Hepatopulmoner Sendrom

Banu ERİŞ GÜLBAY*, Mutlu GÜLBAY**, Akın KAYA*, Turan ACICAN* * Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, ** Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Radyoloji Kliniği, ANKARA ÖZET Karaciğer hastalıkları akciğerleri etkilemektedir. Karaciğer hastalıklarında ve portal hipertansiyonda görülen pulmoner vasküler hastalıklar, intrapulmoner vasküler dilatasyonlardan pulmoner vasküler direncin yükseldiği pulmoner hipertansiyona kadar değişen, geniş bir spektruma sahiptir. Hepatopulmoner sendrom portal hipertansiyon, intrapulmoner vasküler dilatasyon ve anormal oksijenizasyonla (hipoksemi) karakterize bir sendromdur. Bu makalede hepatopulmoner sendromun klinikopatolojik özellikleri, tanı kriterleri ve tedavi yaklaşımları gözden geçirilmiştir. Anahtar Kelimeler: Portal hipertansiyon, intrapulmoner vasküler dilatasyonlar, hepatopulmoner sendrom. SUMMARY Hepatopulmonary Syndrome Liver diseases affect lungs. Pulmonary vascular diseases are observed in hepatic diseases and portal hypertension have a wide spectrum that varies from intrapulmonary vascular dilatation to increased pulmonary vascular resistance with pulmonary hypertension. Hepatopulmonary syndrome is a syndrome characterized portal hypertension, intrapulmonary vascular dilatation and abnormal oxygenation (hypoxaemia). This review summarizes the clinicopathologic features, diagnostic criteria, and management of hepatopulmonary syndrome. Key Words: Portal hypertension, intrapulmonary vascular dilatation, hepatopulmonary syndrome. Karaciğer hastalıklarında ve portal hipertansiyonda görülen pulmoner vasküler hastalıklar, intrapulmoner vasküler dilatasyonlardan, pulmoner vasküler direncin yükseldiği pulmoner hipertansiyona kadar değişen, geniş bir spektruma sahiptir (1-4). TANIM Hepatopulmoner sendrom (HPS); portal hipertansiyon, pulmoner gaz değişiminde bozulma (arteryel hipoksemi, alveoloarteryel gradientte artış) ve intrapulmoner vasküler dilatasyonların bulunduğu bir triattır (Tablo 1) (1,2,5-7). Flückiger, 1884 yılında ilk kez siyanoz, çomak parmak bulunan, kalp ya da akciğer hastalığı olmayan sirotik bir bayanda, akciğer-karaciğer hastalığının klinik ilişkisini ifade etmiştir. Bugün kullandığımız HPS terimi ilk kez 1930 lu yıllarda Snell tarafından ortaya atılmış ve karaciğer has- Yazışma Adresi (Address for Correspondence): Dr. Banu ERİŞ GÜLBAY, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Mamak, ANKARA - TÜRKİYE 197 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2003; 51(2): 197-206

Tablo 1. Tanı kriterleri. Hepatopulmoner sendrom ve portopulmoner hipertansiyon için spesifik tanı kriterleri: a. Hepatopulmoner sendrom Kronik karaciğer hastalığı PaO 2 < 70 mmhg ya da P(A-a)O 2 > 20 mmhg İntrapulmoner vasküler dilatasyonlar (İPVD) b. Portopulmoner hipertansiyon Portal hipertansiyon Ortalama pulmoner arter basıncı (MPAP) > 25 mmhg Kapiller wedge basınç (PCWP) < 15 mmhg Pulmoner vasküler direnç (PVR) > 120 dyne.s.cm 5 talığı ile hemoglobin desatürasyonu arasındaki ilişki gösterilmiştir. Rydell ve Hoffbauer, 1950 li yıllarda kronik karaciğer hastalığı olanlarda HPS ile ilgili ilk orjinal tanımlamayı yapmışlardır. Bu iki araştırmacı, ciddi karaciğer hastalığı bulunan hastalara ait akciğer nekropsi materyallerinde, prekapiller ve kapiller dilatasyon ile anatomik arteriyovenöz komünikasyonlar saptamışlardır (2,4). Kennedy ve Knudson, 1977 yılında alkolik sirozlu, hipoksemik ve egzersiz dispnesi olan bir hastada HPS terimini kullanmışlardır (5). PREVALANS Terminal karaciğer hastalığı bulunan hastalarda, HPS nin prevalansı %4-7 arasında değişmektedir. Antonio ve arkadaşlarına ait karaciğer transplantasyonu adayı olan, 109 hastalık bir seride bu oran %18 olarak saptanmıştır (1). Akkoca ve arkadaşlarının 1996 yılında yayınladıkları bir çalışmada, kronik karaciğer hastalığı bulunan 34 hastadan, sintigrafik inceleme yöntemi yapılan 23 olgunun %43.3 ünde hem hipoksemi hem de intrapulmoner şant varlığı gösterilmiştir (7). Abadoğlu ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, transözefageal ekokardiyografi ile üç olguda intrapulmoner şant varlığı gösterilmiştir (8). İntrapulmoner vasküler dilatasyonların gösterilebildiği ancak, tam olarak bilinmeyen sebeplerden dolayı gaz değişiminde herhangi bir bozulmanın izlenmediği bir hasta grubu bulunmakta olup, bu durum intrapulmoner vazodilatasyon sendromu olarak adlandırılmaktadır (7). FİZYOPATOLOJİ Karaciğer ve portal sistemden kaynaklanan venöz kan akımı ve içeriği, pulmoner arteryel ve kapiller sistemden geçer. Bu durum, normal koşullarda önemsiz gibi izlenmekle birlikte; akciğer ya da karaciğerden birinin fonksiyonunda bozulma, bu kararlı durumu dramatik olarak değiştirir ve diğer organları da etkiler. Örneğin; primer pulmoner hipertansiyon gibi akciğerden kaynaklanan ciddi arteryel patolojiler, normal karaciğer üzerine geri akım ile vasküler etkiler oluşturabilir; sonuçta hepatik konjesyon ve asit oluşur. Benzer şekilde, portal hipertansiyona yol açan sirotik ya da nonsirotik karaciğer hastalıkları yüksek akımlı, hiperdinamik bir sirkülasyon ile vazokonstrüktör ve vazodilatör maddeler, karaciğerden sentezlenen ya da burada metabolize olan mediatörler arasında dengesizlik oluşturur. Vasküler Patolojiler Pulmoner vasküler hastalıkların gerçek mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Bununla birlikte, hem HPS de hem de portopulmoner hipertansiyon (PPHT) da primer karaciğer hastalığı olmaksızın portal hipertansiyonun bulunması, bu sendromların gelişimi için portal hipertansiyonun gerekli olduğunu düşündürmektedir (2). İlerlemiş karaciğer hastalıklarında görülen pulmoner vasküler hastalıklar (9): 1. Pulmoner vasküler dilatasyon/arteriyovenöz komünikasyonlar, 2. Pulmoner hipertansiyon, 3. Pulmoner vasküler kaçak, 4. Bozulmuş hipoksik vazokonstrüksiyon, 5. Hiperdinamik dolaşım, 6. Portopulmoner venöz komünikasyonlar, 7. Pulmoner varisler, 8. Akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) nu kapsamaktadır. Arteryel Hipoksemi Arteryel oksijenizasyon anormallikleri, ilerlemiş karaciğer hastalığı olanlarda oldukça yaygındır. Karaciğer transplantasyonu planlanan, ilerlemiş Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2003; 51(2): 197-206 198

Eriş Gülbay B, Gülbay M, Kaya A, Acıcan T. karaciğer hastalığı olan olgulardan %56 sında hipoksemi saptanırken, HPS li hastaların %13-15 inde intrapulmoner vasküler dilatasyonların eşlik ettiği hipoksemi bulunmuştur (9). HPS de, sendromu belirleyen değişikliklerden sorumlu olan üç tip mekanizma vardır. Bu mekanizmalardan ilki oksijen difüzyon değişikliğidir (alveole kapiller difüzyon defekti). Bu değişiklik difüzyon perfüzyon defekti olarak da isimlendirilir (Şekil 1). Belirgin vasküler dilatasyonlar, oksijen molekülünün kan akımındaki eritrositlere difüze olabilmesi için normalden daha uzun bir yol almasına neden olur. Bu durum akciğer dolaşımının hiperdinamik özellikleri ile agreve olur. Artmış kardiyak output, azalmış pulmoner vasküler dirence (PVR) eşlik eder. Bu iki dolaşım da kan-akciğer pasajı için geçen süreyi kısaltır. Bu şekilde alveolden eritrosite doğru oksijen taşınması için gerekli olan süre daha da kısalır (1,9). Pulmoner damarlarda ortaya çıkan dilatasyonlar, kapiller yapının merkezi ile alveoler hava arasındaki difüzyon mesafesini arttırır. Oda havası solunurken, alveoler PO 2 (± 150 mmhg) kapillerin merkezini tam olarak oksijenlendirecek gücü oluşturamaz ve arteryel hipoksemi meydana gelir. HPS li hastalarda pür bir şant defekti bulunmamaktadır. Gerçekten de bir kısım hastada %100 oksijen inhalasyonu ile hipoksemide düzelme görülürken, şantların hakim olduğu olgularda (refrakter hipoksemi) hipoksemide düzelme olmamaktadır. Hipoksemide %100 oksijen ile düzelmeyi sağlayan mekanizma, difüzyon-perfüzyon defektidir. Hasta %100 oksijen inhale edince, kapiller yatağın merkezi ile alveol boşluğu arasındaki difüzyon, alveoler oksijen basıncı dramatik olarak yükseldiği için artar ve kapiller tam olarak oksijenlenir. Ancak burada dikkat edilmesi gereken husus, kapiller dilatasyondan kaynaklanan artmış difüzyon mesafesinin üstesinden gelmeye yetecek güçten daha fazla drive edici güç oluşmasıdır. Ancak bu şekilde kapiller kan, tam olarak oksijenlenebilir (8). İkinci mekanizma ise tanımlanan anatomik değişikliklerden kaynaklanan sağ-sol şanttır. Direkt arteriyovenöz bağlantılar ve hipoksik pulmo- Normal Damarlar (oda havası) PaO 2 = 150 mmhg Alveol 10 µ PaO 2 > 80 mmhg Anormal Damarlar (dilate olmuş) (oda havası) Alveol PaO 2 = 150 mmhg Anormal Damarlar (dilate olmuş) (%100 O 2 ) Alveol PaO 2 = 650 mmhg 15-500 µ PaO 15-500 µ 2 < 55 mmhg PaO 2 > 550 mmhg Şekil 1. Difüzyon-perfüzyon defekti (10). 199 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2003; 51(2): 197-206

ner vazokonstrüksiyonun bozulduğu ventile olmayan atelektazik alanlar gerçek şant oluşumuna neden olur. Gelişen bu şantlar, hipoksik vazokonstrüksiyonun kaybı ile birliktedir (1,5). Portal Hipertansiyon Normal Üçüncü mekanizma, ventilasyon perfüzyon oranındaki değişikliktir. Multipl inert gaz eliminasyon tekniklerine dayanan çalışmalar, hafif olgularda hipokseminin ventilasyon perfüzyon değişikliğine (ventilasyonun korunduğu alanlarda perfüzyonun arttığı) bağlı olduğunu, daha ciddi olgularda ise hipokseminin şant ve difüzyonperfüzyon bozukluğundan kaynaklanabileceğini göstermektedir. Yani intrapulmoner şant ile hipokseminin derecesi arasında ilişki bulunmaktadır (1,2). Bir başka deyişle, normal oksijenizasyonlu veya hafif hipoksemisi olan ve intrapulmoner vasküler dilatasyon varlığı gösterilen hastalarda, hipoksemi büyük oranda artmış ventilasyon perfüzyon uyumsuzluğuna ve çok az miktardaki şanta bağlı iken, ciddi hipoksemili olgularda ise daha fazla şant ve düşük ventilasyon perfüzyon oranı hipokseminin nedeni olarak saptanmıştır (9). Portal Hipertansiyon Gelişmiş Sirozlu Hastalarda Hemodinami Sirozlu hastaların %30-50 sinde yüksek kardiyak output lu, düşük sistemik ve pulmoner vasküler dirençli hiperdinamik bir dolaşım vardır. Sağlıklı bireyler ile karşılaştırıldığında portal hipertansiyonlu hastalarda daha geniş aralıkta ve daha düşük bir ortalama PVR bulunduğu görülmüştür (Şekil 2) (2). PPHT de daha yüksek PVR değerleri görülmektedir. HPS gelişen hastalarda düşük PVR, normal ya da azalmış pulmoner arteryel basınç, azalmış oksijen arteriyovenöz farklılık saptanır. Pulmoner hipertansiyonu olanlarda daha yüksek PVR vardır. Bu değişikliklerin pulmoner vazodilatör ve vazokonstrüktör maddeler arasındaki dengeyle ilişkili olduğu düşünülmektedir (1,5,9). Portal hipertansiyon ve karaciğer hastalığı bulunan olguların yarısında, azalmış PVR ile birlikte olan hiperdinamik bir dolaşım vardır. Siroz ve portal hipertansiyonda görülen sistemik ve pulmoner vasküler dilatasyon düşük vasküler tonüs ile ilgili olup, vazokonstrüktör ajanlara azalmış HPS PVR Şekil 2. PVR in şematik dağılımı. PPHT bir yanıt bulunmaktadır. İntravasküler dilatasyonları olan hastalarda, vasküler tonüs kaybının nedeni tam olarak açıklanamamıştır. Naeije ve arkadaşları, HPS li hastalarda hipoksik pulmoner vazokonstrüksiyonda bir azalma saptamışlardır (11). Melot ve arkadaşları da ilerlemiş sirozu olan hastaların %30 unda, hipoksik pulmoner vazokonstrüksiyonda azalmayı göstermişlerdir (12). Aslında intrapulmoner vasküler dilatasyonlar, bozulmuş olan hipoksik pulmoner vazokonstrüksiyonu açıklamaktadır. Hipoksik pulmoner vazokonstrüksiyon, 500 µm den daha küçük boyuttaki arteryel bölgede gerçekleşir. Yani bu bölgeler tam olarak yapısal vasküler dilatasyonların izlendiği alanlardır (9). Lunzer ve arkadaşları ile Campillo ve arkadaşları dekompanse sirozlu hastalarda kompanse sirozlu hastalardakinin tersine sistemik vasküler yatakta noradrenaline azalmış bir vazokonstrüktör yanıt bulunduğunu göstermişlerdir (13,14). Bu çalışmalar, ciddi karaciğer hastalığı ile birlikte vasküler tonüste ve ekzojen ajanlara karşı vasküler yanıtta azalma olduğunu göstermektedir. Hiperdinamik dolaşımın patogenezinde ise; simpatik tonüste artış, yüksek konsantrasyonda dolaşan katekolaminlerin varlığı, portokaval anastomozlara bağlı olarak venöz dönüşte artış, çeşitli vazodilatör ve proinflamatuvar mediatörlerde artış gibi farklı faktörlerin rol aldıkları düşünülmektedir (2). Portal hipertansiyon ve karaciğer hastalığı varlığında, normal olarak karaciğer düzeyinde temizlenen ve inaktive olan maddeler pulmoner dola- Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2003; 51(2): 197-206 200

Eriş Gülbay B, Gülbay M, Kaya A, Acıcan T. şımda kalır. Aynı zamanda portal hipertansiyon, siroz, endotel, düz kas hücresi, trombosit ve makrofaj gibi çeşitli hücreleri indükler. Bu indüksiyon, direkt olarak pulmoner dolaşımı etkileyen mediatörlerin serbestleşmesi ile gerçekleşir. Vazodilatör maddeler arasında nitrik oksit (NO), atrial natriüretik faktör, prostaglandin E 1, prostaglandin I 2 (PGI 2 ), lökotrienler, platelet-aktive edici faktör, substans P, kalsitonin, vazoaktif intestinal peptid bulunmaktadır. HPS de gözlenen intrapulmoner vazodilatasyondan en fazla sorumlu tutulan ajan NO dur. HPS li bir hastada ekshale edilen NO düzeyinin yüksek olduğu ve transplantasyondan sonra bu düzeyin normale döndüğü saptanmıştır. Üstelik metilen mavisi ile NO nun inhibisyonunun pulmoner şantta ve hipoksemide orta derecede düzelmeye yol açtığı görülmüştür. Bu verilere rağmen NO, tek başına tüm vasküler değişikliklerden sorumlu değildir (1,2,9). Vazokonstrüktör maddeler arasında endotelin, serotonin, sitokin (IL-1, IL-6), vasküler büyüme faktörü, hepatosit büyüme faktörü, tirozin, tromboksan A 2 bulunmaktadır (Şekil 3) (1,2,9). PORTOPULMONER HİPERTANSİYON (PPHT) İlerlemiş karaciğer hastalığı ya da portal hipertansiyonu bulunan hastaların %20 sinden fazlasında, pulmoner arteryel basınç artmış olarak bulunur. PPHT etyolojisinde, hiperdinamik, yüksek akımlı dolaşım, artmış santral volüm ve nonembolik pulmoner vazokonstrüksiyonun rol oynadığı düşünülmektedir. Medial ve intimal hipertrofiden (reversibl) pleksojenik/fibrotik/trombotik değişikliklerle birlikte endotelyal proliferasyona (irreversibl) kadar değişebilen patolojik bulgular saptanabilir. Bu patolojik bulgular, primer pulmoner hipertansiyonda görülen bulgulardan ayırt edilemez. Bozulmuş kan akımından kaynaklanan organize olmuş pıhtılar ve trombosit agregasyonları görülebilir. Primer pulmoner hipertansiyonda görülen patolojik bulgular ile benzer özellikler göstermesine rağmen, PPHT oldukça fazla artmış bir kardiyak output ile birliktelik göstermektedir (5). Tablo 2 de HPS ve PPHT arasındaki benzerlikler ve farklılıklar belirtilmiştir. ETYOLOJİ HPS ile birliktelik gösteren hepatik ve portal hastalıklar arasında, alkolik siroz, postnekrotik siroz, otoimmün siroz, kriptojenik siroz, aktif kronik hepatit, primer sklerozan kolanjit, biliyer atrezi, hemokromatozis, Wilson hastalığı, α 1 -antitripsin eksikliği, rejeneratif karaciğer hiperplazisi, posttransplant rejeksiyonu ve nonsirotik portal hipertansiyon yer almaktadır (1). Hepatopulmoner Sendrom Pulmoner Hipertansiyon Vazodilatör Vazokonstrüktör Nitrik oksit Atrial natriüretik faktör PGE 1 PGI 2 Lökotrien Platelet aktive edici faktör Glukagon Substans P Vazoaktif intestinal peptid Karaciğer hastalığı Portal Hipertansiyon Endotelin Tromboksan IL-1 IL-6 Vasküler endotelyal büyüme faktörü Hepatik büyüme faktörü Serotonin Tirozin Şekil 3. HPS nin patogenezinde yer alan mediatörler. 201 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2003; 51(2): 197-206

Tablo 2. HPS ve PPHT nin özellikleri. Hepatopulmoner sendrom Portopulmoner sendrom Etyoloji Portal hipertansiyon (hepatik Portal hipertansiyon (hepatik ve/veya nonhepatik) ve/veya nonhepatik) Akciğer patolojisi Prekapiller-kapiller vasküler dilatasyon Obstrüktif arteriyopati Klinik bulgular Progresif dispne Progresif dispne siyanoz, çomak parmak siyanoz nadir İnsidans %20-50 %2-5 PaO 2 Hipoksemi, ortodeoksi sık Hipoksemi genellikle minimal Akciğer grafisi Genellikle normal Kardiyomegali, hiler genişleme Kontrast ekokardiyografi Mikro baloncukların sol atriumda Nadir görünmesinde gecikme Pulmoner vasküler direnç Normal ya da düşük Yükselmiş Karaciğer hastalığının Var Yok ciddiyeti ile ilişkisi Karaciğer transplantasyonundan Var Kesin değil sonra düzelme KLİNİK BULGULAR Klinik bulgular oldukça farklılık göstermektedir. HPS li hastalarda gaz değişiminde ortaya çıkan değişikliğe karşı PPHT de hemodinamik bozukluklar görülmektedir (2). HPS nin klinik tanısından yaklaşık 4.8 yıl kadar önce solunum sistemi yakınmaları bulunmaktadır. Hastalığın akla gelmesi bu nedenle çok önemlidir (9). HPS semptomları iki gruba ayrılır; 1. Karaciğer ve portal hipertansiyon bulguları, 2. Solunum sistemine ait bulgular. Hastaların %82 sinde karaciğer ve portal hipertansiyon hastalığına ait bulgular görülürken, dispne hastaların ancak %18 inde gelişir. Akkoca ve arkadaşları olguların %29 unda, Abadoğlu ve arkadaşları ise olguların %52 sinde dispne saptamışlardır (7,8). Dispne ile birlikte platipne ve ortodeoksi de bulunabilir. Platipne, dik pozisyonda dispnede artış olarak tanımlanır. Hasta yatar pozisyona döndüğünde ise dispne düzelir. Ortodeoksi ise sırt üstü yatar pozisyondan oturur pozisyona geçerken değişen PaO 2 de 10 mmhg dan daha fazla bir azalmanın gözlenmesidir. Bu semptomların ortaya çıkmasında, özellikle bazallerde yerleşmiş olan şantların rolü vardır. Yerçekiminin etkisiyle dik pozisyonda kan akımı bu bölgede artar ve bunun sonucunda şant miktarı da artar, bu da hem hipokseminin hem de dispnenin artmasına neden olur (1,9). Abadoğlu ve arkadaşları, inceledikleri hasta grubunun %57.1 inde ortodeoksi saptamışlardır (8). Ortodeoksi hepatik hastalıklar için patognomonik değildir, pnömonektomi sonrasında, tekrarlayan pulmoner embolilerde ve amfizemde de gözlenebilir (1). Pulmoner sistem fizik incelemesinde özellikle bazallerde en iyi duyulan raller bulunabilir. Hafif hipoksemi, sirozlu hastaların üçte birinden daha fazlasında gözlenebilir. Fakat bu hastaların tümünde intrapulmoner dilatasyonlar gösterilemez. Karaciğer hastalığı bulunan hastalarda eğer pulmoner bir hastalık bulunmaksızın ciddi hipoksemi saptanıyorsa bu, HPS nin varlığını düşündürür (1). Deri ve tırnak bulguları belirgin olabilir ve bunlara sık rastlanılmaktadır. Bunlar arasında en göze çarpanı spider nevüs olup, HPS için en sensitiv ve destekleyici belirleyicidir. Çomak parmak sıklıkla gözlenir. Portal hipertansiyon, spider nevüs, çomak parmak ve hipoksemi HPS nin varlığını kuvvetle işaret eder (1). HPS nin ciddiyeti karaciğer yetmezliği ile paralellik göstermektedir. Bununla birlikte, PPHT ile Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2003; 51(2): 197-206 202

Eriş Gülbay B, Gülbay M, Kaya A, Acıcan T. karaciğer bozukluğu arasında basit bir ilişki tanımlanamamıştır (2). Mayo Clinic te takip edilen 22 HPS li hastada, tanıdan sonraki ortalama 2.5 yıl içinde, toplam mortalite %41 olarak bulunmuştur. Aynı hasta grubunda stabil karaciğer fonksiyonlarına rağmen, oksijenizasyonda progresif düşme saptanmıştır. Ölüm nedenleri ekstrapulmoner sebeplerdir (gastrointestinal sistem kanaması, sepsis, renal yetmezlik) (6). TANI Sendromun tanısı, beraberinde ciddi karaciğer hastalığı olsun ya da olmasın portal hipertansiyonun gösterilmesi, gaz değişiminde bozulma ve intrapulmoner vasküler dilatasyonlara ait delillerin bulunmasına dayanır (1). Gaz değişimini göstermek için sadece oksijen satürasyonunun kullanılması yanlış sonuçlara neden olabilir. Özellikle hiperbilirubinemisi olan hastalarda hatalı olarak düşük oksijen satürasyonları elde edilebilir. Bu nedenle dispne yakınması olan hastalarda arter kan gazı incelemesi daha doğru bir yaklaşım olacaktır. Gaz değişiminde bozulma P(A-a)O 2 nin artmasından [P(A-a)O 2 >15 mmhg] ciddi hipoksemiye kadar değişebilir. Ortodeoksi sirozlu hastaların %5 inde ve HPS li hastaların ise %80 inde tanımlanmıştır. Bu hastalarda genellikle %100 oksijen inhalasyonuna yanıt beklenmez. Bu da hipokseminin daha çok intrapulmoner şant mekanizmasından kaynaklandığını ve şant mekanizmasının dominant olduğunu düşündürür (1). Oda havası solunurken ölçülen PaO 2 nin %100 oksijen inhalasyonuna yanıtı prediktif değildir. Ayakta FiO 2 %100 iken, PaO 2 200 mmhg dan daha düşük ise ciddi vasküler dilatasyon, arteriyovenöz komünikasyon ya da intrakardiyak şant bulunmaktadır. Pulmoner anjiyografi ile dilatasyon ve komünikasyon birbirinden ayırt edilebilir. Eğer PaO 2 500 mmhg dan daha fazla bulunursa o zaman intrapulmoner bir şantın bulunmadığı kabul edilir. Hipokapni ile birlikte hiperventilasyon bulunabilir. Daha önceden bir akciğer hastalığı yoksa pulmoner fonksiyon testleri genellikle normaldir. Ancak diyafragma fonksiyonlarında bozulma, plevral sıvıya ve interstisyel bozukluklara bağlı olarak restriktif tipte ve küçük hava yolu fonksiyon bozukluklarına bağlı olarak da obstrüktif tipte fonksiyon bozuklukları saptanabilir. Özellikle karbonmonoksit difüzyon testinin, HPS bulunan hastaların %50-66 sında bozulduğunu gösteren çalışmalar vardır. Akkoca ve arkadaşları, inceledikleri HPS li 26 olgunun %54 ünde difüzyon testinde azalma göstermişlerdir (7). Hipoksemi, HPS li hastalarda karaciğer hastalığının ciddiyeti ile ilişkilidir. Yapılan prospektif bir çalışmada yüksek Child-Pugh skorlu ve C grade li hastaların daha hipoksemik oldukları ve bu hastalarda nonpulmoner sebeplere bağlı mortalite oranlarının daha yüksek olduğu görülmüştür. İntrapulmoner vasküler dilatasyonlar ve değişiklikler; kontrast ekokardiyografi, teknesyum-99m ( 99 Tc m ) ile işaretli makroagregat albumin (MAA) ile vücut sintigrafisi ve pulmoner anjiyografi olmak üzere üç farklı metod ile gösterilebilir. Kontrast ekokardiyografi, intrapulmoner vasküler dilatasyonları göstermede son derece yaygın ve altın standart bir yöntem haline gelmiştir. Çalkalanmış tuz solüsyonu periferal venden enjekte edilir. Bu solüsyon ile 60-100 µ luk (en az 15 µm lik) kabarcıklar oluşturulur. Normal bireylere enjekte edildiği zaman bu hava kabarcıkları sağ kalp boşluğunda opasifiye olur, pulmoner dolaşıma geçer ve daha sonra da kabarcıklar kaybolur. Eğer sağ-sol dolaşım arasında intrakardiyak bir şant varsa, kontrast maddenin sağ kalpte görülmesini takiben ilk üç kalp atımı sırasında sol kalp boşluğunda da görülür. Eğer şant intrapulmoner yerleşimli ise o zaman kabarcığın görülmesi dört-altı kalp atımı sonrasında gerçekleşir. Eğer ekokardiyografi transözefageal (TEE) yol ile yapılırsa vasküler dilatasyon bölgeleri daha doğru olarak saptanabilir. Gerçekten de TEE daha sensitif olmasına karşın transtorasik ekokardiyografiye göre daha az pratik bir yöntemdir. Kronik karaciğer hastalığı olup kontrastlı ekokardiyografisi pozitif olan hastaların yüzdesi 13-47 olup bunların yaklaşık yarısında, HPS tanısına olanak veren gaz değişim bozuklukları vardır. Bir grup araştırmacı, ekokardiyografi ile saptanan subklinik pulmoner vazodilatasyonun, normok- 203 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2003; 51(2): 197-206

semik erken sirozlu olgularda bulunabildiğini göstermişlerdir (1,2,9). İntrapulmoner vasküler değişiklikleri gösteren ikinci metod, 99 Tc m MAA ile vücut perfüzyon sintigrafisidir. Albumin makroagregatlar 15 µ dan daha büyük bir çapa sahiptir ve pulmoner vasküler yapıda normal olarak tutulur. İntrakardiyak ya da intrapulmoner şantı olan bir hastada işaretli olan albumin karaciğer, beyin, böbrek tarafından alınır. Ancak bu metod ile şantın yerini belirlemek (intrakardiyak ya da intrapulmoner) mümkün değildir. Şant tahminleri %100 oksijen testinden elde edilen değerler ile zayıf bir korelasyon gösterir. Bir çalışmada sirozlu 40 hastanın 15 i pozitif ekokardiyografi bulgusu verirken, 15 hastanın yedisinde HPS kriterleri saptanmıştır. Ancak bu 15 hastanın üçünde radyonüklid testi pozitif olarak bulunmuştur (1). Perfüzyon sintigrafisi, vasküler dilatasyonun miktarını belirlemede ve hipoksemi için vasküler ve nonvasküler nedenleri ayırmada önemli bir tetkiktir (5). Ayrıca atelektazi, V/Q uyumsuzluğu, pulmoner vazokonstrüksiyona bağlı gelişen arter kan gazı değişikliklerini ayırmada önemlidir. Üçüncü metod ise pulmoner anjiyografidir. Özellikle hipoksemiye neden olan kronik tromboembolik hastalıkların ayrımında yararlı bir tetkiktir. Tanımlanan iki patern vardır. Tip 1 ya da difüz patern, tip 2 ya da fokal patern. Tip 1 patern aynı zamanda minimal ve ilerlemiş patern olarak da alt gruplara ayrılmıştır. Minimal tip 1 paternde normal vasküler yapılar ya da difüz ve çok zayıf spider web vasküler anormallikler gözlenmektedir (Resim 1). Tip 2 ya da fokal paternde herediter hemorajik talenjiektazilerden Rendu-Osler-Weber sendromunda gözlenen arteriyovenöz malformasyonlara benzer görünümler izlenmektedir. Tip 2 ve tip 1 in ilerlemiş paternine sahip hastalarda %100 oksijen testine yanıt zayıftır. Bu tip paternin izlendiği lezyonlar karaciğer transplantasyonu sonrasında gerilemezler ve Rendu-Osler sendromunda olduğu gibi septik ve embolik beyin tutulumları eşlik edebilir (1). Pulmoner anjiyografi; özellikle ciddi ve %100 inspire edilen oksijene yanıt vermeyen hipoksemili hastalarda arteriyovenöz Resim 1. Pulmoner anjiyografide genişlemiş turtüöz periferal pulmoner arterler izlenmekte. bağlantıları oblitere etmek için, vasküler emboloterapi yapılması planlanan hastalarda bir tedavi yaklaşımı olarak kullanılabilir (5). HPS nin değerlendirilmesinde kullanılan algoritma Şekil 4 te gösterilmiştir. Akciğer grafisi normal olabilir ya da diyafragma yüksekliği ve bazı hastalarda intrapulmoner vasküler dilatasyonları düşündüren özellikle alt loblarda bilateral interstisyel opasiteler gözlenebilir. Konvansiyonel ya da yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi (YRBT) nin, lezyonları aydınlatmadaki yeri üzerine tam olarak bir konsensus yoktur (1,7). Lee ve arkadaşlarının 1999 yılında yayınladıkları retrospektif bir çalışmada, sekiz HPS li hastanın YRBT sinde özellikle bazallerde yerleşmiş periferal pulmoner vasküler yapıların belirgin olarak genişlediği, bununla birlikte santral pulmoner arterlerde belirgin farklılık izlenmediği ve segmental arteryel çapın komşu bronş çapına oranının normoksemik sirozlu hastalarınkine göre daha büyük olduğu gösterilmiştir. Bu şekilde periferal pulmoner vasküler yapıda ortaya konulan dilatasyonun, HPS tanısında yararlı bir tetkik olduğu saptanmıştır (Resim 2). Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2003; 51(2): 197-206 204

Eriş Gülbay B, Gülbay M, Kaya A, Acıcan T. Pozitif P(A-a)O 2 > 15 mmhg Kronik karaciğer hastalığı Kontrast ekokardiyografi Negatif HPS tanısı dışlanır PPHT nin gösterilmesinde PA akciğer grafisi, elektrokardiyografi (EKG) ve daha da önemlisi pulmoner arter sistolik basıncı tahmin etmede kullanılan transtorasik Doppler ekokardiyografidir. Triküspit yetmezlikten kaynaklanan akım ile sağ atrium ve sağ ventrikül arasındaki basınç gradienti ölçülebilir. Sağ atrial basınç ile bu gradientin toplamı, sağ ventrikül sistolik basıncını elde etmek için kullanılabilir. Çoğu olguda pulmoner arter sistolik basıncı ile sağ ventrikül sistolik basınçları eşittir. Sağ ventrikül sistolik basıncı > 50 mmhg (normalde < 30 mmhg) olduğu zaman PPHT nin varlığını kuvvetle düşündürür. Bu hastaların sağ kalp kateterizasyonu ile hemodinamik profilleri daha doğru olarak ortaya konulmalıdır (2). Evet Hayır TEDAVİ HPS IPVD Şekil 4. HPS tanısında kullanılan algoritma. Kronik ambulatuvar oksijen tedavisi, terapötik embolizasyon karaciğer transplantasyonu tedavi yaklaşımları arasında yer almaktadır. PaO 2 değeri 55 mmhg nın altında olanlar ile polisitemi, kor pulmonale ya da kognitif bozuklukları olan PaO 2 değeri 55 mmhg nın üzerinde olanlar %100 oksijen testine tabi tutulmalıdır. Eğer test sonuçları PaO 2 > 500 mmhg ise ve hipoksi ambulatuvar oksijen tedavisi ile düzeltiliyorsa, bu hastalar bu tedaviden klinik olarak faydalanırlar. Bununla birlikte, %100 oksijen testi ile PaO 2 150 mmhg nın altında ise pulmoner anjiyografi yapılmalı ve tip 2 patern saptanan hastalarda terapötik embolizasyon denenmelidir (1). HPS ye ait medikal tedavi sonuçları hayal kırıklığı yaratmaktadır. Karaciğer transplantasyonu ise bu sendromun tam düzelmesine neden olmaktadır. Gerçekten de HPS nin varlığı birçok merkezde, özellikle de çocuk yaş grubunda, karaciğer transplantasyonu için bir endikasyon oluşturmaktadır. Bununla birlikte mortalite özellikle ilk bir yıl içinde %16-38 olup, bu değer PaO 2 < 50 mmhg ve 99 Tc m MAA akciğer perfüzyon grafisi ile beyin uptake i > %30 olan (normali < %5) pretransplant hastalarınkinden daha yüksektir (5). Resim 2. Sağ bazal pulmoner arter genişlemiş, eşlik eden bronş çapına kıyasla boyutlarında artış mevcut. Başarılı bir transplantasyon sonrasında ortaya çıkan pulmoner vasküler değişiklikler, basit bir akut vazodilatör yanıttan daha çok, yavaş seyirli bir remodelling olduğunu düşündürmektedir, yani reversibl bir olay söz konusudur. HPS nin 205 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2003; 51(2): 197-206

tam olarak düzelmesi için genellikle 15 ay ve üzerinde bir zaman dilimi gerekir (1,9). PPHT de ise karaciğer transplantasyonu; gerek operasyon sırasında gerekse sonrasında görülen mortalitede artış, posttransplantasyon döneminde pulmoner hipertansiyonda değişiklik olmaması ya da artış meydana gelmesi ve sağ kalp yetmezliğinin operasyon sonrasında kötüleşmesi gibi nedenlerden dolayı HPS deki kadar yüz güldürücü bir tedavi yaklaşımı değildir (5). Benzer şekilde HPS de medikal tedavi yaklaşımlarının başarısız sonuçlarına karşın, PPHT de potent pulmoner arteryel vazodilatör ve antitrombosit agregasyon etkisi gösteren bir PGI 2 analoğu olan, intravenöz epoprostenol uygulanması ile ilgili cesaretlendirici sonuçlar bulunmaktadır. Epoprostenol uygulanmasını takiben akut ve uzun dönemde, ortalama pulmoner arteryel basınçta düşme görülmektedir. Bununla birlikte, epoprostenol sonrasında trombositopenide kötüleşme ve progresif splenomegali, bazı olgularda bildirilmiştir (7). KAYNAKLAR 1. Antonio J, Caneva J. Hepatopulmonary syndrome. PCCU Lesson 1, Volume 14, 1-7. 2. Herve P, Lebrec D, Brenot F, et al. Pulmonary vasculer disorders in portal hypertension. Eur Respir J 1998; 11: 1153-66. 3. Budhiraja R, Hassoun PM. Portopulmonary hypertension a tale of two circulations. Chest 2003; 123: 562-76. 4. Naeije R. Hepatopulmonary syndrome and portopulmonary hypertension. SWISS MED WKLY 2003; 133: 163-9. 6. Krowka MJ, Dickinson ER, Cortese DA. Hepatopulmonary syndrome, clinical observations and lacks of therapetutic responce somatastatin analogue. Chest 1993; 104: 515-21. 7. Akkoca Ö, Soykan İ, Kır M ve ark. Kronik karaciğer hastalığı olan hastalarda pulmoner vasküler ve fonksiyonel değişiklikler. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Mecmuası 1996; 49: 67-71. 8. Abadoğlu Ö, Akpınar H, Akkoçoğlu A ve ark. Kronik karaciğer hastalığı ve karaciğer sirozlu olgularda hepatopulmoner sendrom sıklığı. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 1999; 47: 290-8. 9. Castro M, Krowka MJ. Hepatopulmonary syndrome. Clin Chest Med 1996; 17: 35-48. 10. Krowka MJ, Cortese DA. Severe hypoxemia assosiated with liver disease: Mayo Clinic experience and experimental use of almitrine. Mayo Clinic Proc 1987; 62: 164-73. 11. Naeije R, Hallemans R, Mols P, Melot C. Hypoxic pulmonary vasoconstriction in liver cirrhosis. Chest 1981; 80: 570-4. 12. Melot C, Naeije R, Dechamps P, et al. Pulmonary and extrapulmonary contributors to hypoxemia in liver cirrhosis. Am Rev Respir Dis 1989; 139: 632-40. 13. Lunzer MR, Newman SP, Bernard AG, et al. Impaired cardiovasculer responsiveness in liver disease. Lancet 1975; 2: 382-5. 14. Campillo B, Chabrier PE, Pelle G, et al. Inhibition of nitric oxide synthesis in the forearm arterial bed of patients with advanced cirrhosis. Hepatology 1995; 22: 1423-9. 15. Hedenstierna G, Söderman C, Eriksson LS, Wahren J. Ventilation-perfusion inequality in patients with nonalcholic liver cirrhosis. Br Respir J 1991; 4: 711. 16. Houranı JM, Bellamy PE, Tashkın D. Pulmonary dysfunction in advanced liver disease: Frequent occurence of an abnormal diffusing capacity. Am J Med 1991; 90: 693. 5. Krowka MJ. Hepatopulmonary syndromes. Gut 2000; 46: 1-4. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2003; 51(2): 197-206 206