MEN 1 MEN 2. hastalarını nasıl takip etmeliyiz? Prof. Dr. Sevinç Eraslan. Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji BD

MEN 1 MEN 2 hastalarını nasıl takip etmeliyiz? Prof. Dr. Sevinç Eraslan Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji BD

MEN 1 - MEN 2 : Herediter kanser sendromları Sık rastlanan sorunlar değil Doğru tanı; hasta bireyin etkin tedavisi yanında, aile bireylerinde tarama ve izlenecek önlem yöntemleri açısından önemli! MEN 1: Çeşitli tümörlerin birlikteliği ile oluşan bir tablo (Net sendromik varyantları söz konusu değil) Her bir MEN1 ailesinde olasılıkla inaktive edici MEN 1 germline mutasyonu var MEN 1 germline mutasyon testi : yararlı bilgiler vermekle birlikte, tedaviyi her zaman çok kesin olarak yönlendirmez

MEN 2 in en az 3 ayrı varyantı var (MEN 2A, MEN 2B ve ailevi medüller tiroid Ca ) * MTC in agresifliği ve etkilenen organların dağılımı açısından aralarında önemli farklar var Mortaliteyi öncelikle belirleyen feokromositomadan çok medüller tiroid Ca! MEN 2 taşıyıcılarında medüller tiroid Ca ı tedavi veya önlem için çocuklukta proflaktik tiroidektomi önemli Olasılıkla her hastada aktive edici germline RET mutasyonu var (genetik taşıyıcıların saptanmasında önemli) Spesifik RET kodon mutasyonu ; MEN 2 tipi MT Ca ın ortaya çıkış yaşı MT Ca ın agresifliği ile İLİŞKİLİ! Bu nedenle mutasyon tipi, tedavi kararını etkiliyor

MEN 1 SENDROMU MEN 1 de 20 den çok endokrin ve endokrin dışı tümörün kombinasyonu var (Bu nedenle her indeks hastayı veya ailelerini kapsayacak basit, net bir tanım yapmak olası değil) Pratik bir MEN 1 tanımı: MEN 1 le ilişkili temel 3 endokrin tümörden, *Paratiroid tümörü *Enteropankreatik endokrin tümörler *Hipofiz tümörleri 2 in geliştiği hasta, olarak yapılabilir

MEN 1 ( 40 yaşta gözlenebilen belirtilerin tahmini % ) Endokrin özellikler 1. Paratiroid adenomu (%90) 4. Ön hipofiz Tm 2. Enteropankreatik tümör PRLoma (%20) Gastrinoma (%40) Diğer: GH+PRL, GH, İnsülinoma (10) fonksiyonel olmayan( %5) Fonksiyonel olmayan (PP dahil,%20) ACTH (%2), TSH: nadir Diğer: Glukagonoma, VİPoma, Somatostatinoma (%2) 5. Adrenal korteks (%25) 3. Karsinoid (foregut) (fonksiyonel olmayan) Timus (fonksiyonel olmayan, %2) Bronş ( «) Mide (EC benzeri tm, fonksiyonel olmayan, %10)

MEN 1 (40 yaşta gözlenen özelliklerin tahmini %) Endokrin dışı Lipomlar (%30) Yüzde anjiyofibromlar (%85) Kollajenomlar (%70) Nadir (endokrin ve endokrin dışı, doğumsal olabilir) *Feokromositoma (< %1) *Ependimom (%1)

MEN 1 de lipom Darling TN, 2010

MEN 1 de angiofibromlar Darling TN,2010

MEN 1 de kollagenomlar Darling TN,2010

Darling TN,2010

* Yayınlanan ilk MEN 1 li hasta (Erdheim, 1903) Eozinofilik hipofiz adenomu + paratiroid adenomu * Tipik triad (HPT + ZES + hipofizer adenomatozis) ve otozomal dominant geçiş (Wermer, 1954) * MEN 1 geninin tanımlanması ve moleküler patogenezin aydınlanması (Chandrasekharappa, 1997) MEN 1 geni 610 aa li bir proteini (MENİN) kodlar Menin: Nükleer transkripsiyon regülatörü gibi çalışır (inaktive edici germline mutasyon, fonksiyon kaybı)

MEN 1 de etkin tedavi Hastalığın primer belirtilerinin ve sekonder komplikasyonlarının yaşam boyu araştırılmasını (tarama) ve gereken girişimlerin uygulanmasını gerektirir. Be nedenle: 1. MEN 1 tanısının doğrulanması 2. MEN 1 tümör sendromları açısından aralıklı tarama 3. Tarama ile saptanan tümör sendromlarının tedavisi 4. MEN 1 le ilişkili hastalık risk faktörlerinin belirlenmesi ve 5. Aile bireylerinin taranması, izlenmesi, tedavisi uygun tedavisi

1. Doğru tanı - Hastada ailevi MEN 1 mi var? MEN 1 fenotipi : Hem ailevi hem de sporadik formları içerir Görünüşte sporadik MEN 1 hastaları (aile öyküsü yok) 1. Otozomal dominant MEN 1 (germline mutasyon+) 2. Nedensel ilişkinin olmadığı sporadik endokrin tümörlerin bir arada oluşu: MEN 1 FENOKOPİ! Seyir, tedavi ve prognoz farklılıkları! Bu karmaşık özellikler nedeniyle MEN 1 kuşkusu olan hastaya GENETİK TEST önerisi!

Genotipi doğrulamak da kolay olmayabilir, çünkü: * MEN 1 le ilişkili 450 den fazla mutasyon var *Genotip fenotip arasında kesin ilişki yok *MEN 1 li ailelerin % 10-20 de belirlenebilen bir MEN 1 mutasyonu yok! (MEN 1 geninin değerlendirilmemiş kısımlarında mutasyon olasılığı veya büyük delesyonların varlığı)

2. MEN 1 de tümör sendromların düzenli aralıklarla taranması MEN 1 de klinik tablonun ortaya çıkış oranı > %95 Ancak hastalığın şiddeti ve dağılımı bireyler arasında önemli farklılıklar gösterir MEN 1 fenotip spektrumu * Paratiroid > %95 Hiperparatiroidi, hiperplazi * Pankreas > %50 NF adenom, malinite, gastrinoma, insülinoma, glukagonoma * Hipofiz %20-30 NF adenom, PRLoma, akromegali, Cushing, TSHoma * Adrenal %20-30 Makronodular hiperplazi, malinite * Gastroduodenal %50 e kadar Gastrinoma, EC-like hiperplazi, gastrik karsinoid, malinite

Timus < %5 Karsinoid, malinite Bronş < %5 Karsinoid, malinite Derialtı <%30 Lipom Deri > %70 Anjiyofibrom, kollajenoma Diğer (oran değişken) Leyomyom, ependimom, DM MEN 1 le ilişkili lezyonların erken tanı ve tedavisi için düzenli aralıklarla BİYOKİMYASAL ve GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ ile tarama yapılır *Puberte öncesi neoplazi nadir olsa da hafif-orta şiddette hiperparatiroidi adolesanda gelişebilir, bu dönemde hipofiz adenomu da olabilir, fonksiyonel veya f. olmayan pankreas lezyonlarına da rastlanabilir, 30 yaş öncesi MALİNİTE ise nadirdir!

MEN 1 tanısı kesinleşmiş erişkinde biyokimyasal tarama (en az yılda bir kez, açlık kan örneğinde) * İyonize kalsiyum ve albuminle düzeltilmiş Ca++ ve PTH * Gastrin, glikoprotein alfa subunit * Glukagon, VIP, PP, kromogranin A * PRL, IGF-I, TSH, ft4 * Glukoz, insülin, * Kolesterol, trigliserid, HDL

MEN 1 tanısı kesinleşmiş erişkin hastada aralıklı görüntüleme yöntemleri ile tarama * Yılda bir kez abdominal USG : Pankreas, karaciğer ve adrenaller * 3-5 yılda bir kez torakal ve abdominal CT veya MR: Bronkopulmoner ve timus karsinoidi, Adrenal ve gastroenteropankreatik tümörler * 3-5 yılda bir kez : Hipofiz MR * 5 yılda bir kez : DEXA Burgess J, Clin Endocrinol 2010

2001 NIH konsensus konferansına göre MEN1 de periyodik tarama: 1- Anamnez (fonksiyonel tümörlere ait semptomlar?) 2- Biyokimya (yıllık) 3- Görüntüleme(3-5yıl) * Tümörleri erken saptayarak morbidite ve mortalitenin azaltılması amacıyla yoğun bir tarama programı önerisi! * CERRAHİ sonrası için (pankreas ve diğerleri) özel öneri yok * Düzenli yoğun taramanın hastadaki olası psikolojik etkisi? ** MEN 1 de belirli hastalıklara ait prospektif tarama ve sonuçlarına ait çalışma sayısı az! ** Düzenli tarama uzun dönemde sürvi üzerinde etkili mi? (çok merkezli çalışma gerekliliği- MEN 1 insidansı düşük)

Tarama programının pek çok yararı olduğu kesin! * Endokrin morbidite ve malign transformasyonu önleyebilir * Yaşam süresine etkisi : prospektif çalışma yetersizliğine karşın, retrospektif çalışmalara göre olasılıkla olumlu etki var! Waldmann J, World J Surg, 2009

3. Saptanan tümör sendromlarının tedavisi PRİMER HİPERPARATİROİDİ * Sıklıkla 2. dekadda belirir * Tipik biyokimya: hafif iyonize hiperkalsemi + normal aralıkta PTH ve ilerlemesi genelde yavaş, bazan adolesanda ciddi hiperkalsemi! * Tedavide genel eğilim «erken paratiroidektomi»! * Cerrahi sırasında 4 glandın da değerlendirilmesi gerekir * Aynı seansta trans servikal timektomi de yapılır * Başarılı cerrahi sonrasında nüks hiperparatiroidi daha sık

İNTRAABDOMİNAL NEOPLAZİ * Enteropankreatik ve adrenal neoplazmlar En sık : Nonfonksiyone pankreas adenomu İnsülinoma Pankreatiko-duodenal gastrinoma Gastrik karsinoid Salgı yapmayan pankreatik lezyonlar 20 yaşa kadar %40 hastada gelişir Tedavi: Cerrahi (büyük tm için, eşik değer?) Genel eğilim : Büyük ve hızlı büyüyende cerrahi! Statik, < 2-3 cm: Konservatif! (İzlem!)

İnsülinoma: Adolesan ve erken gençlik döneminde belirti verir Benign ve cerrahi ile kür şansı yüksek Gastrinoma: 30 yaş öncesi sık değil 60 yaşa kadar MEN1 li hastaların %50 de gelişir Belirgin ZES olmasa da yüksek gastrin salgısına ikincil, diyare, midede ECL hücre hiperplazisi/karsinoid sıktır Hipergastrinemili hastaların %50 de MALİNİTE gelişir (periodik gastroskopi)

MEN1 de hipergastrinemi tedavisi Sporadik gastrinomanın aksine cerrahi ile kür nadir * Multisentrik * Duodenal submukozal yerleşim sık Progresif ve malign seyre karşın yavaş ilerler PPI ile medikal tedavi başarılı Eşlik eden PHP tedavisi ve somatostatin analogları hipergastrinemiyi kontrol eder

HİPOFİZDE NEOPLAZİ MEN1 de sıklıkla benign (en sık NF adenom ve PRLoma ) Genelde yavaş seyirli ama sporadik adenomlara oranla daha agresif olmaya eğilimli! Tedavi genel populasyondaki hastalara benzer

İNTRATORASİK NEOPLAZİ MEN1 de %5 hastada benign ve malign intratorasik nöroendokrin tümör var En sık : Benign bronşiyal karsinoid Malign TİMUS karsinoidi ** Paratiroidektomi sırasında PROFLAKTİK TİMEKTOMİ! (Etkinliği tam? Cerrahiye karşın malinite riski var)

MALİNİTE MEN1 in en olumsuz sonucu (%30) En tipik seyri: Enteropankreatik hastalık (hipergastrinemi, hiperglukagonemi) Diğer malign transformasyon yerleri: TİMUS ve MİDE MUKOZASI Daha az oranda : Hipofiz ve adrenalde Malign transformasyonu önleme yöntemleri? *TM çapı *Aile öyküsü *Hormon profili riski belirlemede yardımcı *Günümüzde en önemli strateji: Klinik, radyolojik, biyokimyasal izlem!

4. MEN1 le ilişkili hastalıklara ait risk faktörlerinin tedavisi - MEN1 de doğrudan gelişen hastalık etkileri, (Hormonal, kitle etkisi, malinite) önemli MORBİDİTE nedeni - Parakrin-endokrin düzeyde fenotip etkileşimleri de önemli! * phpt nin hipergastrinemiyi artırıcı etkisi (hastalık şiddeti artabilir) * Hipergastrineminin gastrik karsinoid gelişimini artırması (farklı dokuda neoplazi gelişiminin hızlanması) - Kalp damar hastalıkları açısından konvansiyonel risk faktörleri! (MEN1 de malinite dışında morbiditeyi artıran en önemli hastalık grubu kalp damar hastalıklarıdır DM, IGT riski yüksektir )

5. Asemptomatik aile bireylerinde genetik test ve izlem - Asemptomatik aile bireylerinde «prediktif genetik test» ( Yararlı bilgiler verir, ancak major tedavi yönlendiriciliği nadir - MEN2 dekinin aksine ) MEN1 mutasyon test endikasyonları 1. İndeks hastada: Klinik kriterleri MEN1 le uyumlu(sp.-ailesel) 2. İndeks hastada: *Klinik tam değil ancak atipik düşündürücü özellikleri olan(2 veya daha fazla MEN1 le ilişkili Tm olan), * 30 yaş öncesi çok sayıda pt adenomu olan *Gerçek rekürren HPT * Her yaşta gastrinoma-çoklu adacık Tm, Ailevi İzole HPT 3. MEN1 mutasyonu olan ailelerdeki asemptomatik birey Brandi ML, Consensus, JCEM, 2001

MEN1 mutasyon taşıyıcılığı olan (genetik test veya diğer kriterler) asemptomatik bireylerde tümör ekspresyonu açısından tarama programı: Tm Başlama yaşı Biyokimya Görüntüleme (yılda) (3 yılda) Paratiroid 8 Ca(iyonize), PTH Hayır Gastrinoma 20 Gastrin, g. Asid output Hayır sekretinle uya. Gastrin İnsülinoma 5 AKŞ, İnsülin Diğer entero 20 Kromogranin A, glukagon Octreotide Scan pankreatik Proinsülin CT veya MR Ön Hipofiz 5 PRL, IGF-I MR Karsinoid 20 yok CT

MEN 2 Sendromu Çeşitli endokrin hücre ve dokuda hiperplazi ve neoplazi gelişimi * Tiroidin parafolliküler - C hücreleri * Paratiroid * Adrenal medullada en sık Genetik, nadir (2.5/100 000) bir sendrom MEN2A, MEN2B, ailevi medüller karsinom: Alt tipleri Tiroid C hücrelerindeki hiperplazi ilerledikçe, çok erken yaşta medüller tiroid kanseri (MTK) gelişir Feokromositoma sıklıkla benign, ciddi bir hipertansiyon krizine yol açana kadar sessiz seyirlidir

MEN 2 Sendromunda 1- Genetik tarama 2- Tarama sonuçları ile klinik sendromların ilişkilendirilmesi 3- Genetik test sonuçlarına göre tedavi planı çizilmesi çok önemli!!!

MEN 2 İlk tanımlanması klinik bir sendrom olarak (Sipple Send) Sonraları otozomal dominant geçiş Genetik sorunun yeri 10q11 Sorumlu gen RET (B. Ponder ve ark. UK) RET : Tirozin kinaz reseptörü ve mutasyonları fonksiyonda aktivasyona yol açar

Cornelis J Lips, Uptodate 2011

Cornelis J Lips, Uptodate 2011

* MEN2 de genotip ile fenotip arasında ilişki çok kuvvetli! * Spesifik bir mutasyon belirli bir klinik sendrom oluşturur - Ekstramembranöz cysteine bağlayan kısımdaki mutasyon MEN2A, - Ligand bağlanan yerin iç kısmındaki mutasyon genellike MEN2B e neden olur MEN2B de paratiroid sorunu yok MTK daha malign, daha erken yaşta ve bazı fenotip özellikleri var (Marfanoid yapı, mukozada nöromlar, barsakta gangliyonöromatozis)

MEN1 de mutasyonlar gen boyunca dağınıktır, genotip fenotip ilişkisi yoktur veya çok azdır MEN2 : Belirli mutasyon sonucunda gelişen tümör tipi ve yaşı hakkında çok önemli bilgiler vermesi ve sonuçta hasta ve yakınlarının tedavilerinin yönlendirilmesi açısından ayrı bir özellik taşıyor

Medüller Tiroid Kanserli (MTK) hastaların %25 de MEN sendromu (sıklıkla MEN2A), Görünüşte sporadik Feokromositomalı hastaların %2-5 de MEN2A vardır MTK: Malign tm, lokal + uzak organ metaztazı yapar (ama diğer nöroendokrin tm gibi yavaş bir seyir de izleyebilir) MEN2 ile ilişkili adrenal medüller tm hemen her zaman benign, bilateral olabilir, sıklıkla fonksiyoneldir Paragangliomalar (ekstramedüler feo.) MEN2 de olabilir

Cornelis J Lips, Uptodate 2011

MTK ve feokromositomalı hastalar hangi koşullarda MEN olasılığı açısından değerlendirilmelidir? 1. Hastada veya ailesinde eşlik eden bir tümör öyküsü 2. Kırk yaştan genç hastalar (Bazı görüşler ise yaş önemli olmaksızın her feokromositomalı hastanın MEN açısından araştırılmasını önerir) Genelde genç (<35 yaş), bilateral, multisentrik lezyon varlığında düşünülebilir

MEN2A da RET mutasyonu %95 hastada 634. pozisyondadır Kalanların hemen hepsi:611, 618, 620, 630, 631. pozisyonda MEN2B de ise 918. pozisyondadır MTK çok daha agresif, proflaktik cerrahi daha farklı Ailevi MTK da: 609,791,790,804,649,891,768. pozisyonda MTK daha yavaş seyirli

* Medüller Tiroid Kanseri : MEN2A MEN2B Ailevi MTK de yaklaşık % 100 * Feokromositoma : MEN2A MEN 2B de yaklaşık %50 (ailevi MTK de yok) * Primer hiperparatiroidi : Yalnızca MEN2A da ve %25 sıklığındadır * Deride Lichen amyloidosis: Çok nadir, MEN2A da * Hirscsprung hastalığı : «

MEN 2A da deride lichen amyloidosis (lichen planus amyloidosis) Cornelis J Lips, Uptodate 2011

Cornelis J Lips, Uptodate 2011

Medüller tiroid karsinomu; genetik tarama ile tanı almadıysa MEN2A ın ilk belirtisi! (tiroidde nodül kitle) A.tanı: Diff. Tiroid kanseri İnce iğne asp.: Bazan yanıltıcı Hangi koşulda MTK kuşkusu olmalı? ** Tiroidde kitle olan genç, erkek ve ailede sendromla ilişkili olabilecek öykü varlığında! Plazma Kalsitonin ölçümü sıklıkla tanısal (alım, transport, yalancı +liğe dikkat) CEA: Daha az oranda +, ama daha agresif olma göstergesi

Tedavi : Total tiroidektomi + santral kompartman lenf nodu diseksiyonu Postop. CT ölçümü : Cerrahi küratif mi? Post op. RT : Etkisi? Metastaz olduğunda (akciğer, karaciğer, kemik) semptomatik hastaya (diyare..):somatostatin analogu İlerleyici hastalığın tedavisi güç! Kemoterapi: Etki az Kötü prognoz göstergesi: Bir yılda CT de 2 kattan fazla artış! Daha aktif tedavi: I123-MIBG + se I131- MIBG tedavisi Octreo scan +se ra. işaretli octreotid ted. Tirozin kinaz inh. Tedavisi (sunitinib.) SONUÇ: GÜNÜMÜZDE KÜRATİF TEK YÖNTEM CERRAHİ!!!!

Feokromositoma: MEN2A da hemen her zaman benign Bilateral olabilir Nadiren de adrenal dışındadır MEN2A tanısı doğrulandığında feokromositoma için düzenli tarama gereklidir! Günümüzde en iyi yöntem: Plazma veya idrarda metanefrinlerin ölçümü MEN2A da biyokimyasal ölçümler : 6 ayda Görüntüleme(CT veya MR) : 1-2 yıl ara ile yapılır Tedavi: Cerrahi (laparoskopik) Diğer adrenalde de + olursa: adrenalektomi veya «adrenal korteksi koruyan» cerrahi! (uzun dönem sonuçlar, rekürens?)

Hiperparatiroidi : MEN2A da daha seyrek Sıklıkla tüm glandlarda hiperplazi vardır Tedavi: total paratiroidektomi ve/veya ototransplantasyon veya işaretli tek, az bir miktar doku bırakılması Rekürens olduğunda: Hafif hiperkalsemide izlem veya semptomatiklerde cinacalcet

GENETİK TARAMA ** Tüm MTK ve feokromositomalı hastalarda genetik tarama yapılabilir - MTK için RET geni, - Feokr. İçin klinik ve aile öyküsüne göre hangi genlerin taranacağı kararlaştırılır * MEN2A da yüksek olasılıkla 634. pozisyonda mutasyon! Bu durumda hastanın 1. derece akrabalarına genetik test önerisi yapılır (ebeveyn, kardeşler, çocuklar) ve danışmanlık için klinik genetik uzmanına yönlendirilir Otozomal dominant geçiş olduğu için, eğer de novo bir mutasyon değilse ebeveynden biri, çocukların %50 i etkilenmiştir

Bu yaklaşımın yararları: (temelde gen defektini belirleyerek, taramayı etkin ve nispeten düşük maliyetle yapabilmeye dayanır) 1- Etkilenmemiş aile bireylerinde(özellikle çocuklar) biyokimyasal tarama gerekmez 2- Etkilenen çocuklara proflaktik total tiroidektomi önerilir MEN2A için 5 yaş veya öncesinde MEN2B için doğumdan sonra olabilen ilk anda 3- Etkilenen aile bireylerinde düzenli aralıklarla feokromositoma için biyokimyasal tarama önerilir A. Grossman, ENDO 2010