FENİLKETONÜRİ Doç. Dr. Yeşim ÖZTÜRK Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Gastroenteroloji, Beslenme ve Metabolizma Ünitesi, İZMİR Kalıtsal olarak kanda fenilalanin (FA) artışı; otozomal resesif geçiş gösteren, fenilalanin hidroksilaz (PAH) enzim eksikliği ya da bu enzimin kofaktörü olan tetrahidrobiopterin metabolizması bozuklukları sonucunda görülmektedir (Şekil 1). PAH enziminin geni 12 kromozomdadır ve bugüne kadar >500 allel tespit edilmiştir. Fenilketonüride (FKÜ) klinik olarak kognitif gelişim ve fonksiyonlarda gerilik görülürken metabolik olarak da kanda fenilalanin düzeyi artmaktadır. Fenilketonüri 1934 yılında, Asbjorn Fölling tarafından Norveçli bir ailenin iki çocuğunda phenylpiruvic oligophrenia adıyla tanımlanmıştır. 1955 te FKÜ de diyetle alınan fenilalaninin kısıtlanması ile zeka geriliğinin önlendiği bildirilmiş, 1963 yılında ise Gutrie testi ile yenidoğanlarda topuk kanından FKÜ taraması tanımlanmıştır. Bu gelişmelerden sonra yenidoğan tarama programı FKÜ nin erken tanınması ve hastaların mental retardasyondan korunması için tüm dünyada yaygınlaştırılmıştır. 21. yüzyılın ilk 10 yılı için, FKÜ hastalığı diyet tedavisinin yanı sıra bazı tiplerinin ilaçla tedavi edilebildiği bir hastalık olarak tanımlanabilir. Klasik FKÜ nin görülme sıklığı dünyada 1:10 000, ülkemizde 1:4500 dir. Her yıl ülkemizde 250-300 çocuk bu hastalıkla doğmaktadır. Ülkemizde her 20-25 kişiden biri bu hastalığı taşımaktadır. Bu hastalığın prenatal tanısı mümkündür.
Gıdalardan gelen protein FENİLALANİN Kaslardan gelen protein Fenilalanin hidroksilaz TİROZİN Feniletilamin Fenilpiruvat 6-OH-Oksopropil tetrahidropiterin GTP 6-piruvoil tetrahidropiterin Dihidroneopiterin trifosfat Neopiterin (idrar) 6-Laktoil tetrahidropterin Fenillaktat BH 4 BH 2 Fenilasetat Glutamin 4-OH-fenilasetat Fenilasetilglutamin Şekil 1. Fenilalanin metabolik yolağı Klasik FKÜ de plazma FA düzeyi: >20 mg/dl ve idrarda fenilketonlar (fenilpiruvat, fenilasetat) bulunmaktadır. Hiperfenilalanineminin (HPA) hafif formlarında ise plazma FA düzeyi: 2-20 mg/dl ve idrarda fenilketonlar yoktur. Kofaktör tetrahidrobiopterin (BH 4 ) eksikliğine bağlı hiperfenilalaninemiler, guanozin trifosfat siklohidrolaz eksikliği, 6-piruvoiltetrahidropiterin sentaz eksikliği, dihidropiteridin redüktaz eksikliği, karbinolamin dehidrataz eksikliğidir. Hiperfenilalanineminin eşlik etmediği tetrahidrobiopterin bozuklukları da tanımlanmıştır.
KLASİK FENİLKETONÜRİDE KLİNİK BULGULAR Fenilketonürili bebekler doğumda normaldirler. Bazı vakalarda pilor stenozu ile karışabilen inatçı kusmalar tanımlanmıştır. Hasta büyüdükçe nörolojik bulgular kendini göstermeye başlar. Yavaş gelişen mental retardasyon, çevreye ilgisizlik, hiperaktif derin tendon refleksleri ile beraber hipertonisite, hiperaktivite, amaçsız hareketler, ritmik sallanma ve atetoz, %25 hastada nöbet, %50 sinden fazlasında EEG anormallikleri ve mikrosefali önemli bulgularındandır. Bu hastaların daha açık cilt ve göz renklerine sahip oldukları, bazen seboreik veya ekzematoid, skleroderma benzeri deri lezyonları olduğu bilinmektedir. Tedavi edilmeyen vakaların vücut sıvılarında küf kokusu vardır. Geniş aralıklı dişlerle birlikte mine hipoplazisi ve belirgin maksilla, büyüme geriliği görülebilir. Hafif HPA, Non-PKU HPA vakaları asemptomatik kalabilirler ancak bu vakalarda yaşla ilerleyen beyin hasarı görülebilir. FENİLKETONÜRİ TARAMA PROGRAMI Yenidoğanlarda farklı yöntemlerle FKÜ taranabilmektedir. Yaygın olarak dünyada ve ülkemizde Gutrie testi kullanılmaktadır. Bu testin duyarlılığı >%90, yalancı pozitiflik oranı <%1 dir. Türkiye de fenilketonüri tarama programı 25.12.2006 tarihinden itibaren neonatal tarama programı adı altında Sağlık Bakanlığı tarafından konjenital hipotiroidi ile birlikte sürdürülmektedir. Taramada pozitif sonuç 2-4 mg/dl dir. Tarama ile klasik fenilketonüri, Kalıcı HPA ler, Geçici HPA vakaları tespit edilebilmektedir. Hangi yaşta olursa olsun, mental retarde veya nedeni bilinmeyen hiperaktivite, agresyon, kendine dönük yıkıcı davranışları olan, pikası bulunan vakalarda FKÜ akılda bulundurulmalıdır.
KLASİK FENİLKETONÜRİDE TANI Demir-3-klorür testi ile idrarda fenilpiruvat atılımının gösterilmesi, kanda fenilalanin artışının belirlenmesi ve sık görülen mutasyonların bakılması ile tanı konmaktadır. FENİLKETONÜRİ TEDAVİSİ Ömür boyu, hassasiyetle sürdürülen, programlı ve multidisipliner bir yaklaşım gerektirmektedir. Amaç kan FA düzeyini düşürmek veya normale indirerek nörolojik hasarı önlemektir. Tedaviye mümkün olan en erken sürede (postnatal ilk hafta içinde) başlanmalıdır. Halen kür edici bir tedavisi olmamakla birlikte beyin üzerine etkilerini önleyecek tedavi seçenekleri vardır. Düşük fenilalanin içeren diyet, büyük nötral amino asitlerin (LNAAs) diyete eklenmesi, sentetik BH 4 ile tedavinin yanı sıra enzim ve gen tedavisi de gündemdedir. Kan fenilalanin düzeyi >10mg/dL olan her vaka tedavi edilmelidir. Düşük fenilalanin içeren diyet tedavisi en geçerli tedavi yöntemidir. Diyet tedavisinde fenilalanin içermeyen formulalar, tıbbi besinler kullanılır ve günlük fenilalanin ihtiyacı için doğal besinler diyete eklenir. Hedeflenen kan FA düzeyi yenidoğan-12 yaş için 2-6 mg/dl,12 yaş üzeri için 2-15 mg/dl dir. Diyet tedavisi almakta olan bir hastada yüksek FA düzeylerinin nedenleri; enfeksiyonlar, travmalar, cerrahi girişimler sonucu artmış katabolizma, diğer esansiyel amino asitlerin ve/veya enerjinin yetersiz alınması, büyüme hızının yavaşlaması sonucu azalmış FA gereksinimi ve tedaviye uyumun iyi olmamasıdır. Normalden düşük FA düzeylerinin nedenleri ise; büyümenin hızlanmasına bağlı FA gereksiniminde artış, enfeksiyonları izleyen anabolik dönem, diyetin iyi anlaşılamaması veya bebeğin verilen besinleri reddetmesi sonucu yetersiz alımdır. Diyet tedavisi sırasında hasta yeterli miktarda FA tüketmediğinde ciddi FA eksikliği gelişebilir. Bu durumda; büyüme geriliği, protein-enerji malnütrisyonu, deri döküntüleri,
megaloblastik anemi, kemik iliği prekürsör hücrelerinde vakuolizasyon, osteolitik lezyonlar, konvulziyon, ishal, saç dökülmesi ve sonunda ölüm görülür. Diyet tedavisi kesildiğinde kognitif fonksiyonlarda bozulma, konsantrasyon süresinde kısalma, unutkanlık, depresyon, anksiyete, agorafobi, benlik saygısında azalma ve ani gelişen dismiyelinizasyonla karakterize nörolojik tablolar gelişebilir. Büyük nötral amino asitlerle (LNAAs) tedavi tirozin, izolösin, lösin, valin, triptofan, metiyonin, histidin gibi büyük nötral amino asitlerin fenilalanini parankim hücrelerine taşıyan sistem (L-tip taşıyıcı-na+bağımsız) için yarışmaları esasına dayanır. Bu taşıma sistemi kanbeyin bariyeri için de geçerlidir. Fenilalaninden kısıtlı diyet ile birlikte LNAA verilmesi güvenli ve etkin bir tedavi yöntemidir. BH4 ile tedavi (6-R-erythro-5,6,7 tetrahydrobiopterin) fenilalaninden kısıtlı diyetle birlikte veya tek başına ancak BH 4 yükleme testine cevap veren, PAH geninde belirli mutasyonları olan Hafif HPA ve FKÜ vakalarında uygulanabilmektedir. Enzim yerine koyma tedavisi: Fenilketonüri fare modellerinde rekombinant fenilalanin amonyak liyaz (PAL) enzimi kullanılarak fenilalanini amonyak ve trans-cinnamic asit e çevirmektedir. Bu enzim kofaktöre ihtiyaç duymamaktadır. Az miktarda oluşan amonyak ve trans-cinnamic asit daha az toksiktir. PAL oral ya da enjeksiyon yoluyla fare modellerinde denenmektedir. Gen tedavisi FKÜ fare modellerinde denenmektedir. Dihidropteridin redüktaz eksikliği tedavisinde, fenilalaninden kısıtlı diyet tedavisiyle kan FA düzeyi normal sınırlarda tutulmaya çalışılır, çünkü bu hastaların fenilalanin yüksekliğine hassasiyetleri fazladır. Diyet tedavisine ek olarak nörotransmitter prekürsörü olan L-Dopa ve 5-hidroksitriptofan da tedaviye eklenir. Bu hastalarda trimetoprim sülfametoksazol ve metotreksat, dihidropteridin redüktaz enzimini inhibe ederek kan FA düzeyini arttırabileceğinden kullanılmamalıdır.
Fenilketonürili hastaların izleminde belirli aralıklarla entelektüel, nörolojik, nöropsikolojik, davranışsal incelemeler yapılmalıdır (Tablo I). Fenilketonüride prognoz tanı alıp tedaviye başladığı yaş ve mutasyon tipi ile ilişkilidir. Tablo I. Fenilalanin hidroksilaz eksikliğinde izlem Yaş Biyokimyasal izlem* Klinik izlem Entellektüel ve kişilik gelişimi 0-3 ay 1-3 ayda bir 4-12 ay 1-3 ayda bir 1-2 yıl 2-6 ayda bir 2-3 yıl 2-6 ayda bir 4-6 yıl 14 günde bir 3-6 ayda bir 7-9 yıl 14 günde bir 6 ayda bir 10-12 yıl Aylık 6 ayda bir 13-15 yıl Aylık 6 ayda bir Adölesan/Erişkin Aylık-2 ayda bir 6-12 ayda bir Maternal FKÜ Haftalık İki ayda bir *Biyokimyasal izlemde kan fenilalanin ve tirozin düzeyi bakılır Maternal fenilketonüri/hpa Yüksek kan FA düzeylerinin neden olduğu, gelişen fetüste kalıcı hasara neden olan metabolik bir embriyopatidir. Fetüste mikrosefali, mental retardasyon, kalp anomalileri, düşük doğum ağırlığı görülmektedir. Fenilketonürili ya da HPA li her kadın gebelik boyunca hatta, prekonsepsiyonel dönemde tedavi edilmelidir. Konsepsiyondan en az üç ay önce kan FA düzeyinin <6mg/dL olması, Kan FA düzeyinin haftada iki kez ya da en az hafta bir kez kontrol edilmesi, B 12, folik asit gibi diğer vitamin ve nutrient alımına özen gösterilmesi, anne adayına psikososyal destek verilmesi sağlanmalıdır.
Kaynaklar 1. Scriver CR. The PAH gene, phenylketonuria, and a paradigm shift. Hum Mutat 2007;28:831-45. 2. Bickel H. The effects of a phenylalanine-free and phenylalanine-poor diet in phenylpyruvic oligophrenis. Exp Med Surg 1954;12:114-7. 3. Blau N, Burgard P. Disorders of Phenylalanine and Tetrahydrobiopterin Metabolism. In Blau N, Hoffmann JL, Clarke JTR (eds): Physician s Guide to the Treatment of Metabolic Diseases. Berlin: Springer, pp 25-34, 2006. 4. Coşkun T. Amino Asit Metabolizması Bozuklukları. Ankara: Alp Ofset Matbaacılık, pp 43-352, 2003. 5. Giovannini M, Verduci E, Salvatici E, Fiori L, Riva E. Phenylketonuria: Dietary and therapeutic challenges. J Inherit Metab Dis 2007; 30:145 152. 6. Büyükgebiz B, Öztürk Y. Doğumsal metabolik hastalıklarda beslenme. Klinik Çocuk Forumu 2002;2:38-44.