olarak dizilmiş düz kas hücrelerinden oluşur. En dış tabaka ise adventisyadır. Gevşek bir bağ dokusu yapısındaki bu tabaka, boyuna dizilmiş kollajen liflerden, vaza vazorumlardan ve sinir uçlarından oluşur (61). 29
Tablo 2. Koroner arter hastalığı için risk faktörleri (62). 1.Müdahale edilebilen risk faktörleri: Sigara Dislipidemi Yüksek kan basıncı Diabetes mellitus Obezite (abdominal) Psikososyal stres Sedanter yaşam 2. Müdahale edilemeyen risk faktörleri: Aile hikayesi Yaş Erkek cinsiyet Aterogenezde temel basamaklar: Endotel disfonksiyonu: Endotel disfonksiyonu aterosklerozun patogenezindeki ilk temel basamağı oluşturur (61). Endotel disfonksiyonu, okside LDL partiküllerinin endotele zarar vermesiyle oluşur. Yüksek kolesterol düzeyi, endotelden serbest oksijen radikallerinin salgılanmasına neden olur ki bunlar da NO e bağlanarak aktivitesini bozarlar. NO yapım ve salgılanmasının azalması sonucunda trombosit agregasyonu kolaylaşır. Sürekli mikrotravma altında bulunan damar ağızları, çatallanma ve kıvrılma yerleri, endotel fonksiyon bozukluğunun ilk görüldüğü damar kesimleridir. LDL nin oksidasyonu: Kronik hiperlipidemide dolaşımdaki düşük molekül ağırlıklı lipoproteinler endotel hücreleri tarafından alınarak oksitlenir. 30
Köpük Hücre Oluşumu: makrofajlar, okside LDL partiküllerini fagosite edip parçalar ve kolesterol esterleri biçiminde depo eder. Hücrenin kolesterol yüklenmesi, çöpçü reseptör sayısında bir down regülasyona neden olmadığından, bu depolanma devam eder ve köpük hücreleri oluşur. Makrofaj köpük hücreleri, TNF-α ve metalloproteinazlar gibi inflamatuar sitokinler ve prokoagülan faktörler salgılar. Düz kas hücrelerinin üzerinde de çöpçü reseptörler vardır. Bu hücreler de okside LDL yi fagosite ederek köpük hücreleri oluşturur (61). Lipid çekirdeğinin (lipid core) oluşumu: Lezyon ilerledikçe hücre dışında da lipid birikmeye başlar. Ekstrasellüler lipidin olası iki kaynağı vardır: dolaşımdaki LDL nin doğrudan doğruya intima tabakasındaki proteoglikanlara bağlanması ya da, köpük hücrelerinin ölmesi sonucu depolanmış olan kolesterol esterlerinin açığa çıkması. Hücre dışı lipidin çoğunluğunun bu ikinci yoldan kaynaklandığı kabul edilmektedir. Fibröz başlık (fibrous cap) oluşumu: Olgunlaşmış aterom plağında lipid çekirdeğinin üstü fibröz bir başlıkla örtülüdür. Fibröz başlık yoğunlukla düz kas hücreleri ve onların ürettiği bağ dokusundan oluşur. Lipid çekirdek ve etrafındaki fibröz başlıktan oluşan ilerlemiş lezyona fibroaterom adı verilir. Lipid çekirdek ve fibröz tabakanın lezyondaki miktarı, plağın vulnerabilitesini (zedelenebilirliğini), bir başka deyişle, komplikasyon gelişimine ne kadar açık olduğunu belirleyen esas etkendir. Şöyle ki, fibröz başlık ne kadar kalınsa plak o kadar stabil, fibröz başlık ne kadar inceyse, yırtılmaya o kadar yatkın ve dolayısıyla plak da komplikasyona o kadar açıktır (61). Plak vaskülarizasyonu: Normal media damarsız bir yapıdır. Ancak intimal kalınlaşma olduğunda, adventisya tabakasından lezyonun tabanına doğru yönelen yeni damarlanmalar olur. Bu damarlarda yoğun biçimde adhezyon molekülü sunumu olduğu gösterilmiştir. 31
Büyük olasılıkla monositlerin lezyona girdikleri bir başka yol da yeni gelişen bu damarlardır. Aterosklerozun lezyonları: Yağlı çizgi: Çocuklarda bile görülebilen ateroskleroz lezyonudur. Makroskopik olarak bakıldığında damar lümeninde sarı alanlar olarak görülürler. Bu görünümü, endotel altında birikmiş olan, içleri yağ damlacıkları ile dolu köpük hücreleri verir. Yağ çizgilerinin esas hücresel elemanı içi yağ damlacıkları ile dolu köpük hücreleridir. Bir kez köpük hücresi oluştu mu, bunun hangi hücreden kaynaklandığını söylemek güçtür. Ancak monoklonal antikorlar ile yapılan çalışmalarda bunların çoğunluğunun makrofajlar olduğu, geri kalanının ise düz kas hücreleri ve T lenfositlerden kaynaklandığı bilinmektedir. Yaygın intima kalınlaşması: İntimada, bağ dokusu ile çevrelenmiş düz kas hücrelerinden oluşan bir yapıdır. Tlenfositler, makrofajlar ve hücre dışı lipid birikintileri öbür elemanlarıdır. Fibröz plak: Ateroskleroz lezyonunun en ileri biçimidir. Makroskopik olarak beyaz renklidir. Lümene doğru büyür ve lümeni kritik düzeyde daraltırsa klinik bulguların ortaya çıkmasına neden olur. Mikroskopik olarak bu lezyonda da büyük miktarlarda düz kas hücreleri, makrofajlar ve T-lenfositler bulunur. Fibröz başlığın hacminin bütün plağın hacmine oranı, ya da daha basit bir deyişle kalınlığı, oluşacak klinik durumları belirlemede en önde gelen etmendir (61). 32
Koroner kalp hastalığı klinik şekilleri 1-Kronik koroner sendromlar: Sessiz İskemi: İskeminin en sık formlarından biridir ve çoğunlukla erken tanınamadığı için tedavisi de gecikmektedir. İskemik kalp hastalığını gösteren belirtiler olmaksızın iskeminin objektif bulgularının varlığı belirlenirse sessiz iskemi var demektir. Sessiz iskeminin 3 tipi vardır: Tip 1- Ciddi koroner arter hastalığı ve (+) efor testi olduğu halde herhangi bir kardiak belirtisi bulunmayan hastalar bu tipe girer. Bu hastaların bir kısmı MI geçirirken bile ağrı duymazlar. Tip 2- MI geçirdikten sonra spontan veya egzersiz testi ile ağrısız iskemi bulguları olan kişiler. Tip 3- Genellikle kronik stabil angina, unstabil angina veya printzmetal angina gibi bilinen şekillerde anginası olan hastalarda saptanan ve daha sık görülen sessiz iskemi ataklarıdır. Yapılan araştırmalarda erişkin orta yaşlı hastalarda belirtisiz koroner arter hastalığı görülme sıklığı % 3-4 olarak bulunmuştur. MI sonrasında bu hastaların % 25-50 sinde sessiz iskemi geliştiği görülmüştür. Sessiz iskemi daha ağır koroner arter hastalığı ile ve daha kötü prognozla ilişkilidir. Genelde ani ölüm riski bu hastalarda 2 kat fazladır. Stabil Angina Pektoris: Stres veya egzersizle uyarılan, nitratlar veya istirahatle hızla düzelen göğüs ağrısına angina pectoris denir. Ağrı veya stres testi esnasında iskeminin 33
EKG veya sintigrafik bulgularının saptanması, koroner angiografide majör koroner arterlerde önemli daralma veya tıkanıklıkların görülmesiyle tanı konulur. Hastalar genellikle anginayı ağrı olarak değil göğüste sıkışma ve basınç hissi, yanma veya hazımsızlık olarak tanımlarlar. Yüzde 90 oranında sternum ortasından başlayan ve sola genellikle de sol kola ve omuza yayılan ağrı şeklinde tarif ederler. Angina kısa sürelidir ve rahatsızlık kalmadan tamamen geçebilir. Otuz dakikadan fazla süren ağrılar nadirdir ve anstabil angina, infarktüs veya başka bir teşhisi düşündürmelidir. Printzmetal Angina: Ortaya çıkaran faktörler bulunmaksızın oluşan göğüs ağrısı ve EKG de ST segment elevasyonu ile karakterize klinik bir sendromdur. Genellikle 50 yaş altındaki bayanlarda ortaya çıkar ve sabahın erken saatlerinde uykudan uyandıktan sonra oluşması karakteristiktir. 2- Akut koroner sendromlar: Kararsız Anjina Pektoris: Son bir haftadır 15 dakikadan uzun süren istirahat anjinası, son iki ay içerisinde başlayan ve sıradan aktivitede belirgin kısıtlama yapan (CCSC Sınıf>3) anjina, önceki stabil paternde artış gösteren, daha sık, daha uzun süreli, son iki ayda en az bir CCSC sınıf artışı (en az 3) gösteren anjina, ciddi egzersiz anjinası veya son zamanlarda şiddeti artan egzersiz anjinası kararsız anjina pektoris olarak tanımlanır. Anjina pectoris derecelendirmesinde sıkça başvurulan kılavuz Kanada Kardiovasküler Cemiyeti (CCS) Anjina Pectoris Derecelendirmesidir: Sınıf 1: Yürümek, merdiven çıkmak gibi sıradan fizik aktivite anginaya neden olmaz. Anjina zorlu, hızlı ve uzun süreli aktivitelerde ortaya çıkar. 34
Sınıf 2: Sıradan fızık aktivitelerde hafif kısıtlama vardır. Hızlı yürüme yada merdiven çıkmada, yokuş çıkarken yada yemeklerden sonra, soğukta, rüzgarlı havalarda yapılan yürüyüş yada merdiven çıkarken, emosyonel stres varlığında ya da uyandıktan sonraki birkaç saat içerisinde oluşur. Anjina iki bloktan fazla yürümekle ya da bir kattan daha fazla merdiven çıkmakla ortaya çıkar. Sınıf 3: Sıradan fizik aktivitede belirgin kısıtlama vardır. Anjina düz yolda bir iki blok mesafede yürümekle ya da bir kat merdiven çıkmakla ortaya çıkar. Sınıf 4: Semptomlar olmadan hiçbir iş yapamaz, anginal semptomlar istirahat halinde de olabilir. NSTEMI ( Q Dalgasız MI ) : Bu terim, AMI nün klinik belirtilerinin olduğu ve buna myokard nekrozuna işaret eden enzim yüksekliklerinin eşlik ettiği, ancak EKG de patolojik Q dalgalarının bulunmadığı AMI tipini tanımlamak için kullanılır.nekrozun subendokardial bölgede yer alması yani transmural olmaması, EKG de daha çok ST segment ve T dalga değişikliklerine sebep olur Bu klinik durum için daha önceleri kullanılmakta olan non-transmural veya subendokardial AMI gibi tanımlar yerine bugün Q dalgasız MI (NSTEMI) deyimi tercih edilmektedir. NSTEMI tablosu, trombüsün koroner arteri tamamına yakın tıkadığı, ancak kısa sürede kendiliğinden veya tedavi ile çözüldüğü durumlarda oluşmaktadır. Otopside subendokardial nekroz bulunmasına reğmen, koroner arterlerde tam tıkanma nadiren görülür. STEMI (ST Segment Yükselmeli AKS): ST segment yüksekliği ile seyreden MI, ST yüksekliği olmayıp, takibinde myokardiyal belirteçlerde artış görülen MI dan klinik, tedavi, prognoz, morbidite ve mortalite yönünden belirgin farklılıklar göstermektedir. 35