İNTERSTİSYEL AKCİĞER HASTALIKLARINDA TEDAVİ YAKLAŞIMLARI Akciğer parankimini tutan çeşitli patolojiler İnterstisyel Akciğer Hastalıkları (İAH) adı altında toplanır. Çok çeşitli etyoloji ve patogeneze sahip bu hastalıkların çoğu idyopatiktir. Buna karşın tedavilerinde ortak özellikler vardır. Tedavide başlıca, 1. Kortikosteroidler 2. İmmünsüpresifler kullanır. Bu kursta daha çok, İAH da sırasıyla nötrofilik ve lenfositik alveolitin prototipleri olan İdyopatik Pulmoner Fibrozis (İPF) ve Sarkoidozisin tedavisinden söz edilecektir. İDYOPATİK PULMONER FİBROZİS (İPF) TEDAVİSİ İdyopatik İnterstisyel Pnömoniler içinde Usual Interstitial Pneumonia (UIP) İPF olarak adlandırılmaktadır. Böylece tedaviye daha iyi yanıt veren Deskuamatif İnterstisyel Pnömoni (DIP), Nonspesifik İnterstisyel Pnömoni (NSIP) gibi patolojiler dışlanarak klinik olarak daha homojen bir grup oluşturulmaktadır. Kortikosteroid Tedavisi: Tek başına kortikosteroidlerle tedavi, bu ilaçların 1948 de ilk kez klinik tıbba girmesiyle birlikte İPF nin temel tedavisini oluşturdu (1). Ancak yukarıda sözü edilen sınıflama henüz yapılmadığından çeşitli olguların tedavi yanıtları farklı olmaktaydı. Tablo 1 de tek başına steroid tedavisine iyi yanıt kriterleri görülmektedir (2). Tablo 1. Tek Başına Steroid Tedavisine İyi Yanıt Kriterleri Yaşın genç olması Kadın cinsiyet Baş vuru sırasında dispnenin hafif olması Bronkoalveoler lavaj incelemesinde lenfosit hakimiyeti Akciğer biyopsisinde aktif inflamasyon bulunması Kortikosteroid ve İmmünsüpresif Kombinasyon Tedavisi: American Thoracic Society (ATS) ve European Respiratory Society (ERS) nin 2000 yılında ortaya koyduğu uzlaşı raporuna göre, tedavide kortikosteroidlerle immünsüpresiflerin kombine edilmesi, hasta tarafından iyi tolere edilebilen ve daha iyi yanıt alınabilen bir tedavi şeması oluşturmaktadır (3, 4). Kortikosteroidler akciğerlere nötrofil ve lenfosit göçünü engeller, immün kompleks düzeyini azaltır ve alveoler makrofajların fonksiyonunu değiştirir

(5) (Talo 2). Azathioprine, bir pürin analoğu olup DNA sentezini inhibe eder, doğal öldürücü hücre aktivitesini baskılar. Antiinflamatuar etkisini prostoglandin sentezini ve inflame dokuya nötrofil trafiğini inhibe ederek gösterdiği düşünülür (4). Tablo 2. Kortikosteroidlerin Etki Mekanizması Fibroblast proliferasyonuna neden olan inflamatuar sitokinleri inhibe eder. Proteazların (metalloproteazlar dahil) sentezini azaltır. Akciğerlere nötrofil ve lenfosit göçünü engeller. Lenfosit ölümüne yol açar. Fonksiyon gösteren nötrofil sayısını azaltır. Alveoler makrfajların fonksiyonunu değiştirir. İmmün kompleks düzeyini azaltır. Tablo 3 de ilaçlar ve dozları görülmektedir. Tablo 3. İPF de Kombine Tedavi Prednisolon 0.5 mg.kg/gün p.o. 4 hafta 0.25 mg.kg/gün p.o. 8 hafta. Sonra, 0.125 mg.kg/gün veya 0.25 mg.kg/gün aşırı ARTI Azathioprine 2-3 mg.kg/gün (en fazla: 200mg/gün) (İmuran tab 50mg) 25-50 mg/gün başlanır. 1-2 haftada bir 25 mg arttırılarak tam doza ulaşılır. VEYA Siklofosfamid 2 mg/kg/gün (en fazla: 150 mg/gün) 25-50 mg/gün başlanır. 1-2 haftada bir 25 mg arttırılarak tam doza ulaşılır. Bu tedavi en az 3 ay uygulanmalı, komplikasyon veya yan etki görülmüyorsa 6 aya tamamlanmalıdır (3). Altı ayın sonunda hasta daha kötüye gidiyorsa medikal tedavi değiştirilmeli veya akciğer transplantasyonu düşünülmelidir. Hasta iyileşiyor veya stabil kalıyorsa ilaçlar aynı dozda 18 aya kadar devam edilebilir. Bundan sonra hastaya göre karar verilmelidir. Tablo 4 te iyi yanıt, satbil durum ve yanıtsızlık kriterleri görülmektedir.

Tablo 4. İPF de Tedavi Yanıtı Kriterleri İyi Yanıt Stabil Yanıt Yok Klinik Dispne ve öksürük azalır. Dispne ve öksürük artar. Radyolojik P-A ve YRBT de parankim değişiklikleri geriler. Fizyolojik -TLC veya VC > %10 (veya en az > 200 ml) -DL co > %15 (veya en az 3 ml/dak/mmhg) -SaO 2 > 4 (veya egzersizde PaO 2 >4 mmhg) artar. -TLC veya VC < %10 (eya < 200 ml) -DL co < %15 (veya < 3 ml/dak/mmhg) -SaO 2 < 4 (veya egzersizde PaO 2 < 4 mmhg) artar. P-A ve YRBT de opasiteler artar, bal peteği görünümü ve pulmoner hipertansiyon bulguları eklenir. -TLC veya VC > %10 (veya en az > 200 ml) -DL co > %15 (veya en az 3 ml/dak/mmhg) -SaO 2 > 4 (veya egzersizde PaO 2 >4 mmhg) azalır. Kortikosteroidlerin peptik ülser, katarakt, göziçi basıncını arttırma, hipertansiyon, glikoz intoleransı ve diabetes mellitus, obezite, aydede yüzü, menstruasyon bozuklukları, impotans, osteoporoz, vertebra kırıkları, femur ve humerus başında aseptik nekroz ve miyopati gibi önemli yan etkileri vardır. Azathioprine in ise buantı-kusma, kemik iliği baskılanması, karaciğer fonksiyon bozuklukları, kolestatik sarılık, interstisyel nefrit, interstisyel pnömoni gibi yan etkleri vardır. Antifibrotik Tedavi: Kortikosteriod ve immünsüpresif kombinasyon tedavisinin yanı sıra halen alternatif tedaviler de araştırılmaktadır. Antifibrotik etkisi olan Kolşisin, Pirfenidon ve IFN γ1b kullanılabilir. Kolşisin: Kolşisinin antifibrotik etki mekanizması Tablo 4 te görülmektedir. Tablo 4. Kolşisinin Antifibrotik Etki Mekanizması Alveoler makrofajlardan fibronektin ve alveoler makrofaj kaynaklı büyüme faktörü (AMDGF) salınımını, Tubuline bağlanarak hücre replikasyonunu, Polimorfonükleer lökositlerden sitokin salınımını inhibe eder.

Kolşisin, yan etkileri az olduğundan dolayı yaşlılarda tercih edilmektedir. Yirmialtı olguluk prospektif bir seride sadece yüksek doz predisolon alan olgularla kolşisin alanlar karşılaştırılmış, prednisolon alanlarda daha hızlı bir progresyon olduğu, bunun yanı sıra her iki ilacın da hastalığı kontrol altına almakta yeterince etkili olmadığı sonucuna varılmış (6). Kötü prognoz (Tablo 5) göstergeleri taşıyan 487 olgunun retrsopektif incelenmesinde sağ kalım açısından kolşisin veya steroid tedavisi alan ve tedavisiz bırakılan olgularla O 2 tedavisi alan ve almayan olgular arasında anlamlı fark bulunmamış (5). Tablo 5. IPF de Kötü Prognoz Göstergeleri İleri yaş Erkek cinsiyet V A düşüklüğü DL co düşüklüğü Akciğer fonksiyonlarında hızlı bozulma Sonuç olarak kolşisinin alternatif bir ilaç olarak kullanılabileceği, ancak pek etkin olmadığı söylenebilir. İnterferon gamma: IFN ların fibrogenezi düzenlemede rol oynadıkları bilinmektedir. Bunardan IFN γ1b, Protein sentezini regüle eder, Alveoler makrofaj ve fibroblastların proliferasyonunu düzenleyerek antifibrotik etki gösterir. Henüz araştırma aşamasında olan bu ilaç haftada 3 gün 200µg s.c. uygulanır. IFN γ1b, 18 dirençli İPF olgusunda denenmiş. Olguların bir kısmına sadece prednizon verilirken bir kısmına ise prednizonla birlikte IFN γ1b verilmiş. Bir yıl sonraki kontrolde kombine tedavi grubunda total akciğer kapasitesi ile istirahat ve maksimal eforla PaO 2 de belirgin düzelme saptanmış (7). Bu ümit vaat eden ilaçla incelemeler sürmektedir. IFN γ1b nin yan etkileri ateş, titreme ve kas ağrısıdır. Pirfenidon: Bir başka antifibrotik ilaç olan pirfenidon oral kullanılmaktadır. Fibrotik sitokinleri inhibe eder. 54 ileri İPF olgusunda kullanılmış, iyi tolere edildiği ve SFT parametrelerindeki bozulmayı yavaşlattığı bildirilmiştir (8).

Diğer Tedavi Yöntemleri: İnflamatuar hücrlerden salınan O 2 radikallerinin İPF patogenezinde rolü olduğu düşünülür (9). Ayrıca İPF li olguların alveol yüzey epitelinde önemli bir antioksidan olan glutatyonun eksik olduğu gösterilmiştir (10). Hem oksidan stresin hem de antioksidan sistemdeki eksiklik bir glutatyon prekürsörü olan N-asetil sistein (N-AC) in tedavide denenmesine yol açmıştır (11). Etkinliği tam olarak bilinmemekle beraber güvenli olması, iyi tolere edilebilmesi ve teorik yararı olması nedeniyle önerilmektedir. En az 12 hafta süreyle 3x600mg/gün p.o. verilir. ACE inhibitörleri (Captopril), endotelin antagonistleri ve statinler (Lovastatin) de antifibrotik etkileri nedeniyle halen İPF de denenmektedir. İPF li olguların %85-95 inde gastroözofageal reflü saptanmıştır (12). Bunun İPF nin nedeni mi yoksa sonucu mu olduğu bilinmemektedir. Gerçek ne olursa olsun GÖR saptanan olgulara proton pompa inhibitörleri verilmesi, hatta cerrahi yaklaşımların düşünülmesi semptomatik tedavinin bir parçası olmalıdır. Destek Tedavi: Kortikosteriod ve immünsüpresiflerin yanı sıra destek tedavi de uygulanmalıdır (1). Tablo 6 da destek tedavide yapılabilecekler görülmektedir. Tablo 6. İPF de Destek Tedavi O 2 desteği Sa O 2 > %90 olacak şekilde Aşılar 5 yılda bir Streptococcus pneumoniae ve her yıl sonbaharda influenza aşısı Solunum fizyoterapisi Solunum kaslarını (özellikle diafrağmı) etkin kullanarak akciğer volümünü arttırıp dispne hissini azaltabilir. Proton pompa inhibitörleri Gastroözofageal reflüsü olan olguda Ca kanal blokörü/ Pulmoner hipertansiyonda Prostasiklin Derin ven trombozu ve Özellikle yatağa bağımlı, kronik hipoksemik ve kronik kor tromboemboli profilaksisi pulmonale gelişmiş olgularda Ca kanal blokörü ve prostasiklinin etkinliğini gösteren yeterli klinik çalışma yoksa da pulmoner hipertansiyon gelişmiş olgularda denebilir. Tablo 7 de İPF li olguların kliniğini bozabilecek faktörler görülmektedir. Kontrollerde bunlara dikkat edilmelidir.

Tablo 7. İPF li Olguların Kliniğini Bozabilecek Faktörler Fırsatçı akciğer enfeksiyonları İlaç yan etkileri Pulmoner emboli Akciğer kanseri Çok yaşlı ve son dönem hastalığı (bal peteği akciğer, DLco < %20) olgularda sadece destek ve palyatif tedavi verilir. İPF de Akciğer Transplantasyonu: İlaç tedavisne yanıt vermeyen ve hızlı progresyon gösteren olgular akciğer transplantasyonu adayıdırlar. Transplantasyon endikasyonları Tablo 8 de, kontrendikasyonları ise Tablo 9 da görülmektedir. Tablo 8. İPF de Transplantasyon Endikasyonları VC veya TLC < %60 DL co < %40 Oksijene bağımlılık Tablo 8. İPF de Transplantasyon Kontrendikasyonları Yaş > 60 Psikososyal sorunlar Önemli ekstrapulmoner bozukluklar: Karaciğer Kalp Böbrek bozukluğu Prognoz: Tüm çabalara karşın İPF de prognoz kötüdür. Beş yıllık sağ kalım % 20-30 olarak bildirilmiştir.

KAYNAKLAR 1. Freudenberger T, Ragu G. Idiopathic pulmonary fibrosis: an evolving approach to diagnosis and treatment. Eur Respir Mon, 2000; 14: 79-95. 2. Haslam PI, TurtonCW, Lukoszeka A, et al. Bronchoalveolar lavage fluid cell counts in cryptogenic fibrosing alveolitis and their relation to therapy. Thorax 1980; 35: 328-339. 3. ATS/ERS. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment (International consensus statement) Am J Respir Crit Care Med 200; 161: 646-664. 4. Costabel U, King TE. International consensus statement on idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2001; 161: 1172-1178. 5. Douglas WW, Ryu JH, Schroeder DR. Idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1172-1178. 6. Douglas WW, Ryu JH, Swense SJ, et al. Colchisine versus prednisone in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 220-225. 7. Ziesche R, Hofbauer E, Wittmann K, et al. A preliminary study of long-term treatment with interferon gamma-1b and low dose prednisolone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 1999; 341: 1264-1269. 8. Ragu G, Johson WC, Lockhatr D, Mageto Y. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic agent, pirfenidone. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1061-1069. 9. Behr J, Maier K, Krombach F, et al. Pathogenetic significance of reactive oxygen species in diffuse fibrosing alveolitis. Am Rev Respir Dis 1991; 144: 146-150. 10. Cantin AM, Hubbard RC, Crystal RG. Glutathione deficiency in the epithelial lining fluid of the lower respiratory tract in idiopathic pulmonary fibrosis. Am Rev Respir Dis 1989; 139: 370-372. 11. Behr J, Maier K, Degenkolb B, Krombach F, Vogel meier C. Antioxidative and clinical effects of high-dose N-acetylcystein in fibrosing alveolitis. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 1897-1901. 12. Tobin RW, Pope CE, Pellegrini CA, Edmond MJ, Sillery J, Raghu G. İncreased prevalence of gastrooesophageal reflux in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1804-1808.

SARKOİDOZ TEDAVİSİ Sarkoidoz, lenfoproliferatif dokuyu sistemik olarak tutan, benign, granülomatöz bir hastalıktır. En sık tutulum yeri akciğerler ve mediasten olduğundan göğüs hastalıkları uzmanlarını yakından ilgilendirmektedir. Sarkoidozda tanı konulduktan sonra ilk iş, Bu hasta tedavi edilmeli mi, yoksa edilmemeli mi? sorusuna yanıt aranmasıdır. Çünkü sarkoidoz spontan remisyon gösteren, bunun yanı sıra da steroid verildiğinde daha sık nüks gözlenen bir hastalıktır. Evrelerine göre çeşitli oranda remisyon görülür. Erken evrede ve akut klinik tablo gösteren olgularda spontan remisyon daha sıktır (1) (Tablo 1). Tablo 1. Sarkoidozda Spontan Remisyon Oranları Evre I de % 50-90 Evre II de % 40-70 Evre III de <% 30 Evre IV de 0 Kortikosteroidler: Sarkoidozda tedavinin temelini kortikosteroidler oluşturur. Ancak önce olgunun tedaviye gereksinimi olup olmadığına karar verilmelidir. Tablo 2 de sarkoidozda tedavi endikasyonları görülmektedir. Tablo 2. Sarkoidozda Tedavi Endikasyonları Orta şiddetli veya progressif semptomlu Evre II ve III olgular İsrarlı sistemik semptomlar: Ateş, kilo kaybı, iştahsızlık Nörolojik tutulum Posterior uveit / Topikal steroide yanıt vermeyen anterior uveit Üst solunum yolu tutulumu Kardiak tutulum Karaciğer tutulumu: Organomegali / fonksiyon bozukluğu Hipersplenizm Trombositopeni Malign hiperkalsemi / Hiperkalsiüri Böbrek tutulumu Görünümü bozan cilt lezyonları / lenfadenopatiler

Parotis tutulumuna bağlı ağız kuruluğu Lakrimal bez tutulumuna bağlı göz kuruluğu Kortikosteroidler oküler fibrozis ve körlüğü, akciğer fibrozisini ve kalsiyum metabolizasını düzenleyerek nefrokalsinozisi engeller. Tedavi verilecek olgular dikkatle seçilmelidir. Gerçekten gereksinimi olmayan olgularda hem istenmeyen ilaç etkileriyle klinik tablo karmaşık bir hal alır, hem de steroid verilen olgularda nüksler daha sık olmaktadır. İlaç dozu konusunda tam bir fikir birliği olmamakla birlikte 20-40mg/gün prednizolon veya eş değeri önerilir (Tablo 2). Tedavinin 6-12 ay sürdürülmesi gerekir. İkişer haftada bir 5-10mg lık düşüşlerle 10mg/gün e dek düşülebilir. Steroidin gün aşırı verilmesi yan etki oranını azaltacağından 1-3 ay, günde 40mg uygulandıktan sonra azaltılarak gün aşırı 10-20mg a düşülmesi de önerilen şemalardandır. Genellikle 1-2 ayda tedavi yanıtı gözlemlenir. Üç ayda yanıt görülmüyorsa olgu steroide rezistan kabul edilmeli ve ilaç kesilmelidir (1). Tablo 2: Sarkoidozda Kortikosteroid Tedavisi Seçenekleri 40 mg/gün- 2 hafta 40 mg/gün- 4-12 hafta 30 mg/gün- 2 hafta yavaş avaş azaltılarak 25 mg/gün- 2 hafta 10-20 mg/ gün aşırı doza düşürülür. 20 mg/gün- 2 hafta 15 mg/gün- 6 ay sonra 2-4 haftada bir 2.5mg azaltılır. Toplam tedavi 6-12 ay sürer. İnhaler steroidler: Sarkoidozlu olguların önemli bir bölümünde yalnızca akciğer tutulumu olması, lezyonların bronkosentrik yerleşimi ve lenfositik alveolitin bulunması topikal steroid tedavisinin yararlı olabileceğini düşündürmektedir. Bu nedenle çeşitli serilerde inhaler steroidler kullanılmıştır. Bu klinik çalışmaların sonucunda radyolojik ve fonksiyonel olarak çok belirgin yarar sağlanamasa da klinik rahatlama olmakta, sistemik steroid gereksinimi azalmaktadır. Bu nedenle nüks eden olgularda ve idame tedavide yeri olabileceği düşünülmektedir (3,4).

Alternatif tedaviler: Sitotoksik ilaçlar: Steroide yanıt vermeyen veya ciddi yan etkiler ortaya çıkan olgularda sitotoksik ilaçlara baş vurulur (5). Tablo 3 te başlıca sitostatikler ve özellikleri görülmektedir. Nonsteroidal antiinflamatuarlar: Akut eksudatif sarkoidozda oksifenbutazon, naproksen, indometazin gibi antiinflamatuarlar kullanılabilir (6). Eritema nodozum, sarkoid poliartriti, akut üveit, fliktenli konjonktivit gibi klinik durumlarda yarar sağladıkları gösterilmiştir. Antimalaryal ilaçlar: Klorokin ve hidroksiklorokin antiinflamatuar etkileri nedeniyle özellikle deri sarkoidozunda kullanılmaktadır. 200mg/gün p.o. verilir. Retinopati yapabildiği için hastalara bu açıdan izlenmelidir. Ayrıca hidroksiklorokinin, eksternal D vitamini sentezini inhibe ederek hiperkalsemi ve hiperkalsiüride etkili olduğu gösterilmiştir. Karaciğer ve santral sinir sistemi tutulumlarında steroide alternatif olarak kullanılabilir (7). Allopürinol: Kronik dissemine deri sarkoidozunda remisyonu sağlayabilir. Antisitokinler: 1. Pentoksifilin: TNF ve IL-12 salınımını inhibe eder. Tek başına veya steroidle beraber olumlu etkileri bildirilmiş (8). 2. Talidomid: TNF-α üretimini baskılar. Deri sarkoidozunda kullanılmıştır. Teratojeniktir (9). Diğer tedaviler: Çeşitli sistemlerin tutulumuna bağlı komplikasyonlara yönelik tedaviler de uygulanır (1). Kalp tutulumunda antiaritmik, kalb yetmezliği tedavisi, pace-maker, kardiyoverterdefibrilatör yerleştirilmesi gerekebilir. önerilmiştir. Nörosarkoidozda hidrosefali veya kitle lezyonlar için cerrahi girişim, hatta radyoterapi Göz tutulumunda sikloplejikler ve cerrahi girişin gerekebilir. Hiperkalsiüride düşük kalsium içerikli diyet, bol sıvı, diüretik, güneş ışınlarından kaçınma önerilir. Akciğerde kistik lezyonlar geliştiğinde aspergilloma oluşabilir. Antfungaller (Itraconazole) ve cerrahi girişim önerilir. Solunum yetmezliğinde O 2 tedavisi verilmelidir.

Transplantasyon: Medikal tedaviye yanıt vermeyen olgularda akciğer transplantasyonu önerilir. Allograftta sarkoidoz tekrarlaması sık olmakla birlikte klinik önemi yoktur. Börek, karaciğer, kalb ve kalb-akciğer transplantasyonları da uygulanmıştır (2). Prognoz: Prognoz hastalığın evresine, hastanın ırkına ve HLA tipine göre değişmektedir. Erken evre olguların spontan remisyon gösterdiği, evre ilerledikçe bunun oranının azaldığı bilinmektedir. Tablo 4 de iyi ve kötü prognoz göstergeleri izlenmektedir. Tablo 4. Sarkoidozda İyi Ve Kötü Prognoz Göstergeleri İYİ KÖTÜ Beyaz ırk Afrika kökenli Amerikalı Löfgren Sendromu Yaş > 40 HLA-DR 17 pozitifliği Progresif akciğer tututlumu Nefrokalsinozis Nörosarkoidozis Kemik tutulumu Lupus pernio Olguların %10 u sekel lezyon taşır. İki yıldan uzun süredir hastalığı olan olan olguların yalnızca %15 i spontan remisyon gösterir. Evre I olguların bir kısmında hiler lenfadenopatiler yıllarca stabil kalabilir (1).

KAYNAKLAR: 1. Eklund A, Grünewald J. Sarcoidosis. In Olivieri D, du Bois RM. Eds. Intestitial Lung Diseases. Eur Respir Mon 2000; 14 : 96-119. 2. Özdemir Kumbasar Ö. Sarkoidoz Tedavisi. Güncel Bilgiler Işığı Altında Sarkoidoz. Editörler: Alper D, Özdemir Kumbasar Ö. Bilimsel Tıp Yayınevi, 1999, Ankara. S: 121-127. 3. Selroos. Inhaled corticosteroids and pulmonary sarcoidosis. Sarcoidosis 1988; 5: 104-105. 4. du Bois RM, Greenhalgh PM, Southcott AM, Jonson N MCL, Harris TAJ. Randomized trial of inhaled fluticazone propipnate in chronic stable sarcoidosis: a pilot study. Eur Respir J 1999; 13: 1345-1350. 5. Lynch JP, Mc Cune WJ. Immunosuppressive and cytotoxic pharmacotherapy for pulmonary disoders. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 395-420. 6. Baughman RP, Lower EE. Alternatives to corticosteroids in the treatment of sarcoidosis. Sarc Vasc Diff Lung Dis 1997 ; 14: 121-130. 7. Siltzbach LE, Tierstein AS. Chloroquine therapy in 43 patients with intrathoracic and cutaneous sarcoidosis. Acta Med Scand 1964; 425: S 302-S 308. 8. Zabel P, Entzian P, Dalhoff K, Schlaak M. Penthoxifylline in treatment of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1997 ; 155: 1665-1669. 9. Moller DR, Wysocka M, Greenlee BM, et al. Inhibition of IL-12 production by thalidomide J Immunol 1997; 159: 5157-5161.