NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERDE LOKAL TEDAVİLER VE HASTA SEÇİMİ

Transkript

1 NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERDE LOKAL TEDAVİLER VE HASTA SEÇİMİ PROF. DR. ERHAN HAMALOĞLU HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ HACETTEPE TIP FAKÜLTESİ GENEL CERRAHİ ANABİLİM DALI

2 Gastrointestinal trakt vücuttaki en büyük nöroendokrin sistemdir ve nöroendokrin tümörler sıklıkla (%74) gastrointestinal traktta yer almaktadır. Gastrointestinal traktın nöroendokrin tümörlerinin %50 sini karsinoidler oluşturmaktadır.

3 Gastrointestinal sistemin nöroendokrin tümörlerinin semptomatolojisi ya lokal tümör etkilerine ya da neoplazmın biyoaktif ürünlerine bağlıdır.

4 BİYOLOJİ Endokrin fonksiyonu kanıtlanmış peptidler Gastrin Sekretin Kolesistokinin Peptid YY Somatostatin Hormonal fonksiyonu muhtemel olan (ama kanıtlanmamış) peptidler Gastrik inhibitör peptid Motilin Glukagon benzeri peptid 1 Hormonal fonksiyonu olmayan peptidler Nörotensin Enteroglukagon Glukagon benzeri peptid - 2

5

6

7 GASTRİK KARSİNOİD TİPLERİ Tip I: Kronik atrofik gastrit ile birlikte olan ECL hücreli karsinoidler Tip II: ZE sendromu ve/veya MEN-I ile birlikte olan karsinoidler Tip III: Sporadik gastrik karsinoidler Tip IV: Kötü diferansiye endokrin karsinomlar ve endokrinekzokrin mikst tümörler

8 TİP I GASTRİK KARSİNOİDLERİN ÖZELLİKLERİ Kronik atrofik gastritli hastaların <%1 inde gastrik karsinoid gelişmektedir Tüm gastrik karsinoidlerin %70-81 ini oluşturmaktadır Mide fundus ve korpusta yerleşmektedir Genellikle tümörler 1-2 cm den küçüktür ve multipldır (%66) Genelde nonfonksiyoneldir Genellikle asemptomatiktir Histopatolojik olarak mukoza ve submukozaya lokalizedir Lenf nodu metastazı %10 undan daha az hastada görülür Schindl M. Arch Surg 136:49,2001

9 TİP II GASTRİK KARSİNOİDLERİN ÖZELLİKLERİ Arjinofil hücre hiperplazisi ve displazisi yaygındır Mukoza Tip I gastrik karsinoidlerde olanın aksine nonatrofiktir Malignensi potansiyelleri Tip I ve Tip III arasındadır Genellikle MEN-I zemininde ZE sendromu ile birlikte görülür MEN-I/ZES li hastalırın %20-30 unda gastrik karsinodler gelişmektedir Genellikle 1-2 cm büyüklüktedir ve multipldır Çoğunlukla mide korpus ve fundus kısmında yerleşir Genellikle iyi diferansiyedir ve submukozaya kadar uzanır Lenf nodu metastazı hastaların %30 unda görülmektedir Rindi G. World J Surg 20:168, 1996 Schindl M. Arch Surg 136:49, 2001

10 TİP III GASTRİK KARSİNOİDLERİN ÖZELLİKLERİ Gastrik karsinoidlerin %15-20 sini oluşturmaktadır Genellikle tektir ve 2 cm den büyüktür Mide korpus ve fundusunda olduğu kadar antrumda da yer alabilir Small cell carcinoma ve large cell neuroendocrine carcinoma olmak üzere iki alt tipi vardır Karaciğer ve lenf nodu olma olasılığı yüksektir ve bu metastazların sıklığı tümörün çapı ile doğru orantılıdır %5-30 unda carcioid syndrome gelişebilmektedir Plazma gastrin düzeyi normaldir Sadece ECL hücreleri değil enterokromaffin hücreleri de içerir Tip III gastrik karsinoidlerin %20-50 sinde lenf nodu metastazı, 2/3 ünde ise karaciğer metastazı görülebilmektedir Schindl M. Arch Surg 136:49, 2001

11 GASTRİK KARSİNOİDLERDE TEDAVİ İLKELERİ Tümör çapı 1 cm den küçük ve sayısı 5 ten az ise endoskopik polipektomi Tümör çapı 1 cm den büyük ve sayısı 5 ten fazla ile lokal eksizyon (antrektomi) Sporadik gastrik karsinoidler ve nöroendokrin karsinomlarda gastrektomi (total veya parsiyel) yapılmalıdır

12 Duodenal Nöroendokrin Tümörler

13 Duodenal nöroendokrin tümörler bütün duodenal tümörlerin %1-3 ünü oluşturmaktadır

14 DUODENUM KARSİNOİDLERİNİN TİPLERİ Tip I Gastrin salgılayan duodenal nöroendokrin tümörler (%60) (duodenal gastrinoma) Tip II Somatostatin salgılayan duodenal nöroendokrin tümörler (%15-20) Tip III Gangliositik paraganglioma Tip IV Serotonin, kalsitonin ve substance P salgılayan duodenal nöroendokrin tümörler Tip V Kötü diferansiye nöroendokrin tümörler

15 TİP I DUODENAL NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİN ÖZELLİKLERİ Bütün doudenal NET lerin %60 ını oluşturmaktadır Duodenal gastrinomaların %75-80 i sporadik, geriye kalanı MEN-I kapsamındadır Bu hastaların yaklaşık 1/3 ü fonksiyoneldir %50-60 ında lenf nodu metastazı saptanmaktadır KC metastazı nadirdir (<%10) Düşük gradeli malignensileri olarak değerlendirilirler MEN-I ile birlikte olan duodenal gastrinomalar genelde multifokaldir Tanıdaki en önemli zorluk lokalizasyonun belirlenmesidir

16 TİP I DUODENAL NET LERDE TEDAVİ İLKELERİ 1 cm den küçük tümörlerin lokal eksizyonu önerilmektedir Daha büyük ve doudenum iç duvarında yer alan tümörlerde Whipple ameliyatı uygulanmaktadır En küçük tümörlerde bile en az %50 lenf nodu metastazı olduğundan peripankreatik ve periduodenal lenf nodu diseksiyonu yapılmalıdır 0.5 cm den küçük duodenal gastrinomalarda genellikle invazif olmadığından enükleasyon yeterlidir MEN-I ile birlikte olan duodenal nöroendokrin tümörler çoğunlukla multipl olduğundan pankreatikoduodenektomi daha uygun tedavi olur

17 DUODENUMUN KÖTÜ DİFERANSİYE NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİ Genellikle Ampulla Vater de yer alır En sık semptom sarılıktır Karaciğer metastazı yoksa Whipple prosedürü uygulanmalıdır Prognozu kötüdür Hormon olarak inaktiftir Histolojik olarak small cell tümörlerdir

18 DUODENAL NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİN GENEL KLİNİĞİ Tümörün Lokal İnfiltrasyonuna Bağlı Semptomlar Karın ağrısı (%37-45) Üst GİS kanama (%21-24) Sarılık (%18-22) Anemi (%21-24) Alt GİS kanama (%4-12) Kusma (%4-12) İshal (%4) Duodenal obstrüksiyon (%1) Salgılanan Hormonlara Bağlı Sendromlar Zolingel Ellison sendromu (%4-12) Karsinoid sendrom (%4) Cushing sendromu İnsülinoma Glukagonoma

19 Midgut Nöroendokrin Tümörleri

20 MİDGUT KARSİNOİDLERİ İnce barsak Apendiks Çekum Asendan kolonu içermektedir

21 İNCE BARSAK KARSİNOİDLERİNİN ÖZELLİKLERİ Jejunum ve ileum karsinoidlerinin %26-30 u multisentriktir Jejunum ve ileum karsinoidlerinin çoğu setotonin ve substance P sekrete eder Jejunum ve ileum karsinoidlerinin %80 i kromogranin, Leu-7, NSE ve serotonin (+) tümörlerdir CEA Jejunum ve ileum karsinoid hastalarının 2/3 ünde (+) tir Jejunum ve ileum karsinoidlerde tanı konduğu zaman genellikle ileri evrededir Jejunum ve ileum karsinoidlerin %18 inde karsinoid sendrom gelişir Malignensi göstergeleri: Uzak metastaz Mitoz oranı Multisentrik olması Kadınlarda fazla olması Derin invazyon Karsinoid sendrom varlığı Jejunum ve ileum karsinoidlerin prognozu kötüdür ve 5 yıllık yaşam %55 tir

22 Midgut karsinoidleri 1 cm den küçük ise genellikler asemptomatiktir ve insidental olarak saptanmaktadır Midgut karsinoidleri 1 cm den büyük ise genellikle maligndir ve bölgesel LN ve karaciğere metastaz yaparlar Karsinoid sendromu hemen hemen sadece midgut karsinoidlerde görülür

23 Midgut karsinoidlerin çapı ve metastaz arasında lineer bir ilişki vardır 2 cm den büyük midgut karsinoidleri %85 metastaz yapar Midgut karsinoidleri %20-40 olasılıkla multisentriktir Midgut karsinoidlerin %8-29 unda gastrointestinal adenokarsinom da mevcuttur

24

25 Apendiks Nöroendokrin Tümörleri

26 APENDİKS KARSİNOİDLERİNİN ÖZELLİKLERİ Bütün GİS karsinoidlerinin %35-48 ini oluşturmaktadır GİS karsinoidleri içinde en iyi prognoza sahip olandır (5 yıllık yaşam %99) Bütün apendiks karsinoidlerinin %60-76 sı 1 cm den küçüktür, %4-27 si ise 1-2 cm arasındadır %2-17 si ise 2 cm den büyüktür Bütün apendisyel tümörlerin %32-57 si karsinoidlerdir Apendisyel NET ler her apendektomide 1 hastada görülmektedir Apendisyel NET ler genellikler asemptomatiktir veya akut apandisiti taklit eder Apendisyel NET lerle birlikte %7-48 olasılıkla GİS in diğer malign tümörleri görülebilir 2 cm altındaki apendisyel tümörler nadiren metastaz yaparlar (%3), 2 cm üzerinde ise %30-60 oranında metastaz yaparlar

27 APENDİSYEL KARSİNOİDLERDE TEDAVİ 1 cm den küçük tümörlerde apandektomi yeterlidir >2 cm tümörlerde sağ hemikolektomi veya ileokolektomi yapılmalıdır 1-2 cm arasında ise genç, mezoapendikse uzanan tümörlerde, lenfatik metastaz var ise ve apendiks radiksine yakın ise sağ hemikolektomi yapılmalıdır

28 Kolonik Nöroendokrin Tümörler

29 KOLONİK NET LER Bütün GI NET lerin %8-11 ini kolonik yerleşimlidir Kolonik NET lerin %50 si çekumda, %15 i çıkan kolon,%10-15 i transvers kolon, inen kolon ve sigmoidde yer almaktadır. Çoğu asemptomatiktir Sağ kolonda yer alanların çapı genellikle büyüktür ve palpabldır Çoğunlukla serotonin salgılarlar Karsinoid sendrom gelişme olasılığı %5 ten azdır

30 Kolonik karsinoidler GI karsinoidler içerisinde en kötü prognoza sahip olanlardır ve 5 yıllaık sağkalım %33-42 dir Bunun en önemli nedenleri, daha büyük boyutlarda ve metastaz yaptıktan sonra tanı konmasıdır Kolonik karsinoidlerle birlikte nonkarsinoid tümör olma olasılığı %13.1 olara bulunmuştur.

31 KOLONİK KARSİNOİDLERDE CERRAHİ TEDAVİ 2 cm den küçük tümörlerde lokal eksizyon yapılabilir 2 cm den büyük tümörlerde geniş rezeksiyon ve lenf nodu diseksiyonu yapılmalıdır

32 Rektum Karsinoidleri

33 REKTAL NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİN ÖZELLİKLERİ 1. GI traktta üçüncü sıklıkta görülmektedir 2. Bütün GIS nöroendokrin tümörlerin %16 sını oluşturmaktadır 3. En sık olarak (%65) orta 1/3 rektumda yer almaktadır 4. Tümörlerin çoğu 2 cm den küçük olduğu için çoğunlukla asemptomatiktir 5. Hormonal inaktiftir ve KC metastazının varlığında bile karsinoid sendrom görülme olasılığı düşüktür 6. Rektum karsinoidleri bütün karsinoidlerin %12.5 ini oluşturmakta ve GI karsinoidler içinde 3. sırada yer almaktadır.

34 REKTAL KARSİNOİDLERDE CERRAHİ TEDAVİ 1 cm den küçük tümörlerde transanal endoskopik rezeksiyon 1-2 cm arasında olanlarda geniş lokal eksizyon 2 cm den büyük tümörlerde radikal cerrahi uygulanmalıdır

35

36 PANKREAS NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİ Pankreasın nöroendokrin tümörleri, bütün pankreas tümörlerinin %2-4 ünü oluşturur

37

38 İNSÜLİNOMA Sporadik insülinoma: %90 ı benign 2 cm den küçük ise enükleasyon 2 cm den büyük ise distal pankreatektomi veya pankreatikoduodenektomi MEN-1 insülinoma: Multipl MEN-1 li hastaların %10-25 inde insülinoma mevcuttur

39 GASTRİNOMA Sporadik gastrinoma: Gastrinoma üçgeni nde yer alır Genellikle 2 cm Pankreatik gastrinomaların çoğu pankreas başında yer alır Enükleasyon vs. Pankreatikoduodenektomi Sporadik gastrinomaların %50-70 i duodenumda yer alır %50 sinden fazlası maligndir Bölgesel lenf nodu diseksiyonu gerekir MEN-1 gastrinoma: Nonoperatif tedavi (PPI) Cerrahi rezeksiyon yapılanlarda karaciğer metastazı olasılığı azdır Nonoperatif olarak tedavi edilenlerde karaciğer metastaz olasılığı %23-29 dur

40 NONFONKSİYONE PANKREATİK NET LER Sporadik nonfonksiyone pankreatik nöroendokrin tümörler: 2 cm den büyük tümörlerde agresif cerrahi tedavi önerilir Ki-67 > %20 ve G-3 tümörlerde bazıları cerrahi rezeksiyon önermezler. MEN-1 ile birlikte olan nonfonksiyone tümörler Tedavi tartışmalıdır; çünkü doğal seyir bilinmemektedir 2 cm den büyük tümörlerde cerrahi önerilir (European Neuroendocrine Tumor Society)

41

42 GİS Nöroendokrin Tümörlerinin Metastazı

43 GASTROİNTESTİNAL NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERDE PROGNOSTİK FAKTÖRLER Histolojik klasifikasyon Primer tümörün lokalizasyonu Tümörün büyüklüğü Tümörün evresi Metastaz varlığı Tümörün fonksiyonel olması Tümörün MEN kapsamında olması

44 METASTATİK Gİ NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERDE DOĞAL SEYİR NASILDIR? Median sağ kalım 3 yıl 5 yıllık sağ kalım %30

45 Nöroendokrin tümörlerin %40-95 inde karaciğer metastazı gelişmektedir Karaciğer metastazı olmayan nöroendokrin tümörlerde 20 yıllık yaşam %95 iken, bilobar karaciğer metastazı olan hastalarda 10 yıllık yaşam %15 tir.

46 NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİN KARACİĞER METASTAZLARI İnsülinoma <%10 Karsinoid Gastrinoma %40-95 Ppoma VIPoma

47 NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİN KARACİĞER METASTAZLARINDA TEDAVİ AMAÇLARI Hormonal kontrol Tümöre bağlı yetmezliklerin veya bozuklukların tedavisi Tümörün büyümesini kontrol etmek

48 NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİN KARACİĞER METASTAZLARINDA TEDAVİ Cerrahi Yöntemler a. Rezeksiyon b. Transplantasyon c. Sitoredüktif cerrahi Cerrahi Dışı Yöntemler a. Kemoembolizasyon b. Radiofrequency Ablation c. Radyonüklid tedavi d. Somatostatin analogları e. İnterferon alfa f. Kemoterapi g. Radyoembolizasyon

49 KARACİĞER METASTAZI OLAN NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERDE TEDAVİ STRATEJİSİ Yaş Yandaş hastalık Performance status Histoloji Semptomlar Primer tümörün rezeksiyonu Hastalığın yaygınlığı Unilobar veya bilobar tutulum olması Cerrahi endikasyon Ekstrahepatik hastalığın varlığı ekarte edilmelidir

50 Nöroendokrin tümörlerin karaciğer metastazlarında rezektabilite oranı %9-35 arasında değişmektedir Nöroendokrin tümörlerin karaciğer metastazlarında küratif rezeksiyon şansı hastaların ancak %10 unda mümkündür Hepatik rezeksiyon sonrası 5 yıllık sağkalım %46 dan %76 ya çıkmaktadır McEntee GP, et al., Surgery 1990;108: Dausset B, et al., World J Surg 1996;20:

51 Nöroendokrin tümörlerin karaciğer metastazlarında küratif rezeksiyon yapılabilse bile nüks oranı 5 yılda %75 e kadar yükselmektedir Sarmiento JM, et al., J Am Coll Surg 2003;197:29-37

52 NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİN KARACİĞER METASTAZLARININ CERRAHİ TEDAVİ SONRASI NÜKS 4 cm den büyük lezyonlarda 5 ten fazla lezyon olan hastalarda Cerrahi ve ablasyonun birlikte yapıldığı hastalarda görülmektedir

53 Nöroendokrin tümörlerin karaciğer metastazlarında debulking cerrahinin yeri nedir?

54 SİTOREDÜKTİF CERRAHİ İÇİN İSTENEN BİYOLOJİK ÖZELLİKLER Tümörün doubling time ı uzun olmalıdır Yayılım yeri karaciğer ve lenf nodları olmalıdır Tümör bazı kemoterapötik ajanlara duyarlı olmalıdır Primer tümör rezeke edilebilmelidir

55 SİTOREDÜKSİYON YÖNTEMLERİ Cerrahi Kemoembolizasyon Radyofrekans Ablasyon Radyonüklid Tedavi Sistemik Kemoterapi

56 METASTATİK Gİ NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERDE CERRAHİ TEDAVİ Hastaların ancak %20 sinde gerçekleşebilmektedir Palyasyonda amaç metastatik kitlenin en az %90 ının çıkarılmasıdır Fonksiyonel GI nöroendokrin tümörlerde karaciğer metastazına yönelik debulking hayat kurtarıcı olabilir Palyatif tedavi sonrası rekürren sıktır (5 yılda %84-91) Rekürrens için geçen süre aydır

57 NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİN KARACİĞER METASTAZLARINDA DEBULKİNG CERRAHİ Ortalama sağkalım 3-4 kat artar Morbidite oranı %33 Mortalite oranı %9 Semptomsuz süre 6-24 ay Semptomların kaybolma oranı %90

58 KEMOEMBOLİZASYON ENDİKASYONLARI Progresif karaciğer metastazı olan hastalar Midgut orijinli bilobar karaciğer metastazı olan hastalar Sistemik kemoterapinin yetersiz kaldığı, hormonal kontrolü yapılamayan hastalar

59 Nöroendokrin tümörlerin karaciğer metastazlarında, kemoembolizasyon ile alınan tümör cevabı oranı %33-86 dır Kemoembolizasyon sonrası semptomatik iyileşme % arasındadır Roche A, etal., Eur Rad 2003;13: Ruzniewski P, et al., Digestion 2000;62:79-83

60 NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİN KARACİĞER METASTAZLARINDA RADYOFREKANS ABLASYON 34 hastada 234 metastaz; Semptomatik cevap: %95 Ortalama cevap süresi: 10 ay Lokal rekürrens: %3 (6-12 ay sonrası) 1.6 yıllık izlemde %28 yeni odak çıkmıştır Berber E, et al., World J Surg 2002;26:

61 METASTATİK NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERDE SOMATOSTATİN KULLANIMI Semptomatik düzelme %70 Biyokimyasal cevap %30-70 Tümöral küçülme %10 Komplikasyonları a. Kolelitiazis b. İlaç direnci gelişmesi

62 PEPTİDE-RECEPTOR-TARGETED RADİOTHERAPY I veya 131 I-MIBG In DTPA-octreotide Y DOTA Tyr3-octreotide Lu DOTA Tyr3-octreotide

63 METASTATİK NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERDE KARACİĞER TRANSPLANTASYONU İÇİN ENDİKASYONLAR - I Karaciğere metastaz yapan tümörün histopatolojik olarak nöroendokrin tümör olduğunun kanıtlanması Bilobar unresectable ve progresif metastazların olması Primer nöroendokrin tümörün total rezeksiyonu Ekstrahepatik yayılımın olmaması

64 METASTATİK NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERDE KARACİĞER TRANSPLANTASYONUNUN KONTRENDİKASYONLARI Başka organ kanseri olması Ciddi yandaş hastalık olması Aktif enfeksiyon varlığı Daha önce hepatik arteriyel embolizasyon varlığı Primer tümör olarak rektal karsinoid varlığı Primer tümörün anaplastik veya kötü diferansiye histolojik tipe sahip olması Karsinoide bağlı kapak hastalığı varsa sağ atrial basıncının 15 mmhg den büyük olması

65 SONUÇ Eğer cerrahi mümkün ise ilk seçenek olarak rezeksiyon tercih edilmelidir Karaciğer transplantasyonu için endikasyonlarda titiz davranılmalıdır Cerrahi tedavi şansı olmayan hastalara diğer tedavi modalitelerinden biri veya birkaçı uygulanabilir