HEMOLİTİK ANEMİLER Dr.Murat Söker
HEMOLİTİK ANEMİLER KONJENİTAL HEMOLİTİK ANEMİLER EDİNSEL HEMOLİTİK ANEMİLER MEBRAN DEFEKTLERİİ HB DEFEKTLERİ ENZİM DEFEKTLERİ HİPERSPLENİZM H. SFEROSİTOZ HB S G6PDH EKSİKLİĞİ TRAVMATİK HEMOLİZ H. ELİPTOSİTOZ TALASEMİLER PK EKSİKLİĞİ İLAÇLAR H. STOMATOSİTOZ UNSTABL HB EDİNSEL MEBRAN ANOMALİLERİ
Hemoglobinopatiler ve Talasemi sendromları
Tanımlar Normal erişkinlerde üç çeşit hemoglobin bulunur Hb A: %96-98 (2 alfa + 2 beta globin) Hb F: %0.6-0.8 (2 alfa + 2 gamma globin) Hb A2: %1.5-3.2 (2 alfa + 2 delta globin)
İntrauterin Dönemden Erişkin Döneme Globin Zincir Üretimi
HbF seviyelerinde yaşla ilgili değişim Shröter W, Natz C. Helv. Paediatr Acta 1981, 36: 519-525
HEMOGLOBİN GENLERİ: Alfa ve Beta globin gen lokusları
Tanımlar Hb bozuklukları dünyadaki en yaygın tek gen hst. Otozomal resesif kalıtım. Hb zincirinin yapısal anormallikleri: Hemoglobinopatiler ORAK HÜCRELİ ANEMİ Normal globin zincirinin sayısal anormallikleri: Talasemiler
Tanımlar Talasemiler sentezi bozuk olan globin zincirine göre isimlendirilir α- talasemiler β- talasemiler - - - - talasemiler
Hemoglobinopatiler
ANEMİ DÜŞÜK MCV NORMAL YÜKSEK
ANEMİ DÜŞÜK Mikrositer Anemi MCV NORMAL Normokrom Normositer Anemi YÜKSEK Makrositer Anemi
ANEMİ DÜŞÜK Mikrositer Anemi MCV NORMAL Normokrom Normositer Anemi YÜKSEK Makrositer Anemi 1.Demir Eksikliği 2.Kronik Hastalık Anemisi 3.Talasemi 4.Sideroblastik Anemi 5.Pb Entox.
Tanım Hb i oluşturan globin zincirlerinden biri veya daha fazlasının sentezinin azalması veya hiç sentezlenememesi ile karekterize otozomal resesif
Talasemi Türkiye dahil, tüm Akdeniz ülkelerinde önemli bir halk sağlığı sorunu. Kalıtımla geçen, önlenebilir bir kan hst. Tedavi maliyeti yüksek ve yıpratıcı. Korunma ucuz ve kolay.
Dünya ( WHO ) Taşıyıcılık oranı... % 5.1 Taşıyıcı sayısı... 266 000 000 Her yıl doğan yeni taşıyıcı sayısı..1 000 000 Her yıl doğan yeni hasta sayısı...~ 300 000
Türkiye Taşıyıcılık oranı... % 2.1 (0.7-13.1) Taşıyıcı sayısı... 1300 000 Hasta sayısı...~ 4000 Yıllık beklenen yeni hasta sayısı...150
Sorun? Doğum hızı...yüksek Akraba evlilikleri...sık Prenatal tanı sayısı...yetersiz Ekip çalışması...yetersiz Yasa ve Yönetmelikler...yetersiz Kayıt sistemi... yetersiz Eğitim ve bilgilendirme... yetersiz
-Talasemi Pato-Fizyolojisi 2 2 (HbF) Yüksek O 2 afinitesi O 2 dağılımında azalma Hemoliz Splenomegali ANEMİ doku hipoksisi Eritropoetin kemik iliği hiperaktivitesi Denatürasyon Degradasyon Hem/hemikrom İneffektif eritropoez Transfüzyon DEMİR YÜKÜ
-Talasemi Major ÖYKÜ: Yaşamın 3. ayından sonra, ilk yaş içinde, solukluk, kilo alamama FİZİK BAKI: Solukluk, splenomegali LABORATUVAR: Hb < 7 g/dl, OEV ve OEHb,RDW, Retikulositoz (%8-12) Hb Elektroforez: HbA:yok,HbA2 :%2, HbF: %98 Periferik Yayma KLİNİK: Transfüzyona bağımlı
Homozigot Talasemi Hemogram RBC azalmış Hb <7 g/dl MCV <70 fl MCH <25 pg RDW artmış Retikülositoz Hb Elektroforez Hb% 0 0 + + A <10 20-30 F >90 70-80 A 2 1-3 1-3
Klinik-Demir Yüklenmesi Hipofiz büyüme bozukluğu, infertilite Tiroid hipoparatiroidizm, Kalp kardiyomiyopati, Karaciğer KC sirozu Pankreas diabetes mellitus Gonadlar hipogonadizm
Deneyimli Talasemi Merkezi Talasemi Tedavi-Takip Poliklinik koşulları Yataklı tedavi koşulları İzlemde devamlılık Deneyimli çalışma grubu Hematolog/ deneyimli uzman Kardiyolog, Endokrinolog, Psikolog, Ç.Cerrahı, Sos. Hizm. Uzm. Hekim-Hasta-Aile işbirliği
Hasta bilgilerini kaydet. Talasemi Yaklaşım Aile bilgilendirilir ve genetik danışma verilir. Kan grubu/subgrub tayini yapılır. Hepatit A ve B aşılaması başlatılır. Aile taraması ve genetik mut. tayini yapılır.
Talasemide Konvansiyonel Sağaltım TEMEL SAĞALTIM Transfüzyon Demir Şelasyonu DESTEK SAĞALTIM Splenektomi Komplikasyonların Yönetimi Enfeksiyonların Sağaltımı
Ekstrameduller hematopoezisi azaltmak Splenomegali ve hipersplenizm gelişimini ertelemek Büyüme ve gelişmeyi sağlamak Eritrosit Transfüzyonu Tx öncesi Hb düzeyleri 9,5-11,5 g/dl 3-5 hafta aralıklarla, ABO-Rh(D) uygun lökositten fakir, yıkanmış, log4 filtre ile Eritrosit süsp. 10-20 ml/kg/2 saat
Transfüzyon Başarısı? Tx öncesi PY de her 100 BK sayısına karşılık çekirdekli eritrosit sayısı 5 altında, Normal gelişme sağlanmış, Yıllık kemik grafileri takibinde kemik iliği alanı genişlememiş
Demir Şelasyonu Amaç: Vücut demir yükünü kontrol altında tutmak İntrasellüler demir yükünü azaltmak Serbest ekstrasellüler demiri bağlamak DFO ŞELASYONUNA BAŞLAMA Düzenli transfüzyon 1. yılı dolunca (10-20Ü ERT) Serum ferritin 1000 g/l KC demiri 3.2 mg/g kuru ağ. DFO ŞELASYONUNU SÜRDÜRME Serum Ferritin 500-1000 g/l KC demiri 3.2-7 mg/g kuru ağ. (biyopsi veya R2 MRI) T2* MRI ile kardiak demirin yılda bir ölçümü (10 y. sonrası)
Demir Şelasyonu İzlem Kriteri İzlem Sıklığı Şelasyona başlama Şelasyon hedefi Ferritin X3-4/yıl >1000 500-1000 R2 MRI (mg/g kuru ağ) 1/yıl >3.2 3,2-7 T2* MRI (msn) 1/yıl (10 yaş) -- >20
Splenektomi 1-Splenomegali > 6 cm* 2-Hipersplenizm (trombositopeni,lökopeni) 3-Ortalama Hb i 9-9.5 g/dl de tutmak için gerekli yıllık kan transfüzyonu ihtiyacı 200-250 ml/kg ın üzerinde 5 yaş üstü Splenektomiden 4-6 hf. önce Pnömokok, Meningokok ve Hİb aşıları Splenektomi sonrası en az 2 yıl ve >16 yaşa kadar penisilin proflaksisi» *Orkin SH. The Thalassemias. In: Nathan DG, Orkin SH (eds), Nathan and Oski s Hematology of Infancy and Childhood, 5th ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 1998;811-886
Talasemi Major Kesin Tedavi Hematopoetik kök hücre transplantasyonu Hastalıksız yaşam olanağı sunan tek sağaltım şekli. Koşulu: (PESARO) Hepatomegali (2 cm den fazla) KC. fibrozisi, Aşırı demir yükü olmamalı HLA tam uygun kardeş veya tam uygun aile içi verici olmalı.
Takip Aşılama (Hepatit) yapılmalı ve immünizasyonu kontrol edilmeli Üç ayda bir boy ve ağırlık ölçülmeli, Karaciğer fonksiyon testleri (Fibrozis / siroz) Ferritin, Ca, P. Glukoz (IDDM), Troid fonksiyon testleri (hipotiroidi, hipoparatiroidi) Yılda bir büyüme ve gelişme değerlendirilmeli (BGG) Tx sayısı ve volümü hesaplanmalı, Kardiyak (Kardiyomyopati ve aritmi)
ORAK HÜCRELİ ANEMİ PROF.DR.MURAT SÖKER
Tanımlar Bu güne kadar 700 civarında anormal hemoglobin tanımlanmıştır. Bunların çoğunluğu beta zinciri varyantıdır. En Sık Görülen Anormal Hemoglobinler: HbS (β 6 Glu-Val) HbC (β 6 Glu-Lys) HbE (β26 Glu-Lys) HbDPunjab (β121 Glu-Gln) HbOArab (β121 Glu-Lys)
Türkiye de en sık görülen anormal Hb orak hücreli anemiye yol açan Hb S tir. Hastalığın nedeni beta globin geninin 6. kodonundaki GAG in GTG e değişmesi sonucunda glutamik asit yerine valin aminoasitinin kodlanmasıdır. İki beta globin geninde bozukluk varsa hastalık, birinde bozukluk varsa taşıyıcılık söz konusudur. Normal β zincir AA pro glu glu HbA Baz CCT GAG GAG Sickle β zincir Baz CCT GTG GAG HbS AA pro val glu
ORAK HÜCRELİ ANEMİ (HbS) Otozomal Resesif geçiş gösterir Yapısal gen bozukluğu ile karakterizedir HbA yerine HbS oluşması sonucu eritrositlerin mikrodolaşımdaki esnekliği ve solubilitesi bozulmuştur. Özellikle hipoksi varlığında hücreler oraklaşır, viskozite artar, mikrodamar obstrüksiyonu gelişir.
Klinik Bulgular El-Ayak sendromu: İnfantlarda çok sık. Hemolitik kriz Vazooklüzif kriz İnfarktlara bağlı hiposplenizim Sekestrasyon kriz Aplastik kriz SSS Komlikasyonları Osteomiyelit Pnömöni Böbrek yet.
HbS & Aplastik krizler; Parvovirüs B19 enf.eksiyonuna sekonderdir Yetişkinlerde nadirdir. Htc düşmesi ile birlikte retikülositin de düşmesi tipiktir. Kan transfüzyonu ile tedavi edilir.
Tanı Hb değeri düşüktür. Eritrositlerde oraklaşma Retikülosit sayısında artış Hb elektrofezinde HbS, HbF, HbA2'nin gösterilmesi. HbS düşük oksijen basınçlarında polimerize olur.
Orak Hücre Anemisinde Periferik Kan Yayması
Sickle Cell Anemi PY Orak hücre Eritroblastlar Howell- Jolly Body
Selluloz Asetat Hb Elektroforezi - A 2 /C S F A+ Normal Hb SS Hb AS Hb SC Hb CC HB AD
Orak Hücre Hastalıkları: HbSS, HbS/ 0, HbS/ + Syndrome Phenotype Spleen Hb (g/dl) MCV (fl) Ret (%) HbS (%) HbF (%) HbA 2 (%) HbA (%) S/S şiddetli (+) (-) 7.5 85 5-30 80-96 2-20 N yok S/ 0 Tal orta/şiddetli (+) 8.5 65 3-20 50-85 2-30 >3.5 yok S/ + Tal hafif/orta (+) 10 72 2-6 50-80 0-20 >3.5 10-30 HbA/S asemptom. (-) N N N 30-45 <2 <3.5 55-60
Tedavi Krizler esnasında eritrosit tx Folik asit Pnömokok profilaksisi Benzatin penisilin
KONJENİTAL HEMOLİZ SEBEPLERİ Eritrosit Membran defektleri Eritrosit Enzim defektleri Hb defektleri Sferositoz Eliptositoz G-6-PDH eksikliği Orak hücreli anemi Unstable Hb Ovalositoz P Kinaz eksikliği Talasemiler Stomatositoz
Eritrosit metabolizması Eritrositlerde Hb yapısındaki Fe2+ şeklinin korunması, düşük Na+ ve yüksek K+ düzeyinin sürdürülmesi, düşük Ca2+ düzeyinin sürdürülmesi, hemoglobin ve diğer proteinlerdeki tiyol gruplarının oksidasyonunun önlenmesi, eritrosit membran ve iskeletinin bütünlüğünün korunması için enerji gerekmektedir. Eritrositlerde nükleus, mitokondri, ribozom, lizozom, endoplazmik retikulum, Golgi aygıtı gibi subsellüler organeller bulunmadığından protein ve nükleik asit sentezi yapılamaz, lipid metabolizması son derece kısıtlıdır. Eritrositler, yaşamlarını korumak ve sürdürmek için gerekli enerjiyi glukozdan sağlarlar.
Eritrosit metabolizması Glukozun anaerobik glikoliz (Embden Meyerhof yolu ) ve pentoz fosfat yolunda yıkılımı, eritrositlerin enerji gereksinimini karşılar: Eritrositlerde glukozun %90 kadarı anaerobik olarak glikolitik yol ile yıkılır ki glukozun glikoliz yolunda yıkılımı sırasında pirüvat oluşur. Ancak eritrositlerde mitokondriyal sistemler bulunmadığından pirüvat, sitrat döngüsünde metabolize edilemez; laktik aside dönüşür.
Bu yoldaki enzimlerin eksikliğinde (pirüvat kinaz, hekzokinaz, vb) glikolizis bozularak, eritrositlerin enerji gereksinimi sağlanamaz. Bu durum hemolize yol açar.
Eritrositlerin yaşamlarını sürdürmeleri için enerji gereksinimlerini karşılamalarına ek olarak, Hb ve hücredeki proteinleri oksidan etkilerden korumaları gerekir. Eritrositler oksidan etkenlerle karşılaştıklarında redükte glutatyon (GSH), glutatyon peroksidaz enzimi aracılığı ile okside glutatyon (GS-SG) haline geçerek hücreyi oksidatif etkenlerden korur. GS-SG in yeniden GSH haline dönebilmesi için gerekli olan NADPH, eritrositlerde pentoz monofosfat yolundan glikoz 6 fosfatın, glikoz 6 fosfat dehidrogenaz enzimi aracılığı ile 6 fosfo glukuronik aside dönmesi sırasında sağlanır. G6PD enzim eksikliğinde NADPH yapılamayacağı ve GS-SG, yeniden GSH haline dönemiyeceğinden hücre oksidan etkenlerle karşılaştığında Hb okside olup Heinz cisimcikleri halinde çöker ve membrana yapışarak hemolize yol açar.
G6PD EKSİKLİĞİ Hekzos monofosfat (pentoz fosfat) yoluna ait bir enzimdir. X e bağlı genetik geçiş sözkonusudur. En sık enzim eksikliğidir. G-6PD eksik ise eritrositler oksidan strese dayanıksız hale gelir
G-6PD eksikliği & hemolizi tetikleyen faktörler: Bakla, soya fasülyesi Enfeksiyon (en sık sebep) * İlaçlar Primakin, Kinakrin, Sulfonamidler (TMP- SMX) Nitrofrantoin, Kloramfenikol, Asetil salisilik asit, Fenasetin (asetominofen bu hastalarda ateş düşürücü olarak kullanılabilir), sulfonlar (Dapson), naftalin, askorbik asit, vit-k, dimerkaprol, probenesid, metilen mayisi, toluidine mavisi
G6PD enzim eksikliği Eritrosit enzim eksiklikleri içerisinde en sık görüleni. En sık görülen genetik varyantları: Tip A+ : Normal varyant, zencilerde sık Tip B+: Normal varyant Tip A-: İlaca bağlı hemolitik anemi ile yakın ilişkili varyant Tip B- : Akdeniz varyantı, ülkemizde de görülen favizmi de içeren tip Tip Canton.:Güney doğu Asya da sık Kalıtsal geçis X linked. G6PD enziminin normal koşullarda ancak %1 i kullanılmaktadır. Oksidan madde ile karşılaşıldığında enzimin kullanımı artar. Bu nedenle enzim düzeyi çok düşük olan vakalarda bile normal koşullarda hemoliz olmaz. Sıtmanın endemik olduğu bölgelerde G6PD eksikliği sıtmaya karşı korur (Enzimin eksik olduğu hücrelerde GSSG yüksektir, bu madde protein sentezini ve dolayısıyla parazitin çoğalmasını inhibe eder.
G6PD Variant I-Enzim aktivitesi değişken veya az <%10 San Diego CNSHA II.Enzim aktivitesi <%10 mediter, Canton AHA, NNJ III. Enzim aktivitesi 10-60 A- AHA, NNJ IV. Enzim aktivitesi 100 A,B None V. Enzim aktivitesi >100 VERONA None
Klinik Özellikler: 1-Hiçbir klinik bulgu olmaksızın enzim eksikliği. 2-İlaçların yol açtığı hemoliz: Daha çok Amerikan zencileri ve Akdeniz tipinde, akut kendini sınırlayan hemolitik anemi, hemoglobinüri, retikülositoz, periferik kanda Heinz cisimciği, parçalanmış eritrosit, sferosit, ataklar arasında normal Hb düzeyi. -Analjezikler(asetilsalisik asit, acepotphenetidin, p-aminosalicylic acid) -Sıtma ilaçları -Sülfonamidler -Nitrofuranlar -Sulfonlar -Diğerleri:Naftalin, fenilhidrazin, Toluidine mavisi, Nalidiksik asid, Infeksiyonlar, Diabetik ketoasidoz, dimerkabrol, metilen mavisi, kloramfenikol, probenecid, Quinidine, bakla, K-vitamin 3-Favizm: Bakla yenmesi ile oluşan hemoliz ve ABY. 4-Yenidoğan sarılığı: 5-Kronik nonsferositik hemolitik anemi.:nadir, retikülositoz, azalmış eritrosit yaşam süresi, hafif sarılık,artmış otohemoliz kliniği oluşturur.
Laboratuvar: Retikülositoz, Heinz body, İndr.HB, Hemoglobinüri (hemoliz sırasında) Enzim tayini (akut hemolizde düzey normal olabilir)
Tedavi: Genellikle tedavi gerekmez. Hemolizi başlatan etkenlerden korunma. Folik asit, splenektomi (nadir)
Eritrosit membran defekti: Herediter sferositoz, Herediter eliptositoz, Herediter ovalositoz, Herediter stomatositoz Herediter piropoikilositoz
HEREDİTER SFEROSİTOZ Otozomal dominant veya resesif geçer Membran proteinlerinden spektrin veya ankrin de (ankrin defekti daha sık ) bir bozukluk sonucunda.. eritrosit osmotik frajilitesinde artma ve defektif eritrositlerin dalakta hemolizi ile karakterize genetik bir hastalıktır.
Herediter sferositoz
Hb kusuru bulunmayan herediter hemolitik anemiler içerisinde en sık görüleni. Membran proteinlerinin defektleri sonucu eritrositlerin, morfolojik olarak bikonkav ve santral solukluğu olan disk şeklinden, santral solukluğu olmayan küre şeklini almaları ile hemolize eğilimin artması sonucu değişik derecede anemi, sarılık, splenomegali ile sey. her.hast.
Klasik tablo: Splenomegali, konjenital hemolitik anemi küre (sfer) şeklinde eritrosit. Özellikle Kuzey Avrupa da sık görülür
Etyoloji OD, ( %20 sporadik ) Eritrosit zarının iskeletini oluşturan spektrin ve aktin isimli proteinler (eksiklik veya disfonksiyon) arasındaki ilişkide bozukluk sonucunda eritrositten zar parçacıkları ayrılmakta, eritrosit yüzeyi/ eritrosit hacmi oranı küçülmekte, eritrosit küre şeklini alır. Böylece eritrositlerin çok dar kapillerlere uyum sağlamak için şekil değiştirebilme özelliği azalmakta ve eritrositler dalak sinüzoidlerinde yakalanarak parçalanır.
Klinik Bulgular: Belirtiler süt çocukluğu döneminde başlar (Bazen YD döneminde anemi ve kan değişimi gerektirecek HB). Kemik iliği genişlemesi kraniyumda değişiklikler (talasemi kadar ağır değil) Splenomegali, büyüme geriliği, bacak ülserleri, epistaksis, hemokromatozis, endokrin disfonksiyonlar, nörolojik problemler, trasfüzyon sorunları, hemolitik krize bağlı ABY. Safra kesesi taşları (4-5 yaşlarında başlar, adolesanda belirgindir). Kronik hemolize bağlıdır. Aplastik kriz çocukluk çağındaki en ciddi krizdir.
HS & Hemolitik kriz: En sık görülen krizdir. Hayatı tehdit edici değildirler. Genellikle enfeksiyonlara sekonder olur. Hastaların retikülosit sayısında ve indirek bilirubin de artma görülür. Genellikle 10-14 günde kendiliğinden düzelir.
HS & Aplastik kriz: Nadirdir fakat ağır anemiye neden olduğu için tehlikelidir. Hastalar aplastik kriz sırasında kaybedilebilir. Genellikle parvovirüs B 19 infeksiyonlarına sekonder olarak gelişir. Kİ de eritroid hipoplazi vardır. Aplastik krizde hastanın Hb/Htk düzeyinde ani düşme ve retikülosit sayısıda azalma izlenir. Hastanın sarılığı kaybolur. Bu dönem yaklaşık 2 hafta sürer. Bu dönemde yapılan transfüzyon hayat kurtarıcı olabilir.
HS & Megaloblastik krizler: Yetersiz folat alımına bağlı yada gebelikte artmış ihtiyaç yüzünden olabilir. Bu nedenle HS lu hastalara proflaktik folik asit verilmelidir. Bu hastalarda bilurubin safra taşları sıktır. Splenomegali ve sarılık vardır. Gut ve ayak ülserleri olabilir. Hemokromatosis gelişebilir.
Laboratuvar Bulguları: PY da değişik oranlarda küçük,yuvarlak,santral solukluğu olmayan sferosit MCV artabilir (folat eksikliği ve veya retikülositoz nedeni ile) MCHC yüksektir (%36 üzerinde). Hemoliz belirtisi olarak retikülositoz, anemi ve hiperbilirubinemi saptanır. Kİ aspirasyonu: Eritroid seri hiperplazisi HB elektroforezi :Normal Osmotik frajilite: Eritrosit direncinin azaldığı bir testtir. Eritrositlerin azalmış yüzey volüm oranını yansıtır. Sferositik hücreler giderek yoğunluk yüzdesi azaltılan hipotonik tuzlu su ortamında azalmış yüzey-volüm oranından dolayı erkenden şişerek rüptüre olurlar.
Tanı: Anemi, retikülositoz, hiperbilirübinemi, mikrosferosit, osmotik frajilite, MCHC, Kesin tanı: Spektrin,ankrin, protein 3,protein 4.1 membran protein eksikliğinin gösterilmesi.
Ayırıcı Tanı: Diğer hemolitik anemiler, diseritropoez, klostridial sepsis, ağır yanıklar, otoimmün hemolitik anemide edinsel sferositoz (negatif aile öyküsü, coombs testi pozitif) görülür. YD döneminde ABO uygunsuzluğunda HB ve sfer hücreler görülür. Yalnız bir müddet sonra sfer hücreler kaybolur.
Tedavi: -Kan transfüzyonu (özellikle hipoplastik krizlerde), folik asit ve demir şelatör tedavi. -Splenektomi,