ÜNİTE 14 Aşılar ve Serumlar (Aktif ve Pasif Bağışıklama) Bu üniteyi çalıştıktan sonra; Amaçlar Aşı ve serumlar hakkında genel bilgiler Aşı ve serum uygulamasında dikkat edilmesi gereken noktalar Infeksiyon hastalıklarından korunmak için geliştirilen aşı ve serumları öğrenmiş olacaksınız. İçindekiler Giriş Aşılar (= Aktif Bağışıklama) Hakkında Genel Bilgi Aşılar İle İlgili Tanımlar Aşıların Uygulanması İle İlgili Özellikler Aşılamada Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar Çeşitli Aşılar, Özellikleri ve Uygulama Şekilleri Serumlar (= Pasif Bağışıklama) ve Uygulamaları Özet Değerlendirme Soruları Yararlanılan Kaynaklar Öneriler Daha önceki, aşı ve serumlarla ilgili bilgilerinizi veya notlarınızı gözden geçiriniz. Aşı ve serumların infeksiyon hastalıklarından korunmada ne kadar önemli olduğunu irdelemeye çalışınız.
1. GİRİŞ Günümüzde hekimlik anlayışı önemli ölçüde değişmiş ve tedaviye yönelik hekimlik hizmetleri yerine, koruyucu hekimlik hizmetleri temel alınmaya başlanmıştır. Bu anlayış ile toplumların korunmasında hijyenik koşulların (örn. temiz su temini, kanalizasyon, kişisel temizlik eğitimi gibi.) ve beslenmenin düzeltilmesi yanında bulaşıcı hastalıklara karşı aktif ve pasif bağışıklama ile korunmaya büyük önem verilmektedir. İstatistiklere göre bilinen tüm klinik olguların % 20'sini ve tüm akut hastalıkların %70'ini bulaşıcı mikroplu hastalıklar oluşturmaktadır. Epidemiyolojik çalışmalara göre ise her yıl 0-5 yaş arası 3-5 milyon çocuğun aşı ile önlenebilir hastalıklardan öldüğü belirlenmiştir. Türkiye'de de günde 80, yılda 22.000 çocuğun aşı ile önlenebilir hastalıklardan öldüğü tahmin edilmektedir. Bu sayılar insan sağlığı açısından bulaşıcı mikroplu hastalıkların önemini ve aktif ve pasif bağışıklamanın değerini açık bir şekilde ortaya koymaktadır. Diğer taraftan, günümüzde infeksiyon hastalıklarının ilaçla tedavisinde büyük aşamalar kaydedilmiş olmasına rağmen sorunlar henüz bitmemiştir. Örneğin virüslarla oluşan infeksiyonlarda antimikrobik ilaçların yetersiz kalması, antimikrobik ilaçlara karşı hergün biraz daha artan direnç gelişimi ve tedavide güçlük çıkarması, mikrop toksinleri ile oluşan hastalıkların tedavisinde (örn. tetanoz ve difteride) bağışık antiserumlardan başka bir olanağın olmaması, aşı ve bağışık antiserum uygulamalarının önemini vurgulamaktadır. Ayrıca aşı ile infeksiyonlardan korunma hem kişi, hem de toplum açısından en kolay, en basit ve de en ucuz yöntemdir. 2. AŞILAR (= AKTİF BAĞIŞIKLAMA) Tanım: Organizmaya uygun yolla verildiğinde bağışık yanıt oluşturarak, canlının infeksiyon hastalıklarından korunmasını sağlayan maddelere aşı denir. Aşı olarak verilen maddeler antijenik yapıdadırlar. Organizmada hümoral veya hücresel bağışık yanıt (veya herikisini de birden) oluşturarak hastalığı geçirmeden, fakat infeksiyon hastalığını geçirmişcesine koruma sağlarlar. - 225 -
2.1. Aşı Çeşitleri Dört çeşit aşı vardır. Cansız (ölü) mikrop aşıları Canlı (atenüe) mikrop aşıları Mikrop ürünlerinden hazırlanan aşılar Biyoteknolojik aşılar 2.1.1. Cansız (ölü) Mikrop Aşıları Çeşitli yöntemlerle öldürülmüş bakteriler ile inaktive edilmiş virüs aşılarıdır. Bakteri veya virüslar laboratuvarlarda üretildikten sonra 1 cm 3 sıvıda belirli sayıda mikrop olacak şekilde sulandırılarak ısı, formaldehit, fenol, aseton, ultraviyole gibi etki veya maddelerle öldürülürler. Bu öldürülme veya inaktivasyon işleminde genellikle mikrop bütünlüğü ve antijenik yapı bozulmaz. Cansız mikrop aşıları parenteral yollardan uygulanırlar. Genel olarak ilk verilişten 4 gün sonra antikorlar görülmeye başlar. Ancak ilk uygulamada oluşan antikorlar koruyucu düzeyde değildirler. Bu nedenle 2. kez ve 3. kez, hatta bazan daha çok sayıda aşılama ile bağışıklık düzeyini arttırmak gerekir. Cansız mikrop aşılarının koruyuculuk süresi diğer aşılardan daha kısadır. Aşağıda cansız mikrop aşılarına birkaç örnek verilmiştir. Ölü bakteri aşıları : Tifo, paratifo, kolera, boğmaca, veba, salgın tifüs aşıları İnaktive virüs aşıları : Çocuk felci (Salk tipi), kuduz, influenza (Grip) aşıları gibi. 2.1.2. Canlı (Atenüe) Mikrop Aşıları Antijenik niteliği bozulmadan, hastalandırıcılık özelliği (=virülansı) ortadan kaldırılan veya virülansı yavaşlatılan mikroplardan hazırlanan bu aşılara canlı atenüe aşılar denir. Atenüe aşılar organizmaya çeşitli yollarla verilebilirler. Bu tip aşılar organizmada, sessiz veya çok hafif seyirli bir infeksiyon oluşturarak doğal infeksiyona benzer nitelikte bir bağışıklık oluştururlar. Aşı hastalığı da denen bu infeksiyon bazı aşılarda açıkça görülebildiği halde (BCG aşısında), bazı aşılarda hafif bir hastalık (kızamıkçık aşısında), bazılarında ise tamamen belirtisiz (çocuk felci aşısında) seyir gösterir. - 226 -
Canlı mikrop aşıları daha çok hücresel bağışık yanıt oluştururlar ve koruyuculuk süreleri de daha uzundur. Özellikle bazı atenüe virüs aşıları (örn. kızamık, kızamıkçık, kabakulak gibi) tek bir doz ile ömür boyu bağışıklık sağlayabilirler. Bazı örnekler aşağıda verilmiştir. Canlı (atenüe) bakteri aşıları : BCG Verem Aşısı Canlı (atenüe) virüs aşıları : Sabin tipi çocuk felci aşısı, Sarı ateş, kızamık, kızamıkçık, kabakulak. 2.1.3. Mikrop Ürünlerinden Hazırlanan Aşılar: Toksoid (Anatoksin) aşılar: Difteri ve tetanoz gibi bakteri toksinleriyle meydana gelen hastalıklardan korunmada kullanılan aşılardır. Bakteri toksini saf olarak elde edilir ve daha sonra ısı veya formol ile muamele edilerek (% 0,3-0,4 oranında formol eklenerek 37 C'de 3-4 hafta bekletilir) zehir etkisi giderilmiş, fakat antijen yapısı bozulmamış toksoid (anatoksin) ler aşı olarak kullanılır. Toksoid aşılar daha çok hümoral bağışık yanıt oluşturarak antikorlarla (= antitoksinlerle) koruma sağlarlar. Mikropların belirli bir kısmından hazırlanan aşılar: Bazı infeksiyon hastalıklarında, etken mikrobun belirli bir parçasından (örneğin HBs Ag partikülleri, N. meningitidis'in hücre duvar polisakkariti gibi) hazırlanan aşıların daha iyi koruyucu etki yaptığı araştırmalarla gösterilmektedir. 2.1.4. Biyoteknolojik Aşılar Aşılamada bazı sorunların yaşandığı infeksiyon hastalıklarında, daha etkili ve yan etkileri daha az olan aşıların elde edilmesi için yeni, moleküler biyoteknoloji kullanılmaktadır. Bu tekniklerle hazırlanan aşılar: Rekombinant DNA Aşıları: Bu teknikle mikropların bağışıklıkta etkili olan proteinlerini kodlayan genleri ayırdedilir ve bu genler bir taşıyıcı hücreye aktarılarak, orada bol miktarda sentezlettirilirler. Örneğin Hepatit B virusunun yüzey antijenini (HB s Ag) kodlayan gen bir maya hücresine aktarılarak çokça elde edilir ve aşı olarak kullanılır (Rekombinant HBV aşısı). Rekombinant DNA tekniğinin bir başka uygulaması, elde edilen "aşı geni"nin taşıyıcı bir virusa (örneğin herpes viruslara) rekombine edilmesidir. - 227 -
Sentetik peptid aşıları: Bu teknikle, bağışıklıkta etkili olan proteinlerin, aminoasit sıralaması belirlenir ve bu proteinler laboratuvarda sentetik olarak sentezlettirilirler. Örneğin, kolera toksini, streptokok M proteini aşıları gibi. Mutant Aşılar: Canlı mikrop aşıları hazırlanırken uygulanan eski virulans azaltma yöntemleri yerine, biyoteknoloji ile patojen mikroplardaki virulans genleri yok edilerek "avirulan mutant" suşlar ile atenüe aşılar hazırlanabilmektedir. Örneğin V.cholerae bakterisinde toksini kodlayan genin yok edilmesi gibi. Anti idiotip Aşılar: Antikorlar aracılığı ile gerçekleştirilen yeni bir aşı tekniğidir.? Kaç çeşit aşı vardır? 3. AŞILAR İLE İLGİLİ BAZI TANIMLAR Primovaksinasyon: Belirli bir aşı ile daha önce hiç aşılanmamış bir kişiye aşının ilk uygulanışına primovaksinasyon denir. Rapel: Primovaksinasyonla sağlanan bağışıklığın, etkin bir düzeyde devam etmesini sağlamak ve bağışıklığı pekiştirmek için belirli zaman aralıkları ile yapılan aşı tekrarlarına rapel denir. Monovalan Aşı: İçinde tek bir çeşit mikrop veya tek bir çeşit antijen bulunan aşılardır. Örnek: Kızamık aşısı, kabakulak aşısı gibi. Polivalan (=Karma) Aşı: Ölü bakteri aşılarından veya toksoid aşılardan birkaç tanesi karıştırılarak elde edilen aşılardır. Karma aşıların hem uygulaması daha kolay, pratik ve zaman kazandırıcıdır, hem de tek tek uygulamalara göre daha güçlü bağışıklık kazandırırlar. Örnek: Difteri - Boğmaca - Tetanoz (DBT) aşısı. Aşının Koruyuculuk Değeri: Aşılardan beklenen sonuç, canlıyı infeksiyona karşı en iyi derecede korumasıdır. Bir aşının koruyuculuk değeri; aşılı canlıların, aşılı olmayanlara göre o infeksiyona karşı gösterdikleri direnç oranı ile ifade edilir. Böyle bir direnç oranı elde edebilmek için de geniş kitle uygulamalarına ve zaman içinde bunların deneysel olarak sonuçlarının hesaplanmasına gerek vardır. Bu da oldukça güç ve zaman alıcıdır. Ancak aşının koruyuculuk değerinin anlaşılmasında, oluşturduğu hümoral ve hücresel bağışık yanıtın ölçülmesi yararlı olabilir. Örneğin, ölü ve toksoid aşılarda antikor düzeyi bir fikir verebilir. - 228 -
Bazı canlı aşılarda da, oluşan hücresel bağışık yanıtın ortaya çıkarılmasında deri testleri yararlı olmaktadır. Örneğin BCG aşısından sonra PPD testi gibi. Aşının Koruyuculuk Süresi : Aşıların koruyuculuk etkilerinin ne kadar zaman devam ettiğini anlatan bir terimdir. Koruma süresi uzun olan aşılar iyi aşılardır. Canlı (atenüe) mikrop aşıları, koruyuculuk süresi en uzun olanlardır.? Aşı rapeli ne demektir? Yararı nedir? 4. AŞILARIN UYGULANMASI İLE İLGİLİ ÖZELLİKLER Bir aşının beklenen sonucu verebilmesi için yeterli dozda, yeterli sayıda ve uygun zaman aralıkları ile ve usulüne uygun teknikle yapılması gerekir. Aşıların Verilme Yolları : Aşılar özelliklerine göre organizmaya çeşitli yollardan verilebilirler. Bu yollar şunlardır. Buruna damlatmak Buruna püskürtmek Ağızdan verilerek (oral) Parenteral uygulama (enjeksiyon şeklinde) Deriyi çizerek Deri içine Deri altına Kas içine - 229 -
Aşı enjeksiyon şeklinde uygulanıyorsa (özellikle deri altı veya kas içi) damara rastlamamasına özen gösterilmelidir. Çünkü damar içine aşı uygulaması yapılmaz. Nedeni de hem aşının bağışıklama gücü azalır, hem de yan etki daha fazla görülür. Enjektör iğnesi batırıldıktan sonra, piston geri çekilir, kan gelirse, çıkarılır ve işlem tekrar yapılır. Kas içi uygulamalarda iğne uzunluğu yeterli olmalıdır. Çünkü bu tür aşılar adjuvan madde katkılıdır ve gerektiği kadar derine yapılmayıp yüzeysel verilirse (örneğin deri altına), doku nekrozu meydana getirirler. Kas içi aşı uygulamalarında uyluk veya deltoid ile kalça bölgesi tercih edilmelidir. Ancak kalça bölgesinde hem siyatik sinire zarar verme ihtimali vardır, hem de yağ dokusu içine injeksiyon ihtimali fazladır. Parenteral aşı uygulamalarında en iyi yolun deri içi olduğu, aynı miktar antijenle daha erken ve daha güçlü bağışık yanıt oluştuğu ileri sürülmektedir. Bu konuda yoğun araştırmalar devam etmektedir. Özellikle ağızdan ve burun yolu ile verilen aşıların geniş kitle aşılamalarında kolay uygulanma üstünlükleri vardır. Aşılama Yaşı: Aşı genellikle bir infeksiyonun daha sık görüldüğü yaşta uygulanır. Ancak aşılamalarda yaşın diğer önemli bir yanı da uygulanan aşının yaşa bağlı yan etkilerinin azlığı veya çokluğudur. Örneğin 40 yaşın üzerinde tifo aşıları yan etkilerinin çok fazla olması nedeniyle yapılmamaktadır. Boğmaca, çocuk felci ve difteri erken çocukluk döneminde (hatta bebeklikte) çok sık görülür. Bu nedenle bu hastalıkların aşılarına doğum sonrası hemen uygulanmaya başlanır. Diğer taraftan tehlikesi kalmadığı için de 6 yaşından sonra boğmaca aşısı yapılmaz. Kızamıkçık aşısının da buluğ çağından önce kız çocuklarına uygulanmış olması gerekmektedir. Ayrıca bazı aşıların, erken çocukluk döneminde uygulandıklarında beklenen korumayı sağlamadıkları, daha büyük çocuklarda ise başarılı sonuç verdiği gözlenmektedir. Aşılama yaşı ile ilgili örnekler daha da arttırılabilir. Aşılama Riski: Aşı ile sağlanacak yararın, aşının neden olacağı risklerle karşılaştırılması gerekir. Özellikle riski büyük olan aşıların uygulanmasında bu konu titizlikle düşünülmelidir. Gebe bir kadına canlı (atenüe) kızamıkçık aşısı yapılması fetüste anomalilere yol açar. Bu durumda aşı yapmanın tehlikesi, kızamıkçık hastası ile temas etmiş bir gebe kadının hastalığa yakalanma ihtimalinden çok daha fazladır. - 230 -
Aşının Kalite Özellikleri Uygulanacak aşının kalite özelliklerinin bozulmamış olması gerekmektedir. Bu amaçla şu noktalara dikkat edilmelidir. Aşının içindeki antijenik madde bozulmamış olmalı veya canlı aşı ise içindeki mikrop ölmemiş olmalı veya bunların miktarında azalma olmamalıdır. Dışardan başka mikroplarla kontamine olmamalıdır. Homojen bir bulanıklığı olmalı, çöküntü, partikül bulunmamalıdır. Aşılar stabil olmalıdır. Aşılarda stabiliteyi sağlamak için de aşılar çok iyi korunmalıdır. Ölü aşılar ile BCG +2 C ile 8 C'de saklanır. Canlı virus aşıları -15C ile -20 C'de saklanır. DBT ve TT aşıları dondurulmaz. BCG karanlıkta tutulmalıdır. Aşıların bozulmaması için içine koruyucu maddeler ve antibiyotikler konulabilmektedir. Liyofilize aşılar (soğukta, vakum altında suyunun buharlaştırılarak kuru toz haline getirme) en sağlıklı korunabilen ve uzun süre stabilitesi bozulmayan aşılardır. Ancak yine de her aşı ürününün bir kullanım ömrü ve son kullanma tarihi olmalıdır. Bayat veya stabilitesi bozulmuş aşılar kesinlikle kullanılmamalıdır.? Aşı yaparken nelere dikkat edilmelidir? 5. AŞILAMADA DİKKAT EDİLMESİ GEREKEN DURUMLAR 5.1. Aşıların Yan Etkileri Aşılarda az veya çok bazı yan etkiler görülebilir. Bu yan etkiler yerel (lokal) veya yaygın olabilirler. Ayrıca yan etkiler doğrudan aşı maddesi ile ilgili olabileceği gibi, aşı içindeki katkı maddelerine karşı da olabilmektedir. Yan etki ihtimali nedeniyle aşı uygulaması yapılırken daima önceki aşılamaların reaksiyonları hakkında bilgi alınmalıdır. Yerel (lokal) Aşı Reaksiyonları : Enjeksiyon şeklinde yapılan aşılarda o bölgede ısı artışı, kızarıklık, şişlik, ağrı, bazen de bölgesel lenf bezlerinde şişlik olabilir. Özellikle tekrarlanan aşılarda, aşı rapellerinde (Örneğin difteri ve tetanoz aşılarında) giderek artan ciddi, lokal reaksiyonlar oluşabilmektedir. Hafif Sistemik Aşı Reaksiyonları : Kırıklık hissi, hafif ateş, bulantı, kusma gibi aşı içindeki yabancı proteinlerin neden olduğu reaksiyonlardır. - 231 -
Ağır Sistemik Aşı Reaksiyonları : Daha nadir meydana gelir. 40 C veya daha yüksek ateş, yüksek sesle uzun süre ağlama, konvülziyonlar görülebilir. Allerjik Aşı Reaksiyonları ve Odak (organ) Reaksiyonları : Nadir de olsa aşı uygulamalarından sonra anaflaktik şok tipinde oldukça ciddi allerjik reaksiyonlar oluşabilir (Buna Aşı Şoku da denir). Ayrıca ekzema, astım gibi allerjik hastalıklar varsa, bunlar tekrarlayabilir. Bazı aşılardan sonra ise (Örneğin Semple tipi kuduz aşısı) allerjik ensefalit meydana gelebilir. Özellikle tifo aşılarından sonra görülen tüberküloz odaklarının alevlenmesi veya böbrek hastalıklarının tekrarlaması önemli organ reaksiyonlarıdır.? Aşıların lokal ve sistemik yan etkileri nelerdir? 5.2. Aşılama Kontrendikasyonları Direnci Düşük Kişiler : Aşı infeksiyonunu sınırlandırma yeteneği olmayan, immünitesi düşük kişilere aşı uygulanmamalıdır. Canlı aşılar bu kişilerde ciddi, hatta ölümcül hastalık yapabilirler. Aşılanması riskli, immünitesi düşük kişilere örnekler yandaki kare içinde verilmiştir. Gebeler : Gebelere (özellikle canlı) aşı yapılmamalıdır. Sadece yenidoğan tetanozunu önlemek için, riskli bölgelerde tetanoz toksoid aşısı gebeliğin 4. ayında uygulanabilir. Kronik Organ Hastalığı Olanlar : Kronik organ (kalp, böbrek, karaciğer ve sinir sistemi) hastalığı olanlara aşı uygulanmamalıdır. Ateşli Hastalar : Ateş varlığında ve tüm infeksiyon hastalıklarının seyri ve nekahatleri sırasında aşı uygulanmaz. Özellikle grip, kızamık, tifo, viral hepatit gibi immün sistemin baskılandığı hastalıklarda, üç ay geçmeden aşı yapılmamalıdır. Kanserli hastalar Malign kan hastalığı olanlar Dalağı alınmış kişiler Kaşektikler Doğuştan veya sonradan immünitesi bozulmuş kişiler İmmün sistemi baskılayıcı tedavi alanlar Örn. : Radyoterapi Sitostatik ilaç (Ca ilacı) Immünosüpresif ilaç Kortikosteroid - 232 -
Yaşla İlgili Kontrendikasyonlar : 40 yaşın üzerinde tifo ve difteri, 2 yaşın altında tifo ve sarı ateş, prematürelere BCG aşısı yapılmamalıdır. Diabetes Mellitus (şeker) Hastaları: Genelde şeker hastalarına aşı yapılmaz (Tifo aşısı kesinlikle yasaktır). Şekeri kontrol altında olmak koşuluyla 3 yaşından sonra çocuk felci yapılabilir. Allerjik Kişiler : - Ekzemalı ve deri infeksiyonu olanlara (hatta evinde ekzemalı kişi bulunanlara dahi) çiçek, BCG ve tifo aşıları yapılmaz. - Allerjik kişiler için aşılama zorunlu olduğunda, aşı dozu parçalara ayrılır, ayrıca duyarsızlaştırma yöntemleri uygulanabilir. Aşılar arası Etkileşim : Ölü bir aşı yapıldıktan sonra 5 gün geçmeden yeni bir aşı uygulanmamalıdır. Canlı bir aşı yapıldıktan sonra 1 ay geçmeden yeni bir aşı uygulamamalıdır. Canlı virus aşısı ile birlikte anti-serum aynı anda yapılmaz. Aradan 3 ay geçmesi beklenir. Ölü aşılarda ayrı bölgeden aynı anda anti-serum uygulaması yapılabilir.? Kimlere aşı uygulanmaz? Aşılama kontrendikasyonları nelerdir? 6. ÇEŞİTLİ AŞILARIN ÖZELLİKLERİ VE UYGULAMA ŞEKİLLERİ Dersimizin bu kısmında, özellikle Türkiye'de çok uygulanan önemli aşılar hakkında bilgi verilecektir. 6.1. Difteri Aşısı Difteri mikrobunun toksininin, toksoid hale getirilmesiyle hazırlanan ve organizmada, difteri hastalığına karşı koruyucu olan antitoksin antikorlarının sentezini sağlayan bir aşıdır. 6 yaş altında uygulanan pediatrik şekil ve bir de dozu daha düşük olan erişkin şekli vardır. Genellikle 6 yaş altındaki çocuklara difteri toksoidi + tetanoz toksoidi + boğmaca (DBT) karma aşı şeklinde uygulanır. Erişkinlere ise difteri + tetanoz şeklinde uygulanır. Her iki şekilde de koruyuculuk değeri %95'dir. Koruyuculuk süresi 10 yıldır. Difteri hastalığını geçirenlerde bağışıklık oluşmadığı için daha sonra primovaksinasyon uygulanmalıdır. Aşı kas içine (IM) - 233 -
uygulanır. Bilinen yan etkileri sıklıkla, hafif lokal reaksiyon ve hafif ateş, nadiren de aşırı duyarlılık ve nörolojik reaksiyonlardır. 6.2. Tetanoz Aşısı Tetanoz mikrobunun toksininin, toksoid hale getirilmesiyle hazırlanan ve organizmada tetanoz hastalığına karşı koruyucu olan antitoksin antikorların sentezini sağlayan bir aşıdır. Tetanoz mikrobu çevremizde, her yerde bol olarak bulunabilen bir mikroptur. Bu nedenle tüm insanların her yaşta aşılı olmaları gerekir. Tetanoz toksoid aşısı oldukça güçlü bir bağışıklık oluşturur. Koruyuculuk değeri %95'in üzerindedir. Koruyuculuk süresi 10 yıldır. 10 yılda bir tekrar edilmesi gerekir. 6 yaş altında DBT şeklinde, erişkinlerde ise difteri + tetanoz şeklinde veya sadece tetanoz toksoidi olarak uygulanabilir. Yeni doğan tetanozunu önlemek için riskli bölgelerde aşılı olmayan gebelere 4. ayda, 4 hafta ara ile 2 doz aşı uygulanması önerilir. Tetanoz hastalığını geçirenlerde bağışıklık oluşmadığı için daha sonra primovaksinasyon uygulanmalıdır. Aşı kas içine (IM) uygulanır. 6.3. Boğmaca Aşısı Ölü bakteri aşısıdır. DBT şeklinde uygulanır. 6 yaşından sonra, boğmaca hastalığının çok az görülmesi ve aşı reaksiyonlarının artması nedeniyle uygulanmaz. Koruyuculuk değeri %70 kadardır. Bilinen yan etkileri lokal reaksiyon, ateş, bulantı, kusma gibi hafif sistemik reaksiyonlar, nadiren de uzun süren ağlamalar, konvülziyon ve ensefalopatidir. Aşı kas içine (IM) uygulanır. Son yıllarda, içinde sadece bakteriye ait antijenik maddeleri içeren hücresiz (aselüler) boğmaca aşısı hazırlanmıştır. İlk aşıya göre koruyuculuğu aynı, fakat yan etkileri daha azdır. 6.4. BCG (Tüberküloz) Aşısı Ülkemiz açısından önemi nedeniyle bu aşı hakkında daha geniş bilgi verilecektir. BCG; canlı (atenüe) bakteri aşısıdır. Aşı, sığır tipi tüberküloz (tbc) mikrobunun, çok sayıda kültür pasajıyla zayıflatılması (= virülansının azaltılması) ile elde edilen atenüe bakteriden hazırlanır (Aşıyı elde eden araştırmacılardan dolayı bu atenüe aşıya Bacille-Calmette-Guerin = BCG adı verilmiştir. Calmette ve Guerin, 1906'da kültür pasajlarına başlamış ve 3 haftada 1 kez pasaj yaparak, 13 yılda 231 defa pasajla, aşı için uygun atenüe bakteriyi elde etmişler- - 234 -
dir). Aşının koruyuculuk değeri %80 civarındadır. Koruyuculuk süresi ortalama 5-10 yıl kadardır. Aşının etkili olduğunu söyleyebilmek için PPD deri testini pozitifleştirmesi gerekir. BCG'nın Uygulanışı : BCG doğumda 0.05 ml. deri içi, sol üst kola yapılır. Okula giderken 0.1 ml ikinci doz uygulanır (20 yaşına kadar ise her 5 yılda bir uygulanmalıdır). Daha sonra PPD deri testi kontrolları ile 10 yılda bir tekrarlanması gerekir. Aşı her yaşta ve PPD'si (-) olan herkese uygulanabilir. BCG aşısı, genellikle sol omuz başına, deltoid bölgeye deri içi (= intradermal = ID) olarak 0,1 ml (=0,1 mgr) uygulanır. Uygulamadan 2-6 hafta sonra önce küçük bir şişlik, sonra içi sıvı dolu bir şişlik (vezikül) ve nihayet içi cerahat dolu bir şişlik oluşur. Dışarı açılabilir ve ülserleşebilir. 2 ayda kabuklanıp nedbe (iz) bırakarak iyileşir. Koltuk altı lenf bezlerinde hafif şişme görülebilir. BCG aşısından 4-8 hafta sonra PPD (tüberkülin) deri testinin pozitifleşmesi gerekir. Genelde aşı yapılan çocuğun yaşı ne kadar küçükse PPD'nin pozitifleşme oranı da o kadar düşük olmaktadır. Doğumdan hemen sonra aşılanan bebeklerin %20'sinde (beşte birinde) PPD'nin hiç pozitifleşmediği, çoğunda da 1 yıl içinde PPD'nin pozitiften, negatife döndüğü saptanmıştır. Bu nedenle BCG aşısı yapılan bebeklerin PPD deri testi mutlaka kontrol edilmelidir. PPD (tüberkülin) Deri Testi : Kolun dirseğe yakın kısmına yine deri içi (ID) ve 0,1 ml (2 ünite) olarak yapılır. 72 saat sonra injeksiyon yerindeki sertliğin çap büyüklüğü değerlendirilir. Bu deri testi bir kişinin tüberküloz mikrobu ile karşılaşıp, karşılaşmadığını ve bu hastalığa karşı bağışık olup, olmadığını gösterir. Deri testi yerindeki sertliğin (endürasyonun) çapı 10 mm ve üzerinde ise PPD pozitif kabul edilir. BCG aşısı yapılanlarda 3-5 mm'lik sertlik olumlu kabul edilir. BCG aşısının kompikasyonları : Tüm aşılar içinde en güvenilir olanlardan biridir. Komplikasyonları daha çok aşının dozu, aşılama yeri, derinliği ve aşılanan kişinin yaşı ve immünite durumu ile yakından ilgilidir. En sık görülen komplikasyonları - Koltuk altı veya boyunda lenf bezi şişliği - Aşı yerinde büyük yara veya diğer bakterilerle sekonder infeksiyon - Osteomyelit - Yaygın BCG infeksiyonu (immün yetmezlik olgularında). BCG aşısının saklanması : BCG kuru veya sıvı şekilde hazırlanır. Kuru aşı 2-8 C de 1 yıl saklanabilir. Sulandırıldıktan sonra 24 saat içinde kullanılması gerekir. Sulandırılmış halde iken güneş ışığına maruz kalmamalıdır. Aksi halde 5 dakikada basiller inaktive olurlar. Sıvı aşı 2-8 C de 3 hafta saklanabilir. - 235 -
? BCG aşısı canlı (atenüe) bakteri aşısı mıdır? Aşı nasıl uygulanır? Hangi testle kontrol edilir? 6.5. Tifo Aşısı (= TAB) Ölü bakteri aşısıdır. İçinde Salmonella typhi, Salmonella paratyphi-a ve Salmonella paratyphi-b olmak üzere üç ayrı tür bakteri bulunan karma aşıdır ve kısaca TAB olarak adlandırılır. Gerekli olduğu hallerde 2 ile 40 yaş arasında ve risk altındaki kişilere uygulanır. 6-8 hafta ara ile 2 doz aşı, 1 yıl sonra rapel yapılır. Daha sonra 3-4 yılda bir rapel yapmak yeterlidir. (Komplikasyonları nedeniyle 2 yaşından küçük ve 40 yaşından büyüklere TAB aşısı yapılmaz.) Tifo aşısı deri altı ve 1 ml olarak uygulanır. Aşının hafif lokal ve sistemik yan etkileri olabilir. Koruyuculuk değeri %70'dir. 6.6. Kolera Aşısı Ölü bakteri aşısıdır. 6-24 aylık çocuklara 0,5 ml, daha büyüklere 1 ml uygulanır. Deri altı veya kas içi aşı yapılır. Gerekli olduğu zaman 4-6 hafta ara ile 2 doz aşılama yapılır. Koruyuculuk süresi 6 aydır. İstenirse 6 ayda bir rapel aşı ile koruyuculuk sürdürülebilir. Koruyuculuk değeri % 50'dir. Bu değer çok düşük olduğu için artık pek önerilmiyor. 6.7. Çocuk Felci Aşısı (= Polio Aşısı) İki tiptir. Salk tipi Polio aşısı: İnaktive virus aşısıdır. Parenteral verilir. Sabin tipi Polio aşısı: Canlı (atenüe) virüs aşısıdır. Ağızdan verilir. Her ikisi de güçlü bir bağışıklık oluşturuyorsa da gönümüzde Sabin tipi Polio aşısı daha yaygın olarak kullanılmaktadır. Koruyuculuk değeri %95 kadardır. Yan etkisi yoktur. Aşı içinde, Polio virusunun her üç tipi de mevcuttur. (Tip I, II, III = Trivalan aşı veya Polivalan aşı). (Aşılama programı için Tablo 1'e bakınız). Son yıllarda inaktive polio aşısı uygulamaları artmıştır. Çünkü canlı aşıya bağlı paralitik polio olguları bildirilmiştir. - 236 -
6.8. Kızamık Aşısı Canlı, atenüe virüs aşısıdır. Tek başına veya kızamıkçık ve kabakulak aşıları ile birlikte (MMR=KKK olarak) tek doz deri altına uygulanır. Kızamık aşısı tüm sağlıklı çocuklara 15 aylıkken yapılır. Ancak kızamık riskinin yüksek olduğu toplumlarda 6-15 aylık arası yapılabilir. Ama 15 aydan sonra bir doz daha yapılmalıdır. Koruyuculuk değeri % 100'e yakındır. Koruyuculuk süresi ömür boyudur. 6.9. Kızamıkçık Aşısı Canlı, atenüe virus aşısıdır. Tek başına veya MMR şeklinde tek doz, deri altı uygulanır. 12 aylıktan itibaren herkese uygulanabilir. Koruyuculuk değeri % 95'tir. Koruyuculuk süresi ömür boyudur. 6.10. Kabakulak Aşısı Canlı, atenüe virus aşısıdır. Tek başına veya MMR şeklinde tek doz, deri altı uygulanır. 12 aylıktan itibaren uygulanır. % 95 koruyucudur. Koruyuculuk süresi en az 10 yıl kadardır. 6.11. Kuduz Aşısı: Kuduz veya kuduz şüpheli hayvan tarafından ısırılmalarda, kuduz hastalığını önlemek amacıyla kullanılır. Cansız, inaktive virüs aşısıdır. Kuduz aşısının çeşidi çoktur. Bunlardan, halen ençok uygulanan ikisi hakkında bilgi verilecektir. Semple tipi kuduz aşısı: Virusun deney hayvanlarının (örneğin koyunun) beyninde üretilip, daha sonra inaktive edilmesiyle hazırlanan bir aşıdır. Halen ülkemizde kuduzdan korunmada bu aşı üretilmekte ve uygulanmaktadır. Semple tipi kuduz aşısı, aşılanacak kişinin, yaranın ve de ısıran hayvanın özelliklerine göre 14 veya 21 dozluk program şeklinde uygulanır. Aşı hergün bir doz olmak üzere karın bölgesine, deri altı uygulanır. Koruyuculuk değeri yüksek, ancak yan etkileri fazla olan bir aşıdır. Koruyuculuk süresi 6 aydır. HDCV Kuduz aşısı: İnsan hücre kültürlerinde virusun üretilmesi ve daha sonra inaktive edilmesiyle hazırlanır. Antijenik gücü yüksek, yan etkileri çok az olan ve tercih edilen bir aşıdır. HDCV aşısı, kuduz veya şüpheli hayvan ile temastan sonra 0., 3., 7., 14., 28. ve 90. günlerde 6 doz ve 1 ml olarak kas içine uygulanır. - 237 -
6.12. Hepatit-B Aşısı Hepatit-B virusunun bir parçacığı olan HB s Ag (Hepatitis-B surface (yüzey) Antigen)'den hazırlanan bir aşıdır. Yeni doğan döneminden itibaren risk altındaki herkese uygulanmalıdır. Koruyuculuk değeri %95, koruma süresi 5 yıl kadardır. 10 yaşa kadar 0,5 ml, daha büyüklere 1 ml ve kas içi yapılır. Bir ay ara ile 2 doz, 6 ay sonra bir pekiştirme dozu olmak üzere 3 doz uygulanır. Aşılananlar, anti-hbs antikoru varlığı yönünden test edilerek, bağışıklıkları kontrol edilmelidir. Hepatit B aşısı halen 73 ülkede tüm yenidoğanlara rutin uygulanmaya başlanmıştır. Dünyada çok yaygın olan bu infeksiyonun aşı ile tamamen yok edilmesi hedeflenmektedir. Sağlık personeli ve kan ürünlerini almak zorunda olan hasta grupları risk altında olduğundan aşılanmaları gerekir. Şüpheli temas sonrası hepatit B profilaksisi: HBsAg(+) anneden doğan bebeklere ilk 12 saat içinde 0,5 ml (10 m gr) aşı ve 0,5 ml antiserum IM olarak verilir. Deri yoluyla bulaşmada ilk 24 saat 5 ml antiserum, 7 gün içinde de 1 ml (20 m gr) aşı IM yapılır. Daha sonra aşı dozları tamamlanır. 6.13. Meningokok Aşısı Neisseria meningitidis isimli bakterinin sebep olduğu, daha çok salgın şeklinde seyreden menenjitlerden korumak amacıyla uygulanan bir aşıdır. Aşı, bu bakterinin saflaştırılmış hücre duvarı polisakkaritinden hazırlanır. Koruyuculuk değeri %90, koruyuculuk süresi ortalama 3 yıldır. İnfeksiyon riski devam ediyorsa 3 yıl sonra 1 doz tekrar edilebilir. Aşı deri altına 0,5 ml olarak uygulanır. 6.14. Pnömokok Aşısı Streptococcus pneumonia isimli bakterinin kapsülündeki polisakkaritten hazırlanan bir aşıdır. Aşı deri altı veya kas içi, 0,5 ml olarak tek doz uygulanır. Genellikle 5 yıl süreli ve %80 oranında bir koruma sağlar. Pnömokok infeksiyonlarının sık görüldüğü çocukluk yaş grubuna, 60 yaşın üzerine ve bazı immünitesi düşük kişilere uygulanması önerilmektedir. - 238 -
6.15. Haemophilus influenza Aşısı Bu bakterinin kapsül polisakkaritinden hazırlanır. Ençok kapsül tipi b (= Hib) olandan aşı uygulanır. Risk altındaki çocuk ve diğer kişilere uygulanması önerilir. Tek doz, kas içi uygulama, ortalama 3 yıl koruma sağlar. 6.16. Grip Aşısı Grip etkeni olan influenza viruslarından hazırlanan inaktive aşıdır. Bu virus sık sık antijenitesini değiştirdiğinden, aşı son salgınlardaki yeni tiplerden hazırlanan taze aşılar olmalıdır. Risk altındaki kişilere her yıl sonbaharda uygulanır.? Yukarıda örneklerini verdiğimiz ve Türkiye için oldukça önemli olan bu aşıların, hangi çeşit aşılar olduğunu belirtiniz? (ölü, canlı (atenüe), toksoid, bakteri ürünü gibi) Tablo 1: Türkiye'de Aşılama Programı Normal Bebekler için; Doğumda... BCG 2. Ayda... Polio, DBT 4. Ayda... Polio, DBT 6. Ayda... Polio, DBT 9-12. Ayda... Kızamık 18. Ayda... Polio, DBT 4-6 Yaşta... Polio, DBT Her 10 yılda bir... Td rapeli Her 10 yılda bir... BCG rapeli 7. SERUMLA TEDAVİ (= PASİF BAĞIŞIKLAMA) İnsanda tedavi ve koruma amacıyla kullanılan serumlar heterolog (at, sığır, koyun gibi hayvanlarda) veya homolog (insanda) olarak hazırlanır. - 239 -
7.1. Heterolog Serum Bağışıklanmış hayvanlara ait, yüksek titrede antikor içeren serumlardır. Bağışık serum elde etmek için, hastalık etkeni olan mikroplar veya bunların ürünleri veya yılan, akrep zehirleri gibi antijenler özel olarak hazırlandıktan sonra deney hayvanlarına verilerek, bunlara karşı yüksek düzeyde özgül antikor sentezlettirilir. Bu şekilde bağışıklanan hayvanlardan elde edilen bağışık serumlar tıpta hastalıklardan korunmada veya bazı hastalıkları tedavi amacıyla kullanılırlar. Bağışık serum üretiminde, daha fazla serum elde edildiğinden genellikle at (= equinum), sığır (= bovinum), koyun (= ovinum) gibi hayvanlar kullanılır. Bağışık serum şişelerinin etiketinde antiserumun çeşidi, hayvanın türü, içerdiği antikor titresi, üretim ve son kullanma tarihleri gibi önemli bilgiler belirtilmiş olmalıdır. Ancak hayvan kaynaklı bağışık serumlar çok yüksek miktarda yabancı hayvan proteini içermeleri nedeniyle çok sık aşırı duyarlılık reaksiyonlarına neden olurlar ve giderek önemini kaybetmektedirler. İnsan kaynaklı bağışık serumların önemi ve kullanımı ise giderek artış göstermektedir. 7.2. Homolog Serum (= İnsan Kaynaklı Bağışık Serum) (= Immünglobulin veya Gamaglobulin) İmmünglobulinler, insan plazması veya plasentasından elde edilirler. Birçok hastalıkta kullanım alanı vardır. Yan etkileri de oldukça azdır. İmmünglobülinler iki çeşittir. Standart İmmünglobulin Özgül İmmünglobulin 7.2.1. Standart İmmünglobulin (Eş anlamları : Normal immünglobulin, Normal gamaglobulin, Standart gamaglobulin, Polivalan immünglobulin.) Standart immünglobulin, en az 1000 kadar donörün plasma karışımından, immünglobülinlerin ayırdedilmesiyle hazırlanan bir üründür. Bu üründe donörlere ait çeşitli antikorlar bir arada ve yoğun bir şekilde bulunurlar. Standart Ig preparatları, immünite bozukluklarında genel olarak infeksiyonlardan korumak için veya çeşitli bulaşıcı hastalıklarla temas sonrasında uygulanırlar. - 240 -
7.2.2. Özgül İmmünglobulin (Eş anlamları : Spesifik İmmünglobulin, Özgül gamaglobülin, Hiper immünglobulin gibi.) Özgül Ig'ler; doğal olarak bir infeksiyon hastalığını geçirenlerden veya gönüllülerde aktif bağışıklama yaparak (aşı ile) bağışık hale getirilen insanların plazmalarından elde edilirler. Bu preparatlar, o hastalığın mikrobuna veya ürününe karşı çok yoğun özgül antikor içerirler. Kısaca özgül Ig'lerdir. Sadece içerdikleri özgül antikorların gerekliliğinde kullanılırlar. Özgül Ig'lerin, hayvan kaynaklı bağışık serumlara oranla, antikor içerikleri 15-30 kat daha fazladır. 7.2.3. Çeşitli Heterolog ve Homolog Serum Örnekleri Serumlar insanda pasif bağışıklama amacıyla kullanılırlar. Hazır, sentezlenmiş antikor içerdikleri için, uygulandıkları anda etkilerini gösterirler. Ancak sağladıkları bağışıklık kısa sürelidir ve ortalama 3-4 hafta sürer. Genellikle aktif bağışıklık oluşturacak kadar zaman bulunamaması durumlarında, çabuk bir şekilde koruyucu ve tedavi edici bir direnç kazandırırlar. Bu ürünler çoğunlukla kapsadıkları antikor çeşidine göre isimlendirilirler. Örneğin; Antitoksik serumlar : Difteri, tetanoz, gazlı gangren, botulismus gibi Antibakteriyel serumlar : Şarbon, N. meningitidis, boğmaca gibi Antiviral serumlar : Kuduz, Hepatit-B, Kabakulak gibi Antivenom serumlar : Akrep, yılan, örümcek gibi Burada verilen örneklerin hayvan orijinli bağışık serum şeklinde olanları veya insan orijinli hiperimmün gamaglobülin şeklinde olanları vardır. Özet Günümüzde sağlık hizmetlerindeki anlayış, önemli ölçüde değişmiş ve tedavi edici sağlık hizmetleri kadar hastalıkların oluşmasını engellemek ve onlardan korunmak için gerekli önlemlere ağırlık verilmeye başlanmıştır. Bu amaçla aktif ve pasif bağışıklamaya büyük önem verilmektedir. Ayrıca aşı ile infeksiyonlardan korunma kişi ve de toplum açısından kolay, basit ve ucuz bir yöntemdir. Pasif bağışıklama da halen bazı hastalıklar için tek korunma ve tedavi şansı olma özelliğini devam ettirmektedir. (Difteri ve tetanoz da) - 241 -
Aktif bağışıklama veya aşılama; mikropların veya ürünlerinin organizmaya uygun yolla verilmesi ve hümoral veya hücresel bağışık yanıt (veya her ikisini birden) oluşturarak hastalığı geçirmeden, fakat infeksiyon hastalığını geçirmişcesine bağışıklık kazandırmasıdır. Aşılar dört çeşittir. Cansız (ölü) mikrop aşıları Canlı (atenüe) mikrop aşıları Mikrop ürünlerinden hazırlanan aşılar Biyoteknolojik aşılar. Hiç aşılanmamış bir kişiye, bir aşının ilk kez uygulanışına primovaksinasyon denir. Bununla sağlanan bağışıklığın pekiştirildiği, belirli zaman aralıkları ile yapılan aşı tekrarlarına da rapel denir. Aşılar tek tip (monovalan) veya karma (polivalan) olabilir. Bir aşının özellikleri içinde, sağladığı koruyuculuk değeri ve koruyuculuk süresi önemli kriterler olarak kabul edilmelidir. Aşılar burun yoluyla, ağız yoluyla ve parenteral (deriyi çizme, deri içi, deri altı ve kas içi) uygulanabilirler. Damar içi aşı uygulaması yapılmaz. Kitle uygulamalarında ise burun veya ağız yoluyla aşı verilmesinin üstünlüğü vardır. Aşı yapılırken, aşılanacak kişinin yaşı, aşılamanın bir riski olup olmadığı, uygulanan aşının kalite özellikleri, aşının lokal ve sistemik yan etkileri dikkatle izlenmelidir. Aşılamada dikkat edilmesi gereken durumlar, kısaca aşılamanın kontrendike olduğu veya en azından çok titiz davranılması gereken durumlar ise şunlardır. İmmünitesi düşük kişiler, gebeler, kronik organ hastalığı olanlar, ateşi olan hastalar, şeker hastaları, allerjik kişiler, bazı aşılar için yaş uygunsuzluğu gibi. Özellikle ülkemiz için önemli olan ve halen uygulanmakta olan aşılar iki grupta incelenebilir. Birinci grupta çocukluk çağında uygulanması zorunlu aşılar yer alır. Difteri ve tetanoz toksoidi, boğmaca, polio, kızamık ve BCG aşıları gibi. İkinci grupta, gerekli olduğu hallerde veya risk altındaki kişilere uygulanan aşılar yer alır. Tifo, kolera, kızamıkçık, kabakulak, kuduz, Hepatit-B, meningokok, pnömokok gibi. Pasif bağışıklama; kısaca bir organizmadaki hazır antikorları alarak (antikorun ençok bulunduğu kan serumunu alarak), korunmaya veya tedaviye ihtiyacı olan kişilere vermektir. Bu amaçla ya deney hayvanlarında hazırlanan heterolog serumlar kullanılır, veya insan - 242 -
kaynaklı homolog standart immünglobülin veya özgül immünglobülin kullanılır. Difteri ve tetanoz antiserumları bunların en ünlü örnekleridir. Değerlendirme Soruları 1. Atenüe aşı, hangi çeşit aşı içinde değerlendirilir? A) Ölü mikrop aşısı B) İnaktive mikrop aşısı C) Canlı mikrop aşısı D) Mikrop ürünlerinden hazırlanan aşı E) Toksoid aşı 2. Belirli bir aşı ile daha önce hiç aşılanmamış bir kişiye aşının ilk uygulanışına ne denir? A) Monovalan aşı B) Primovaksinasyon C) Rapel D) Polivalan aşı E) Karma aşı 3. Aşıların verilme yollarından hangisi yanlıştır? A) Ağızdan (= oral) B) Deri içine C) Kas içine D) Damar içine E) Buruna püskürtme 4. Aşıların kalite özelliklerinden hangisi doğrudur? A) Canlı aşılarda, içindeki mikrop ölmemiş olmalıdır. B) Aşılar soğukta saklanmalıdır. C) Aşılar koruyucu madde içermelidir. D) Aşının stabilitesi bozulmamış olmalıdır. E) Tüm seçenekler doğrudur. - 243 -
5. Aşağıdakilerden hangisi, aşıların lokal yan etkisidir? A) Kırıklık hissi B) Hafif ateş C) Bulantı, kusma D) Bölgesel lenf bezi şişkinliği E) Konvülziyon 6. Aşılamanın kontrendike olduğu durum hangisidir? A) Gebeler B) Ateşli hastalar C) Kanser tedavisi alanlar D) Kronik organ hastalığı olanlar E) Hepsi 7. Aşağıdakilerden hangisi toksoid aşıdır? A) Kolera aşısı B) BCG aşısı C) TAB aşısı D) Polio aşısı E) Difteri aşısı 8. BCG aşısı hangi yolla uygulanır? A) Kas içi B) Deri içi C) Deri altı D) Ağızdan E) Buruna damlatarak 9. Antijenik gücü yüksek, yan etkisi çok az ve iyi bir koruma sağlayan kuduz aşısı hangisidir? A) TAB aşısı B) MMR aşısı C) HDCV aşısı D) Semple aşısı E) Sabin aşısı - 244 -
Yararlanılan Kaynaklar ABBAS, A.K.; LİCHTMAN, A.; POBER, J., Cellular anel Molecular Imminology. W.B. Saunders Company 2nd Edi. Philadelphia, 1994. AKAN, E., Genel Mikrobiyoloji ve Immunoloji. Çukurova Üniversitesi, Tıp Fakültesi Yayınları, No: 16, Adana, 1992. BİLGEHAN, H., Temel Mikrobiyoloji ve Bağışıklık Bilimi. 6. Baskı, Barış Fakülteler Kitabevi, İzmir, 1993. GÜLMEZOĞLU, E.; ERGÜVEN, S., Immünoloji. Hacettepe Taş Kitapçılık Ltd. Şti. Ankara, 1994. KILIÇTURGAY, K., İmmünolojiye Giriş. Güneş ve Nobel Tıp Kitabevleri, 3. Baskı, Bursa, 1994. YEĞEN, O., Temel Immünoloji ve İmmün Eksikli Hastalıkları. Palme Tıp Kitabevi, Ankara, 1990. - 245 -