TAMOXĠFEN BP 20 mg 30 TABLET Tamoksifen Sitrat FORMÜLÜ PROSPEKTÜS Tamoxifen Tablet BP 20 mg, 20 mg tamoksifene eşdeğer 30.40 mg tamoksifen sitrat BP içerir. Yardımcı madde olarak; 228.80 mg Laktoz, 80.00 mg Mısır Nişastası, 18.00 mg önceden jelatinleştirilmiş mısır nişastası, 2.80 mg magnezyum stearat ve yeterli miktarda arıtılmış su içerir. FARMAKOLOJĠK ÖZELLĠKLERĠ Farmakodinamik özellikleri Tamoksifen güçlü antiöstrojenik etki gösteren bir nonsteriod ilaçtır. Antiöstrojenik etkisi muhtemelen meme gibi hedef dokulara bağlanmada östrojenle rekabet etmesi ile ilgili olabilir. Tamoksifenin hücrede nükleer yapı ile kompleks oluşturup DNA sentezini düşürdüğü ve östrojenin etkisini inhibe ettiği düşünülmektedir. Böylece meme ve diğer dokulardaki hücreler G2 ve G1 fazında birikir, yani tamoksifenin etkisi sitozidal değil sitostatikdir. İnsan meme adenokarsinomlarındaki sitozollerde tamoksifen östrojen reseptör proteinlerine bağlanmada östradiol ile rekabete girer. Bununla birlikte klinik çalışma sonuçlarına göre, negatif östrojen reseptörlü tümörlerde de yararlı olması başka bir etki mekanizması olabileceğini göstermektedir. Klinik uygulamalarda tamoksifenin post menopozal kadınlarda total serum kolesterol ve düşük dansiteli lipoproteinlerde %10-20 civarında azalmaya neden olduğu gözlenmiştir. Buna ek olarak yine postmanopozal kadınlarda kemik mineral dansitesinin kalıcılığını sağladığı belirtilmektedir. Farmakokinetik özellikleri Emilim ve biyoyararlanım Ağız yolundan tek doz 20 mg uygulanmasından sonra tamoksifenin 40 ng/ml lik plazma zirve konsantrasyonuna yaklaşık beş saat sonra ulaşılır. Oral yoldan günde iki kez uygulanan 10 mg tamoksifen ile günde bir kez uygulanan 20 mg tamoksifenin biyoyararlanımları benzerdir. Sayfa 1 / 8
Dağılım Tamoksifen uterus, endometriyum ve meme dokusunda yüksek konsantrasyonlarda bulunur. Tamoksifenin plazma seviyeleri bifaziktir ve terminal yarı-ömrü yaklaşık 5 ila 7 gündür. Tedavinin başlatılmasından yaklaşık 4 hafta sonra sabit durum serum seviyelerine ulaşılır. Tamoksifenin ana metaboliti olan N-desmetil tamoksifenin sabit durum serum seviyelerine ise yaklaşık 8 hafta içinde ulaşılır. Tamoksifen yüksek oranda serum proteinlere bağlanır. Biyotransformasyon Oral yoldan uygulanmasını takiben tamoksifen önemli oranda metabolize olur. Tamoksifenin esas metaboliti N-desmetil tamoksifendir ve biyolojik etkileri tamoksifen ile benzerlik gösterir. Eliminasyon Uygulanan dozun yaklaşık %65 i 2 haftalık süre içinde vücuttan itrah edilir. Tamoksifenin plazma klerensi bifaziktir ve terminal yarılanma ömrü 7 günden uzun olabilir. Ana serum metaboliti olan N-desmetil tamoksifenin eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 14 gündür. Tamoksifen ve metabolitlerinin temel itrah yolu dışkı ile atılım şeklindedir. Az miktarda idrarla atılır. Tamoksifen in enterohepatik sirkülasyona uğradığı bilinmektedir. ENDĠKASYONLARI Tamoxifen Tablet BP, kadın ve erkeklerdeki metastatik meme kanserlerinin tedavisinde endikedir. Menopoz öncesi metastatik meme kanseri olan kadınlarda ooferoktomi veya ovaryum radyasyonu tedavisine alternatif olarak uygulanabilir. Mevcut bilgilere göre, östrojen reseptörü pozitif tümörü olan kadınlar tamoksifen tedavisinden daha fazla yararlanabilirler. Ayrıca total veya segmental mastektomi, aksiller disseksiyon geçirmiş ve meme radyasyonu tedavisi almış nodül pozitif ve negatif hastalarda destekleyici tedavi olarak endikedir. Yapılan çalışmalarda dört veya daha fazla aksiller nodülü olan alt gruplar tamoksifen tedavisinden daha fazla yarar sağlamıştır. Total veya segmental meme cerrahisi, aksiller disseksiyon ve radyasyon tedavisi almış kadınlardaki aksiller nodülü negatif olan meme kanserlerinde endikedir. Tamoksifen Tablet BP meme kanseri adjuvan tedavisi alan hastalardaki kontlateral meme kanseri oluşumunu azaltır. Tamoksifen Tablet BP meme kanseri riski yüksek olan kadınlarda; meme kanseri gelişmesi ihtimalini düşürmek amacıyla, endikedir. Yüksek risk tanımı; 35 yaşın üzerinde olunması ve Gail Modeli ne göre 5 yıllık meme kanseri tahmini riskinin %1.67 ye eşit veya yüksek olması halidir. Sayfa 2 / 8
5 yıllık riskin %1.67 nin üzerinde olduğunu düşündüren kombinasyon faktörleri: Yaş 35 veya üzerinde ve aşağıdaki faktörlerin herhangi birisinin Meme kanseri hikayesi olan birinci derecede akraba, iki veya daha fazla selim biyopsi sonucu ve atipik hiperplazi gösteren meme biyopsi hikayesi veya Meme kanseri hikayesi olan en az iki tane birinci derece akraba ve kişisel bir biyopsi özgeçmişi veya İn situ lobüler karsinom. Yaş 40 veya üzerinde ve aşağıdaki faktörlerin herhangi birisinin Meme kanseri hikayesi olan birinci derecede akraba, iki veya daha fazla selim biyopsi sonucu ve ilk canlı doğum yaşı 25 veya üzeri, ilk adet 11 yaş veya öncesi veya Meme kanseri hikayesi olan en az iki tane birinci derece akraba ve ilk canlı doğum yaşı 19 veya öncesi veya Meme kanseri hikayesi olan en az bir tane birinci derece akraba ve atipik hiperplazi gösteren kişisel bir biyopsi özgeçmişi. Yaş 45 veya üzerinde ve aşağıdaki faktörlerin herhangi birisinin Meme kanseri hikayesi olan en az iki tane birinci derecede akraba, ve ilk canlı doğum yaşı 24 veya öncesi veya Meme kanseri hikayesi olan birinci derecede akraba, selim biyopsi özgeçmişi, ilk adet 11 yaş veya altı ve ilk canlı doğum yaşı 20 veya üzeri. Yaş 50 veya üzerinde ve aşağıdaki faktörlerin herhangi birisinin En az iki tane meme kanseri hikayesi olan birinci derece akraba veya Atipik hiperplazi gösteren bir biyopsi özgeçmişi ve ilk canlı doğum yaşı 30 veya üzeri ve ilk adet 11 yaş veya altı veya En az iki atipik hiperplazi gösteren biyopsi özgeçmişi ve ilk canlı doğum yaşı 30 veya üzeri. Sayfa 3 / 8
Yaş 55 veya üzerinde ve aşağıdaki faktörlerin herhangi birisinin Meme kanseri hikayesi olan birinci derecede akraba, selim biyopsi özgeçmişi, ilk adet 11 yaş veya altı veya En az iki atipik hiperplazi gösteren biyopsi özgeçmişi ve ilk canlı doğum yaşı 20 veya üzeri. Yaş 60 veya üzerinde ve Gail modeline göre 5 yıllık meme kanseri riski %1.67 veya üzeri. Meme kanseri gelişme riski hesaplandıktan sonra, tamoksifen tedavisinin yarar ve riskleri düşünülerek meme kanseri riskinin azaltılması için Tamoksifen Tablet BP tedavisinin gerekliliğine karar verilmelidir. Tamoksifen anovulatuvar infertilitenin tedavisinde endikedir. KONTRENDĠKASYONLARI Tamoksifen Tablet BP içerdiği tamoksifen veya bileşimindeki herhangi bir maddeye aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir. Yüksek risk grubu ve in situ duktal karsinoması olan kadınlarda meme kanseri insidansının azaltılması: Tamoksifen Tablet BP derin ven trombozu veya pulmoner emboli nedeniyle ilave olarak kümarin türevi antikoagülan tedavisi alan kadınlarda kontrendikedir. Tamoksifen gebelikte kullanılmamalıdır. UYARILAR ÖNLEMLER Diğer hormonal tedavilerde olabildiği gibi tamoksifen tedavisinden birkaç hafta sonra hiperkalsemi ortaya çıkabilir. Bu tip bir durumda gerekli önlemler alınmalı ve ciddi durumlarda tamoksifen tedavisi sonlandırılmalıdır. Tamoksifen tedavisi sırasında, altta yatan nedeni bilinmemekle birlikte, endometrial kanser sıklığında artış bildirilmiştir. Normal dışı vajinal kanaması, adet düzensizlikleri, vajinal akıntı değişiklikleri, pelvis ağrısı veya basınç yakınması olan hastalar kontrol altında izlenmelidir. Tamoksifen tedavisi uygulanan hastalar endometrial hiperplazi, polipler, endometriozis, uterus fibroidleri ve over kistleri gelişmesi ihtimali nedeniyle jinekolojik olarak yakından izlenmelidir. Ġn situ duktal karsinom ve yüksek meme kanseri riski altındaki kadınlarda: Tamoksifen ile (yüksek kanser riski altındaki ve in situ duktal karsinomu olan kadınlarda) riski azaltma tedavisi sırasında endometrial kanser, uterus sarkomu, stroke (inme) ve pulmoner emboli dahil ciddi ve hayatı tehdit edici veya ölümcül durumlar söz konusudur. Meme kanseri Sayfa 4 / 8
geliģme riskini düģürmek için tamoksifen tedavisi düģünülen kadınlarda bu tip ciddi durumların potansiyel riskleri ve yararlarının tartıģılması gerekir. Diğer hormonal tedavilerde olabileceği gibi tamoksifen tedavisi sırasında da derin ven trombozu ve pulmoner emboli gibi tromboembolik hastalık olasılığı gözönünde tutularak, daha önce tromboemboli geçmişi olan hastalarda tamoksifen tedavisinin yararları ve olası etkileri dikkatle irdelenmelidir. Tamoksifen tedavisi sırasında karaciğer enzimlerindeki değişiklikler ve daha nadir olarak karaciğer yağlanması, kolestazis, hepatit, hepatik nekroz gibi daha ciddi karaciğer hastalıkları bildirilmiştir. Ayrıca renk algılamada farklılık, retinal ven trombozu, retinopati ve katarakt gibi göz ve görme sorunları açısından hastaların kontrol altında tutulması yararlı olur. Nadir de olsa trombosit sayısında azalma ve belirgin trobositopeni durumlarında ciddi kanama episodları ihtimali söz konusu olabilir. Ayrıca anemi ve/veya trombositopeniye eşlik eden lökopeni veya pansitopeni durumları bildirilmiştir. Araç ve makine kullanımına etkisi: Yoktur. GEBELĠKTE KULLANIMI Kategori D: Gebe kadınlarda kullanıldığında tamoksifen fetusa zarar verebilir. Tamoksifen kullanan kadınlar hamile kalmamaları, gerekli gebelik önleyici hormonal olmayan önlemleri almaları konusunda uyarılmalıdırlar. Gebe kadınlarda tamoksifen kullanımı ile ilgili kontrollü klinik çalışmalar mevcut değildir. Vajinal kanama, spontan düşük, doğumsal arızalar ve fetus ölümleri bildirilmiştir. Bu ilaç gebelik sırasında kullanıldı ise veya hasta tedavi sırasında gebe kaldıysa, hasta tedavinin sonlandırılmasından yaklaşık iki ay sonra DES benzeri sendromlar dahil fetusta oluşabilecek potansiyel riskler açısından değerlendirilmelidir. SÜT VEREN ANNELERDE KULLANIMI Tamoksifen in insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç anne sütüne geçtiğinden ve tamoksifen tedavisi sırasında yeni doğanlarda ciddi advers etki potansiyeli nedeniyle, ilacın anneye yararı da hesaba katılarak ya emzirmenin kesilmesi ya da tamoksifen kullanımının kesilmesi yönünde karar alınmalıdır. YAN ETKĠLER/ADVERS ETKĠLER: Meme kanseri olan vakalarda, yan etkiler genellikle hafiftir ve nadiren tedavinin kesilmesini gerektirecek kadar ciddidir. Metastatik meme kanseri: Bazen tümörün olumlu yanıt vermesine bağlı kemik ve tümör ağrısında ve lokal hastalık belirtilerinde artış oluşabilir. Kemik ağrısı olan hastalarda analjezik kullanımı gerekebilir. Yumuşak doku hastalığı olan Sayfa 5 / 8
hastalarda önceki lezyonlarda boyut artışı, lezyonun çevresinde eritem ve/veya yeni oluşumlar gözlenebilir. Tamoksifen tedavisinden kısa süre sonra ortaya çıkabilen kemik ağrısı veya hastalığın alevlenmesi genellikle kısa sürede azalır. Bu tip hastalarda en sık gözlenen yan etki sıcak basmalarıdır. Ayrıca hiperkalsemi, periferik ödem, tad alma bozukluğu, vulva kaşıntısı, depresyon, sersemlik hissi, baş dönmesi, başağrısı, saçlarda incelme ve/veya kısmi saç dökülmesi ve vajinal kuruluk diğer sık olmayan yan etkilerdir. Premenopoz: Sıcak basması, amenore, adet düzensizliği, oligomenore, kemik ağrısı, bulantı, öksürük, ödem, halsizlik, eklem adale ağrısı, ağrı, ovaryum kisti, depresyon, karın krampları, anoreksi klinik çalışmalarda %2 nin üzerindeki sıklıkta görülen yan etkilerdir. Erkek meme kanseri: Meme kanseri bulunan erkekler tamoksifeni genellikle iyi tolere ederler. Kaynaklara göre erkeklerde gözlenebilen yan etkiler kadınlardakine benzerlik gösterir. Tamoksifen tedavisinin kesilmesi ile libido kaybı ve impotans gözlenebilir. Ayrıca oligospermi bulunan erkeklerde LH, FSH, testesteron ve östrojen seviyeleri yükselmiştir. Bunların klinikteki etkisi bildirilmemiştir. Adjuvan meme kanseri: Klinik çalışmalarda plaseboya kıyaslandığında sıcak basmaları, vajinal akıntı ve düzensiz adet tamoksifen grubunda daha fazla gözlenebilen yan etkilerdir. Trombotik durumlar dışındaki yan etkiler her iki grupta farklılık göstermemiştir. Diğer hastalık gruplarında gözlenebilen en belirgin yan etkiler; sıcak basması, hafif bulantı ve kusmadır. Diğer yan etkiler arasında; kilo artışı veya azalışı, ödem, vajinal kanama, vajinal akıntı, vulvada kaşıntı, deri kaşıntısı, kuru deri, alopesi, midede hassasiyet, gastrointestinal ağrı, metastaz ağrısı, tümör ağrısı ve alevlenmesi, baş dönmesi, baş ağrısı, depresyon, konfüzyon, yorgunluk ve kas krampları yer alır. Yüksek risk grubu kadınlarda meme kanseri olasılığının azaltılması: Tamoksifen tedavisi sırasında belirgin olarak endometrial kanser, pulmoner emboli, derin ven trombozu, inme, katarakt oluşumu ve katarakt cerrahisi gibi yan etkiler rapor edilmiştir. Meme kanseri tedavisi için tamoksifen alan hastalarda trombosit sayısında geçici düşüşler ve lökopeni bildirilmiştir. Kabızlık, eritema multiforme, Stavens-Johnson Sendrom u, bülloz pemfigo, interstisyel pnömoni, nadiren serum trigliserid seviyelerinde yükselme, pankreatit gibi çok daha nadir yan etkilere rastlanabilir. Yan etkilerin ciddiyeti durumunda, bunları kontrol altına alabilmek için; hastalığın kontrolü kaybedilmeden, basit dozaj azaltılmalarına gidilebilir. Eğer, yan etkiler buna cevap vermezse, tedavinin durdurulması gerekebilir. BEKLENMEYEN BĠR ETKĠ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAġVURUNUZ. Sayfa 6 / 8
ĠLAÇ ETKĠLEġĠMLERĠ VE DĠĞER ETKĠLEġĠMLER Tamoksifen, eğer birlikte kullanılırsa, kumarin tipi antikoagülanların etkisini potansiyalize edebilir. Kumarin tipi antikoagülan alan hastalar, tamoksifen tedavisinin başlanması ya da bırakılması sırasında yakından izlenmeli, serum protrombin zamanı dikkatle gözlenmelidir. Bromokriptin ile birlikte kullanılması durumunda serum tamoksifen ve N- desmetil tamoksifen seviyelerinin yükseldiği bildirilmiştir. Birkaç postmenopozal hastada tiroid bağlayıcı protein artışına bağlı serum T4 seviyelerinde yükselme tespit edilmiştir. Daha önce hiperlipidemisi olan hastalarda kan lipid ve kolesterol değerlerinin periodik olarak ölçülmesi önerilmektedir. Kullanım ġekli ve Dozu: Meme kanseri: Tamoksifenin önerilen günlük dozu normalde 20 mg dır. 20 mg ı aşan dozlar günde iki keze bölünerek uygulanmalıdır (sabah ve akşam üzeri).günde 20 mg lık dozun üzerindeki miktarların daha etkili olabileceğini destekleyen kanıtlar mevcut değildir. Mevcut klinik bilgiler meme kanserinde 5 yıllık adjuvan tamoksifen tedavisini desteklemektedir. Ġn situ duktal karsinom: Önerilen doz 5 yıl süreyle günde 20 mg dır. 50 yaģ üstü aksiller nodülü pozitif olan kadınlarda: Günde iki kez 10mg önerilir. Yüksek risk grubu kadınlarda meme kanseri riskini düģürmek için: Önerilen doz 5 yıl süreyle günde 20 mg dır. 5 yıldan daha uzun süren tamoksifen tedavisini destekleyecek veri mevcut değildir. Anovulatuvar infertilite: Başlangıç ya da takip eden tedavi olsun, herhangi bir tedavinin başlangıcından önce, hamilelik olasılığı dışlanmalıdır. Anovular siklusu olan ancak düzenli menstrüasyon gören kadınlarda tedavi menstrüal siklusun ikinci, üçüncü, dördüncü ve beşinci günlerinde verilmek üzere günlük 20 mg ile başlatılmalıdır. Eğer tedavi başarılı olmaz ise (tatmin etmeyen bazal vücut ısısı kayıtları ya da yetersiz pre-ovulatuvar servikal mukus tespiti), takip eden adet dönemlerinde doz günlük 40 mg a ve sonra 80 mg a yükseltilerek ilave tedavi kürleri uygulanabilir. Düzensiz adetleri olan kadınlarda, tedaviye herhangi bir günde başlanır. Eğer, ovülasyona ilişkin herhangi bir belirti gözlenmediyse ilave tedavi kürlerine, 45 gün sonra yukarıda tarif edildiği şekilde arttırılan dozajla başlanır. Eğer hasta menstrüasyon ile cevap verirse bir sonraki tedaviye siklusun ikinci gününde başlanılır. Kullanma Talimatı: Tamoxifen Tablet BP 20 mg, bir bardak suyla yutulmalıdır. Sayfa 7 / 8
DOZ AġIMI HALĠNDE ALINACAK TEDBĠRLER İnsanlarda akut aşırı doz bildirilmemiştir. Teorik olarak, yüksek dozaj antiöstrojenik yan etkilere neden olur. Özgün bir antidotu bulunmadığından tedavi semptomatiktir. SAKLAMA KOġULLARI Kuru bir yerde, 25 0 C nin altındaki oda sıcaklıklarında ve ışıktan korunarak saklanmalıdır. TĠCARĠ TAKDĠM ġeklġ Tamoxifen Tablet BP, 20 mg Tamoksifen içeren, 30 tabletlik blister ambalajar içinde mevcuttur. PĠYASADA BULUNAN DĠĞER FARMASÖTĠK DOZAJ ġekġllerġ Ayrıca, piyasada Tamoxifen Tablet BP 10 mg 30 tabletlik blister ambalajlar içinde mevcuttur. Ruhsat Tarih ve No: 09 NĠSAN 2004-115/92 Ruhsat Sahibinin Ġsim ve Adresi: Hemat Ġlaç Sanayi Ġthalat ve Ġhracat Ltd. ġti., KoĢuyolu Caddesi Cenap ġehabettin Sokak No.: 73 Kadıköy/ĠSTANBUL Üretici Firma ve Üretim Yerinin Ġsim ve Adresi: CP Pharmaceuticals Ltd., Ash Road North, Wrexham, LL130 UF, Ġngiltere Reçete ile satılır. Çocukların eriģemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. Beklenmeyen bir etki görüldüğünde doktorunuza baģvurunuz. Hekime danıģmadan kullanılmamalıdır. Sayfa 8 / 8