ÜRETEROPELVİK BÖLGE DARLIĞINDA CAJAL HÜCRELERİ

T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÜROLOJİ ANABİLİM DALI ÜRETEROPELVİK BÖLGE DARLIĞINDA CAJAL HÜCRELERİ DR. ALPER EKEN UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. NİHAT SATAR ADANA-2009

T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÜROLOJİ ANABİLİM DALI ÜRETEROPELVİK BÖLGE DARLIĞINDA CAJAL HÜCRELERİ DR. ALPER EKEN UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. NİHAT SATAR TF2006LTP12-Çukurova Üniversitesi Bilimsel Araştırma Fonu ADANA-2009

TEŞEKKÜR Eğitimim boyunca ve her konuda bana destek olan aileme, uzmanlık eğitimim boyunca ve tez çalışmam sırasında akademik bilgilerini ve deneyimlerini paylaşan tez danışmanım Prof. Dr. Nihat Satar başkanlığında Üroloji Anabilim Dalı Öğretim Üyeleri, Prof. Dr. Reha Özkeçeli, Prof. Dr. Uğur Erken, Prof. Dr. Şaban Doran, Prof. Dr. Zühtü Tansuğ, Prof. Dr. Bülent Soyupak, Doç. Dr. Yıldırım Bayazıt, Doç. Dr. İ. Atilla Arıdoğan, Doç. Dr. Erkan Demir e, birlikte çalıştığım Üroloji Anabilim Dalı asistan, hemşire ve personellerine, tez çalışmamın patoloji ile ilgili kısmında bana yardımcı olan Doç. Dr. Şeyda Erdoğan ve Patoloji Anabilim Dalı teknik personellerine, elektron mikroskobik incelemeler kısmındaki desteklerinden dolayı Prof. Dr. Sait Polat ve Histoloji-Embriyoloji Anabilim Dalı teknik personeline, istatistiksel çalışmalar kısmındaki desteklerinden dolayı Biyoistatistik Anabilim Dalı Öğretim Üyesi Doç. Dr. Gülşah Seydaoğlu na, uzmanlık eğitim sürecime katkıda bulunan Prof. Dr. Sinan Zeren e teşekkür ederim. Bu çalışma, TF2006LTP12 proje numarası ile Çukurova Üniversitesi Bilimsel Araştırma Fonu tarafından desteklenmiştir. I

İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR... I İÇİNDEKİLER...II TABLO LİSTESİ... IV ŞEKİL LİSTESİ...V KISALTMA LİSTESİ... VI ÖZET... VII ABSTRACT...VIII 1. GİRİŞ...1 2. GENEL BİLGİLER...2 2.1. Üreter...2 2.1.1. Anatomi...2 2.1.2. Embriyoloji...3 2.1.3. Histolojik Yapısı...3 2.1.4. Vaskülarizasyon ve İnnervasyon...4 2.1.5. Fizyoloji...5 2.2. Üreteropelvik Bölge Darlığı...7 2.2.1. İnsidans ve Etyoloji...7 2.2.2. Üreteropelvik bölge darlıklarında histopatoloji...8 2.2.3. Semptomlar...9 2.2.4. Tanı Yöntemleri...9 2.2.5. Üriner Sistem Biyokimyasal Belirteçleri...10 2.2.6. Tedavi ve İzlem...11 2.3. Üreterin Diğer Anomalileri...12 2.3.1. Üreter Duplikasyonu...12 2.3.2. Ektopik Üreter...12 2.3.3. Üreter atrezisi...13 2.3.4. Üreterosel...13 2.3.5. Retrokaval üreter...14 2.3.6. Üreter valvleri ve divertikülleri...14 2.4 Cajal hücreleri...15 2.4.1 Tarihçe...15 2.4.2 Yapısı...17 2.4.3. Embriyoloji...19 2.4.4. Görevleri...19 2.4.5. Ayırıcı tanısı...21 2.4.6. Saptama Yöntemleri...21 2.4.7. Patolojik durumlar ile ilişkisi...22 2.4.8. Üriner sistem ve Cajal hücreleri...22 3. GEREÇ VE YÖNTEM...31 3.1. İmmunohistokimyasal Boyama...31 3.2. İmmunohistokimyasal boyamanın değerlendirilmesi...32 3.3. Elektron mikroskopi yöntemleri...32 3.4. İstatistiksel değerlendirme...34 4. BULGULAR...35 II

4.1. Işık Mikroskobi ve İmmunohistokimyasal Bulgular...35 4.2. Elektron Mikroskobik Bulgular...41 4.2.1. Kontrol grubu...41 4.2.2. Üreteropelvik Darlık Grubu...49 5. TARTIŞMA...54 6. SONUÇ ve ÖNERİLER...60 KAYNAKLAR...61 ÖZGEÇMİŞ...70 III

TABLO LİSTESİ Sayfa No Tablo 1. İnterstisyel Hücrelerin Farklı 3 Tipinin, Fibroblast Benzeri Hücrelerle Ultrastrukturel Karşılaştırılması... 19 Tablo 2. İmmunohistokimyasal Yöntemle Işık Mikroskopisi Altında İncelen Üreteropelvik Darlık ve Kontrol Grubu Hastalarının Yaş Dağılımları... 35 Tablo 3. Elektron Mikroskopik İnceleme Yapılan Üreteropelvik Darlık ve Kontrol Grubu Hastalarının Yaş Dağılımları... 35 Tablo 4. İmmunohistokimyasal Yöntemle Işık Mikroskopisinde Alanlara Göre Cajal Hücre Sayımı... 39 Tablo 5. İmmunohistokimyasal Yöntemle, Üreteropelvik Darlık ve Kontrol Grubu Hastalarında Toplam Hücre Sayılarına Göre Dağılımı... 41 IV

ŞEKİL LİSTESİ Sayfa No Şekil 1. Cajal ın Tavşan Barsaklarında Metilen Mavisi Boyama ile İCH-Auerbach Myenterik Pleksus Çizimi (1911)... 16 Şekil 2. Cajal ın Gine Domuzu Barsaklarında Golgi Metodu ile İCH-Derin Muskuler Pleksus Çizimi (1911)... 16 Şekil 3. Cajal ın Tavşan Barsaklarında Metilen Mavisi Boyama ile İCH-Sirküler Kas Çizimi (1911)... 16 Şekil 4. Kardiyak Elektromyograma Benzerlik Gösteren Üreteral Elektromyogram (EMG) Orbelli ve von Brücke (1910)... 24 Şekil 5. Wenckebach Tipi Blok (İkinci Derece AV Blok) İzlenen EKG... 24 Şekil 6. Domuz Muskularis Propriasında CD117 Pozitif İnterstisyel Hücre Dağılımı... 26 Şekil 7. Üreteropelvik Darlıkta Submukozada Ödem ve Mononükleer Hücre İnfiltrasyonu (x100, Hematoksilen-eozin)... 36 Şekil 8. c-kit ile Submukozada Pozitif Boyanan Dağınık Mast Hücreleri (x200, CD117)... 37 Şekil 9. c-kit ile Pozitif Boyanan Cajal hücresi ve Mast Hücreleri (x400, CD117).... 37 Şekil 10. Kas Lifleri Arasında Uzantılı Sitoplazmalı Cajal Hücresi ve Granüler Sitoplazmalı, Oval Nükleuslu Mast Hücreleri (x400, CD117)... 38 Şekil 11. c-kit Pozitif Boyanan Mast Hücreleri ve Uzantılı Sitoplazmalı Cajal Hücresi (x400, CD117)... 38 Şekil 12. Alanlara Göre Üreteropelvik Darlık ve Kontrol Grubu Hastalarında Cajal Hücre Sayımı... 40 Şekil 13. Üreteropelvik Darlık ve Kontrol Grubu Hastalarında Toplam Cajal Hücre Sayıları... 41 Şekil 14. Lamina Propriayada Yer Alan Bir Fibroblast ve Organelleri... 44 Şekil 15. Lamina Propriya (LP) İçerisinde Yer Alan İnterstisyel Cajal Hücresi Benzeri Hücre (İCH) ve Organelleri... 45 Şekil 16. Lamina Propriada (LP) İCH Benzeri Hücre ve Az Sayıda Organel İçeren Sitoplazması... 46 Şekil 17. Lamina Propriada İCH Benzeri Hücre Uzantıları ve Uzantılar Boyunca Gözlenen Hemidezmozom (HD) Yapıları... 47 Şekil 18. Düz Kas Tabakası (DK) ile Lamina Propriya (LP) Sınırında Yer Alan İCH Benzeri Hücre Uzantıları... 48 Şekil 19. Düz Kas Hücreleri Arasında Yer Alan İCH Benzeri Hücrelerin Sitoplazmik Uzantıları ve Uzantıların İçerisinde Veziküller Tarzında Kaveollar... 49 Şekil 20. Lamina Propriyada (LP) Kollajen Lif Demetleri (KOL) Arasında İnterstisyel Cajal Hücre Benzeri Hücre... 50 Şekil 21. Lamina Propria (LP) İçerisinde, Kapiller Damara (Kap) Yakın Yerleşimli İnce Uzun İCH Benzeri Hücre Uzantısı... 51 Şekil 22. Lamina Propriya İçerisinde (LP), Düz Kas (DK) Tabakasına Yakın Yerleşimli, İCH Benzeri Hücre... 52 Şekil 23. Kas Tabakası İçerisinde Düz Kas Hücreleri (DK) ve Aralarında İCH Benzeri Hücre Uzantıları... 53 V

KISALTMA LİSTESİ AT2 : Anjiotensin 2 CGRP : Kalsitonin gen bağımlı peptid COX : Siklooksijenaz Dk E En : Düz kas tabakası : Endotel : Kapiller endotel GER : Granüler endoplazmik retikulum GIST : Gastrointestinal stromal tümör Hd IM İCH Kap Kol Lp MY PBS PIC : Hemidesmozom : İntramusküler : İnterstisyel Cajal hücresi : Kapiller : Kollajen lif : Lamina propria : Myenterik pleksus : Fosfat tamponlu tuzlu su : Prostatik interstisyel hücreler SPSS : Statistical Package for Social Sciences ZnI 2 : Çinko iyodür VI

ÖZET Üreteropelvik Bölge Darlığında Cajal Hücreleri Amaç: Son yıllarda ürogenital sistemdeki lokalizasyonları ve patofizyolojisine yönelik çalışmaların hız kazandığı Cajal hücreleri, ilk defa periferal sinirlerle inerve edilen organların motor nöron sonlanmalarında, sinir hücresi benzeri hücreler şeklinde tariflenmişlerdir. Bu çalışmada konjenital hidronefrozun en sık nedeni olan üreteropelvik darlıkta, üreteral peristaltik aktiviteden sorumlu olduğu düşünülen Cajal hücrelerinin ultrastrukturel yapılarını ve kantitatif değişimlerini incelemeyi amaçladık. Materyal-Metod: İmmunohistokimyasal yöntemde, c-kit (CD117) uygulanması ile üreteropelvik bölge darlığı olan 35 olgu ile darlığı olmayan 7 olgu hücre sayıları açısından karşılaştırıldı. Elektron mikroskopik incelemede ise, Cajal hücrelerinin ultrastrukturel yapılarında meydana gelen değişikliklerin değerlendirilmesi amacıyla 7 üreteropelvik bölge darlığı olan olgu, darlığı olmayan 3 olgu ile karşılaştırıldı. Bulgular: Işık mikroskopisinde, c-kit immunreaktif özellik gösteren Cajal hücrelerinin sirküler kas tabakasına yakın ve kas hücrelerine paralel seyrettiği saptandı. Kontrol grubunda hücre sayısının, üreteropelvik bölge darlığı olan vakalara oranla istatistiksel olarak arttığı saptandı (p<0,001). Elektron mikroskopik incelemede de benzer şekilde kontrol grubunda interstisyel hücrelerin sayısının daha fazla olduğu görüldü. Belirgin bir bazal laminaya sahip olmayan bu hücrelerin ince sitoplazmik uzantılarının düz kas hücrelerinin arasına sokulduğu görüldü. Kontrol grubuna oranla üreteropelvik darlık grubunda bu hücrelerin sahip oldukları kaveol sayılarında azalma tespit edildi. Sonuç: Üreteropelvik bölge darlıklarında, Cajal hücre sayılarının azalması ve morfolojilerinde meydana gelen değişiklikler, bu hücrelerin üreteral peristaltizm ile ilişkili olduğunu düşündürmektedir. Üriner pacemaker sisteminde görevli olduğu düşünülen bu hücrelerin varlığının ve fizyolojik etkilerinin tespit edilmesi, üriner sistem nörofizyolojisinin daha iyi anlaşılmasına ve konjenital hidronefroza yol açan hastalıklara yaklaşımda yeni ufuklar açabilecektir. Anahtar sözcükler: Cajal hücreleri, c-kit, CD117, obstrüksiyon, üreteropelvik VII

ABSTRACT Cajal Cells in Ureteropelvic Junction Obstruction Aim: Cajal cells were described initially as a neuron like cells in the motor neuronal ends of the peripherally inervated organs. Recently, the number of investigations studying the localization and pathophysiology of Cajal cell s are increasing. Aim of this study is to investigate the ultrastructural forms and quantitative changes of Cajal cells, which are thought be responsible as a pacemaker in peristaltic activity of the ureter, in ureteropelvic junction obstruction, which is the most common cause of congenital hydronephrosis. Material-Method: Obstructed ureteropelvic junction in 35 cases were compared with nonobstructed 7 cases for cell counts by immunohistochemical analysis after performing c-kit (CD117). In the electron microscopic study, obstructed 7 ureteropelvic junction cases were compared for occurence in ultrastructural changes with nonobstructed 3 cases. Results: Cajal cells, which were immunohistochemically positive for c-kit, were seen adjacent to the muscle layer in a parallel course to the muscle cells. The increase in the cell counts of the control group was statistically significant from the ureteropelvic junction obstructed group (p<0,001). Similarly in electron microscopic study, the number of interstitial were higher in the control group. Thin cytoplasmic processes of these cells, which didn t have marked basal lamina, were penetrated between muscle cells. Caveolae counts in the cell cytoplasms of the ureteropelvic junction obstructed group were lower than the ones of the control group. Conclusion: The decrease in the number and the changes in the morphological structure of the Cajal cells in ureteropelvic junction obstruction, direct us to think that these cells have a relationship with ureteral peristaltic activity. Determination of the existence and physiologic effects of these cells, which are thought to act as a pacemaker in urinary system, will enable us better understanding of the urinary system and initiate new horizons in the approach for disorders which cause congenital hydronephrosis. Key words: Cajal cells, c-kit, CD117, obstruction, ureteropelvic VIII

1. GİRİŞ Cajal ın interstisyel hücreleri ilk defa 1893 ve sonrasında 1911 yılında İspanyol nöro-histolog Ramon y. Cajal tarafından tariflenmiştir. Periferal sinirlerle inerve edilen organların motor nöron sonlanmalarında sinir hücresi benzeri hücreler olduğu tariflenen bu hücrelerin önemi geçmiş yıllarda gastrointestinal sistemde yoğun bir biçimde incelenmiştir. En iyi gastrointestinal sistemde tariflenmiş olan bu hücreler içi boş organların motor fizyolojisinin ve patofizyolojisinin açıklanmasında ümit verici olmuştur. Özefagustan anüse kadar gastrointestinal sistemde yavaş dalga oluşması ve/veya yayılmasında görevli pacemaker hücreler oldukları düşünülmüştür. İlaveten gastrointestinal sistemde nörotransmisyonda görev aldıkları konusunda farklı araştırmacılar arasında fikir birliği vardır. Literatür taramalarında Cajal hücre araştırmalarının yıllar içinde farklı türlerde ve farklı organlarda olduğu görülmektedir. Son yıllarda morfolojik ve elektriksel özellikleri barsaktaki pacemaker hücrelere benzeyen interstisyel hücreler, birçok memeli renal pelvis ve proksimal üreterinde tespit edilmiştir. İnce barsakta olduğu gibi bu interstisyel hücreler, hepsi olmamakla beraber, çoğu memelide c-kit protoonkojen ve tirozin kinaz reseptör ailesinin antikorlarına karşı immunreaktif özellik göstermektedir. Ayrıca bu hücrelerin ürogenital sistemde mesanede, üretrada, prostat stromasında, korpus kavernozumlarda, seminal veziküllerde ve spermatogonialarda ekspresyonu tespit edilmiştir. Böbrekten mesaneye idrar transportu üst üriner sistemde oldukça az anlaşılmış bir kavramdır. Konjenital üreteropelvik bölge darlık patogenezinde, düz kas hücrelerinde azalma, kas dokusunun anormal oryantasyonu, interstisyel Cajal hücrelerinde ve nöral elementlerde azalma düşünülen ilgili durumlardır. Çalışmamızda üreteropelvik bölge darlığı ve kontrol grubu olarak seçilen olgulardan alınan doku örneklerinde c-kit immunreaktif hücrelerin sayı ve morfolojileri değerlendirildi. Sayı ve morfolojide meydana gelen değişikliklerin, üreter patoloji mekanizmasındaki rolünü immunohistokimyasal ve elektron mikroskopik yöntemle yapılan daha sonraki çalışmaların açıklığa kavuşturacağını düşünmekteyiz. 1

2. GENEL BİLGİLER 2.1. Üreter 2.1.1. Anatomi Renal toplayıcı sistemin ilk büyük yapısı olan minör kaliksler diğer minör kalikslerle birleşerek majör kaliksleri oluşturur. Sayısı 2 ya da 3 olan majör kaliksler, böbrek pelvisine açılmaktadırlar. Renal pelvis, üreteropelvik bileşke ile beraber üreter şeklinde devamlılık gösterip mesaneye dek uzanır. Tam olarak anatomik yeri tanımlanamayan üreteropelvik bileşkeden mesaneye uzanan üreterin erişkinlerde boyu 25-30 cm arasında değişmektedir. Retroperitoneal bölgede hafifçe mediale doğru seyreden üreter arkada psoas kası ile komşuluk gösterir. Pelvise iliak damarları bifurkasyon düzeyinde çaprazlayarak girer ve mesanenin fundus kısmına açılır. Cerrahi veya radyolojik tanımlamalarda üreter 2 veya 3 segmente bölünmektedir. Abdominal ve pelvik üreter şeklinde 2 kısıma ayrılacağı gibi, pelvis renalisten sakrum üst kenarına kadar üst üreter, bu noktadan sakrum alt hizasına kadar orta üreter ve son parça ise alt üreter olacak şeklinde 3 kısıma ayrılabilir. Üreterin aşağı doğru seyri boyunca 3 farklı bölgede fonksiyonel darlık alanları mevcuttur. Üreteropelvik bileşke, üreterin iliak damarları çaprazladığı yer ve üreterovezikal bileşke proksimalden distale doğru sırasıyla darlık bölgeleridir. Bu üç nokta üriner sistem taşlarının takılma ihtimalinin diğer bölgelere nazaran daha fazla olduğu olası darlık bölgeleridir. Abdominal kısımda yer alan üreteri arkadan genitofemoral sinir, önden ise gonadal arter çaprazlamaktadır. Pelvise girerken sıklıkla sağ tarafta eksternal iliak arterin solda ise ana iliak arterin önünden geçer. Sağ üreter komşuluğunda sağ kolik damarlar, duodenumun inen parçası, ileum ve bunların mezenterleri vardır. Sol üreter sigmoid kolon ve mezokolonla komşuluk gösterirken, sol kolik arter tarafından çaprazlanmaktadır. Üreter pelvise girdiğinde pelvik duvarın lateral duvarında seyreder, spina ischiadica seviyesinde ise anteromediale doğru dönerek mesaneye girer. Pelvik üreter parçasını erkeklerde duktus deferens lateralden mediale doğru çaprazlar. Kadınlarda ise uterin arter ile yakın komşuluk gösterir ve ardından bu arter tarafından çaprazlanır. 1-3 2

2.1.2. Embriyoloji Gestasyonel 4. haftada distal mezonefrik kanaldan dışarı doğru keselenme şeklinde üreterik tomurcuk gelişmektedir. İntrauterin 5. haftada üreterik tomurcuğun metanefrik blasteme invazyon göstermesi ile nefron farklılaşması başlar. Metanefrik blastem üreterik tomurcuğun bölünmesine ve dallanmasına neden olarak; toplayıcı kanalların, minör ve majör kalikslerin, pelvisin ve üreterin oluşumunu sağlar. Üreter tomurcuğunun distalinde kalan mezonefrik kanalın bir bölümü ortak boşaltım kanalını oluşturur ve trigonun bir parçası haline gelir. Gelişmekte olan üreter midüreteral seviyede bir takım obstrüksiyon ve rekanalizasyon olaylarına maruz kalır. Bazı araştırmacılar obstrüksiyona yol açan olayın, rekanalizasyonda meydana gelen yetersizlik olduğuna inansa da, bu olayın sadece orta üreter seviyesinde oluştuğu ve geçici oluşan bu obstrüksiyonun üreteropelvik bölgeye ulaşmadığı gösterilmiştir. Üreterik tomurcuk ve metanefrik blastem arasındaki hücreler arası etkileşimler değiştirilir veya bozulursa blastemin normal nefronlara dönüşemediği deneysel hayvan modelleri ile gösterilmiştir. Üreter gelişiminde renin-anjiotensin sisteminin rolü olduğu bilinmektedir. Erken gelişim aşamalarında üreter tomurcuğunun sap kısmına yakın yerleşimli olan anjiotensin 2 (AT2) geninin, deneysel fare modellerinde harap edilmesiyle, üreteropelvik bölge obstrüksiyonunu da içeren üriner sistemin konjenital anomalilerinin daha sık görüldüğü tespit edilmiştir. 1,2 2.1.3. Histolojik Yapısı Üreter, içte lamina propria ve ürotelyumdan oluşan mukozal tabakayı saran kas tabaka ve en dışta da serozal tabakadan oluşmaktadır. Üreter ve renal toplayıcı sistem papillalara kadar transizyonel hücre epitelyumundan oluşmaktadır. Üreter epitelyumu mesanede de transizyonel şekilde devamlılık göstermektedir. Kontraksiyon esnasında ürotelyum üreterin lümenini tamamen kapatacak şekilde yıldız benzeri bir görünüm almaktadır. Epitelyum altında, kollajen fibriller, myofibroblastlar, değişik sayıda küçük damarsal yapılar ve myelinize olmayan akson demetleri içeren değişik kalınlıklarda gevşek bağ dokusu yer almaktadır. Üreterde düz kas tabakası içte longitudinal, dışta ise sirküler ve oblik olarak seyretmektedir. Ancak intramural üreterde sadece longitudinal yerleşimli kas liflerine rastlanılmaktadır. Üreteral kan damarları ve lenfatiklerin yoğun 3

pleksuslar oluşturduğu, zengin sinir ağı içeren adventisya tabakası en dışta ince bir tabaka halindedir. Adventisya tabakası kollajen liflerin longitudinal seyrettiği fibroelastik bağ dokudan oluşmaktadır. 1-3 2.1.4. Vaskülarizasyon ve İnnervasyon Seyri boyunca komşu olduğu arterler ve dalları tarafından beslenen üreterin venleri arterlerine eşlik etmektedir. Arteryel yapılar longitudinal olarak adventisya tabakasında seyreder ve anastomozlar yapar. Adventisyayı soymadan üreter diseksiyonu yapıldığında üreterde beslenme bozukluğuna yol açmaması bu longitudinal bağlantılar sayesinde olmaktadır. Renal arter, abdominal aorta, ana iliak arter, internal iliak arter, superior vezikal arterden üreteri besleyen dallar çıkmaktadır. Ayrıca erkeklerde testiküler ve inferior vezikal arterden, kadınlarda ise ovaryen ve uterin arterden çıkan damarlar da üreter beslenmesinde rol oynamaktadır. Lenf damarları submukoza, kas tabakası ve adventisya tabakasında birbirleri ile bağlantılı pleksuslar oluşturmaktadır. Üreterin lenfatik drenajı, proksimal kısımda lateral aortik lenf nodlarına, orta kısımda ana iliak ve internal iliak lenf nodlarına, distal kısımda ise hipogastrik ve perivezikal lenf nodlarına olmaktadır. Üreterin sempatik lifleri T11-L2 segmentlerinden, üst üreterin parasempatik lifleri vagustan, distal üreterin ise S2-4 segmentlerinden gelmektedir. Üreter proksimal kısımda renal ve aortik pleksuslardan, orta üreter superior hipogastrik pleksustan ve distal üreter ise inferior hipogastrik pleksustan gelen sinir lifleri ve hipogastrik sinir ile inerve olur. Akut obstrüksiyonu takiben üreteral ağrı başlar. Renal pelvis ve üreteral kasın spazmı ile beraber renal kapsülde meydana gelen gerilme ağrının nedenidir. Oldukça şiddetli olabilen kolik tarzdaki ağrı kostovertebral bölgeden başlayıp üreter trasesi boyunca batın alt bölgede hissedebilir. Ortak innervasyon nedeniyle, üst üreter obstrüksiyonlarında ağrı aynı taraf testiste (T11-12), orta üreter obstrüksiyonlarında ise sağda McBurney noktasında, solda bu bölgenin simetriğinde hissedilebilir (T12-L1). Üreter alt uç taşlarında üreter orifisinin ödem ve enflamasyonuna bağlı mesane irritasyon bulguları çıkarken ağrı da erkeklerde skrotal, kadınlarda ise labial ciltte (L1-2) duyulabilir. 1-3 4

2.1.5. Fizyoloji Üreterin görevi böbrekten mesaneye idrar taşınmasıdır. Diğer hücrelerden transmembran istirahat potansiyellerinin daha düşük olması ile ayrılan ve pacemaker hücreler şeklinde bilinen hücresel noktalardan çıkan elektriksel aktivite, peristaltizmin mekanik hareketine neden olarak idrarın bolus şeklinde proksimalden distale doğru ilerlemesine neden olur. Üreterovezikal bileşkeye ulaşan idrar bolusu mesaneye geçtiğinde kasılma dalgası tam bileşkede sonlanır. İstirahat anındaki intraluminal üreter basıncı 0-5 cm su şeklinde ölçülürken, kontraksiyon esnasında bu basınç 20-80 cm su seviyelerine yükselmektedir. Ortalama kontraksiyon sayısı ise dakikada 2-8 defadır. Diürez olduğu zamanlarda üreter peristaltik kontraksiyonlar sıklığını artırarak idrar transportunu düzenlemeye yönelik cevap verir. Transplantasyon ya da denervasyon sonrası üreteral peristaltizmin devam etmesi, sinir inervasyonu olmadan da peristaltik hareketlerin oluşabileceğini kanıtlamaktadır. Ancak sinir sisteminin en azından kontrol edici bir görevinin olduğu, otonomik sinir sisteminin hem bolus hacmini etkileyerek hem de kontraksiyon sıklığını değiştirerek idrar taşınımı üzerine etkileri olduğu gösterilmiştir. 4 Üreterin hem noradrenalin içeren sempatik, hemde asetilkolin içeren parasempatik sinirler taşıdığı gösterilmiştir. Kolinerjik yani parasempatomimetik ajanlar genel olarak üreter kontraksiyon fonksiyonu üzerine stimülan etki gösterir, böylece sıklık ve kasılma kuvvetinde artma izlenir. Parasempatik blokör ajanların prototipi olan atropinin üreteral aktiviteyi inhibe etmesine karşın, insanlar da dahil olmak üzere yapılan birçok araştırmada üreteral aktivite üzerinde direkt bir etkisinin olmadığı bulunmuştur. Sempatik sinir sisteminin de üreter üzerinde düzenleyici etkisi vardır. α- adrenerjik agonist olan norepinefrin, üreter kasılmalarının gücünü artırmaktadır. Ortamda noradrenalin etkilerini bloke eden fentolamin olduğunda ise kasılmaların gücü azalmaktadır. Bunun yanında β-adrenerjik agonist olan izoproterenol üreter kontraktilitesini azaltmaktadır. Histamin, üreter aktivitesini sempatik sinir sisteminden katekolaminleri salgılatarak ve düz kas içindeki reseptörlere direkt etkide bulunarak artırmaktadır. Antihistaminik ajanlar ise histaminin üreter üzerine olan stimulan etkisini bloke etmektedir. Prostoglandinler üreteral aktiviteyi artırırlarken, prostaglandin inhibitörü olan indometazin bu etkiyi engellediğinden renal kolikte kullanılmaktadır. Üreterin aksiyon potansiyelinin gelişiminde ve kasılma işlevinde gerekli olan kalsiyumun hücre içine girişini engelleyen kalsiyum antagonistlerinin tümü üreteral 5

aktiviteyi bloke etmektedir. Hatta bu ilaçların yüksek doz kullanılması üreterdeki elektriksel ve mekanik iletişimin tamamen yok olmasına neden olabilmektedir. Antibiyotiklerden özellikle ampisilin düz kasa direkt etki ile üreterde gevşemeye yol açar. Diğer yandan tetrasiklinler üreter üzerinde pozitif etki ile peristaltizmi artırmaktadır. Hamileliğe bağlı gelişen hidroüreteronefrozun gebeliğin 2. trimesterinde başladığı ve doğumu takiben ilk ay içinde sonlandığı bilinmektedir. Gebelikte hidronefroz gelişiminde tıkanıklığın ana faktör olarak görülmesine karşın progesteronun üreteral aktiviteyi inhibe etmesi de öne sürülmektedir. Ancak progesteronun bu etkisi birçok çalışmada gösterilememiştir. Benzer şekilde östrojenin üreteral aktiviteyi artırdığını bazı çalışmalar gösterse de çoğu insan ve hayvan çalışmalarında bu etki gösterilememiştir. 1,2,5 Üst kalikse deneysel salin enjeksiyonu ile peristaltik dalgalar alt kalikslere, renal pelvise ve üretere doğru ilerlemektedir. Az idrar yapımında sadece az sayıda renal pelvis kas kontraksiyonları üretere doğru ilerlemektedir. 6 Ancak yüksek diürez oranlarında üretere birebir iletilecek şekilde kontraksiyonların iletiminde artma olmaktadır. 7,8 Periferik duysal sinir uçlarından salınan ve nörotransmitter olarak görev yapan takikininler ve kalsitonin gen bağımlı peptidlerin (CGRP) üreteral ve renal pelvis fizyolojisinde etkileri vardır. Histokimyasal araştırmalar yapıldığında takikininlerin ve kalsitonin gen bağımlı peptidlerin aynı sinirler üzerinde yerleştikleri gösterilmiştir. Üreteral aktiviteyi renal pelvik aktiviteye oranla daha fazla etkileyen takikininlerin, uyarıcı özellikleri bulunmaktadır. Ancak kalsitonin gen bağımlı peptidler inhibitör etki göstermektedirler ve bu etkileri renal pelvise göre üreterde daha belirgindir. 5 Morita ve arkadaşları ekstraselüler elektrodlar kullanarak çoklu kalikseal yapıda domuz minör ve majör kaliks birleşim yerlerinden pacemaker potansiyellerine benzeyen düşük voltajlı potansiyeller kaydetmişlerdir. Tüm major kaliksler ve bunların minör kaliksleri ile birleşim yerlerinde dalgalanma benzeri spontan kontraksiyonlar gözlemlemişlerdir. 6,9 Aynı yerlerden kaydedilen EMG incelemede sabit deşarj intervalleri olması bunların pacemaker potansiyelleri olabileceğini düşündürmüştür. Üst, orta ve alt kalikslerden kaynaklanan dalgalar farklı zamanlarda üretere doğru ilerlemektedir. Benzer kontraksiyonlar unikalikseal köpek böbreğinde pelvikalikseal sınırdan başlamakta ve distalde üretere doğru ilerlemektedir. 10 Diürez esnasında 6

kaydedilen EMG lerde iletim bloklarına rastlanmamıştır. Diürez, pacemaker deşarj sıklığını etkilememekle beraber pelviüreteral elektriksel aktivite esnasında kaydedilen iletim bloklarını azaltmaktadır. Norepinefrin, üreter boyunca deşarjlar arasındaki intervalleri azaltırken, pacemaker potansiyellerinin sıklığı üzerine etki göstermemektedir. Isoproterenol un pacemaker deşarj intervalleri üzerinde etkisi yokken üreter boyunca deşarjlar arasındaki intervalleri uzattığı izlenmiştir. 11,12 Tetradoksin ve otonomik sinir sisteminin parasempatik ve sempatik blokörlerinin peristaltizm üzerine oldukça az etkileri olduğu gözlenmiştir. 13-15 Normal üreteral peristaltizmin sürdürülmesinde Capsaicin-sensitive sensory afferentlerin ve endojen salınan takikinin ve prostaglandinlerin rolleri vardır. 15 Araşidonik asitten iki siklooksijenaz enzimatik reaksiyonuyla (COX1-COX2) prostaglandinler sentezlenir. COX1 normal fizyolojik olayların regülasyonunda rol almakla beraber COX2 inflamasyon ve mitogenez gibi olaylarda indüklenmektedir. COX inhibitörlerinin pacemaker potansiyellerini etkilediği ve pyeloüreteral düz kas hücrelerinin spontan aktivitesini inhibe ettiğinin görülmesi, üreteral peristaltizmin sürdürülmesinde prostanoid sentezinin gerekli olduğunu düşündürmektedir. 16-18 Takikininler ve prostaglandinlerin, Ca ++ mobilizasyonunun sürekliliğini sağlayarak otoritmisitenin devam etmesine neden olduğu öne sürülmektedir. COX1 ve COX2 immun boyanması en çok sıçan ve Gine domuzunun renal pelvis ve üreterinin ürotelyal tabakasında göze çarpmaktadır, ancak kas tabakasında da hafif immun boyanma gözlenmektedir. 15 2.2. Üreteropelvik Bölge Darlığı 2.2.1. İnsidans ve Etyoloji Üreteropelvik bölge darlığı, yenidoğan çağında en sık gözlenen hidronefroz nedenidir. Tüm yaş gruplarında görülebilmektedir. İnsidansının 1:1500-2000 şeklinde olduğu birçok seride belirtilmektedir. Erkeklerde kızlardan daha sık gözlenir. Sol tarafta görülme oranı sağa göre yaklaşık 2-2,5 kat daha fazladır. Bilateral üreteropelvik bölge darlığı vakaların % 10 ile % 40 ında görülmektedir. Kesin bir kalıtımsal kalıp gösterilmemesine rağmen aynı aile bireylerinin birkaçında görülebilir. Üreteropelvik bölge darlıkları, intrensek, ekstrensek ve sekonder nedenlere bağlı olarak üç gruba 7

ayrılmaktadır. İntrensek üreteropelvik bölge darlığının nedeni henüz tam olarak aydınlatılamamış olsa da myojenik ve nöronal disfonksiyona bağlı olduğu öne sürülmektedir. İntrensek neden olarak üreteropelvik bölgedeki sirküler kasın gelişim esnasında meydana gelen olası defekt ya da kas hücrelerinin arasında kollajen liflerin içeriğindeki değişiklik düşünülmektedir. İntrensek nedenler olarak ayrıca valvuler mukozal kıvrımlar, persistan fetal kıvrımlar ve üst üreteral polipler düşünülmektedir. Ekstrensek darlıkta en sık aberran veya aksesuar alt pol damarı tespit edilmektedir. Bu damarlar üreteropelvik bölgenin önünden geçip mekanik darlığa neden olurlar. Sekonder nedenlere bağlı üreteropelvik bölge darlığı en sık ileri dereceli vezikoüreteral reflü varlığında gözlenmektedir ve vakaların yaklaşık % 10-40 ında reflüye rastlanmaktadır. Bunların yanında üreteropelvik darlık vakalarına % 5 unilateral renal agenezi eşlik edebilirken, VATER kompleksi olan (vertebral anomali, imperfore anüs, trakeoözafagial fistül, radial ve renal displazi) çocukların % 20 sinde darlık tariflenmiştir. Ayrıca benign veya malign neoplazilere, kistlere, böbrek taşlarına veya inflamasyona sekonder üreteropelvik bölge darlığı görülebilir. 1 2.2.2. Üreteropelvik bölge darlıklarında histopatoloji Pinter ve arkadaşları üreteropelvik bölge darlık segmentlerinde görülen histopatolojik değişiklikleri derecelendirerek 5 gruba ayırmıştır: Grup 1: Normal üreteropelvik bölge Grup 2: Üreteropelvik bölge lümeni kısmen komprese olmuştur. Sirküler ve longitudinal kas lifleri kolaylıkla tanınmaktadır. Sadece kısmi kollajen birikimi vardır ve proksimalde ise hafif muskuler hipertrofi görülmektedir. Grup 3: Üreteropelvik bölge lümeni daralmış ve komprese olmuştur. Sirküler ve longitudinal kas lifleri fark edilmektedir. Submukozada kollajen birikimi, böbrek pelvisi ve üreteropelvik bölge proksimalinde ise belirgin kas hipertrofisi vardır. Grup 4: Üreteropelvik bölge duvarının aşırı kalınlaşmasıyla lümen daralmıştır. Kollajen birikiminin belirgin olduğu düz kas atrofisi görülmektedir. Üreteropelvik bölge komşuluğunda yer alan pelvis duvarında kolaylıkla fark edilen düz kas hipertrofisi mevcuttur. Grup 5: Pratik olarak lümeni olmayan ve duvarı aşırı derece kalınlaşmış üreteropelvik bölge mevcuttur. Üreteropelvik bölge duvarını infiltre eden kollajen 8

birikimleri arasında yalnızca komprese olmuş düz kaslar görülmektedir. Bileşke proksimalinde yer alan pelvis duvarı ileri derece düz kas hipertrofisiyle kalınlaşmıştır. 19 2.2.3. Semptomlar Yenidoğan hastaların tanısı sıklıkla prenatal dönemde yapılmış ultrasonografi ile konulmaktadır. Gebeliğin 16. ve 18. haftaları arasında neredeyse tüm amniyon sıvısı fetal idrardan oluşmaktadır ve bu dönemde ultrasonografi ile böbrekler rutin olarak görülmektedir. Fetal idrar yollarının değerlendirilmesi için en hassas zaman 28. haftadır. Postnatal dönemde, ilk iki gün yenidoğanın geçici dehidratasyonu gözleneceği için postnatal ultrasonografi bu oligüri döneminden sonra yapılmalıdır. 20 Hastaların yaşına göre semptomlar değişiklikler göstermektedir. Prenatal tanısı konulmayan üreteropelvik bölge darlığı olan bebeklerde huzursuzluk, emme zayıflığı gibi spesifik olmayan semptomlar görülebilirken daha büyük yaştaki çocuklarda yan ağrısı ve kusma sık gözlenen semptomlar şeklinde karşımıza çıkar. Semptomu olmayan hastalar sıklıkla idrar yolları enfeksiyon nedeni araştırılırken tespit edilir. Bunların dışında palpabl kitle, hematüri, ileri hidronefrozu olan böbreklerin travmatik lezyonları, taş veya hipertansiyonla bazı hastalar karşımıza gelebilirler. Hatta bazı hastalarda başka nedenlerle tetkikleri yapılırken tesadüfen tespit edilebilmektedir. 3 2.2.4. Tanı Yöntemleri İntravenöz pyelografi ile hem fonksiyonel hem de anatomik özellikler değerlendirilebilir. Ancak glomerüler filtrasyon hızı düşük olanlar ve kontrast madde alerjisi olan hastalarda çekilmemelidir. Non-invaziv görüntüleme yöntemi olan ultrasonografi ile dilatasyonlar kolayca tespit edilebilmektedir. Prenatal hidronefroz tanısının konulabilmesinde etkin bir yöntem olan ultrasonografinin belki de en önemli dezavantajı yapan kişiye bağımlı bir tetkik olmasıdır. Prenatal dönemde yapılan incelemede pelvis ön arka çapının 10 mm nin üzerinde olması anlamlı kabul edilmektedir. Ultrasonografi ile hidronefroz tespit edilen hastalarda işeme sistoüretrografisi çekilmesi gerekliliği birçok araştırmacı tarafından belirtilmektedir. Vezikoüreteral reflü varlığı ekarte edildikten sonra diğer tanı yöntemleri ile hidronefrozun nedeni ortaya çıkarılmalıdır. Üriner obstrüksiyonlarda doppler 9

ultrasonografi ile direnç indeksi ölçülerek hidronefrozun obstrüksiyona mı yoksa başka bir nedene mi bağlı olduğu tespit edilebilir. Helikal bilgisayarlı tomografi ile eğer varsa üreteropelvik bölgeyi çaprazlayan aberran damar varlığı tespit edilebilmektedir. Son yıllarda kullanılmaya başlanılan MR ürografi ile pediatrik hastalarda üreteropelvik bölge darlığının tanımlanmasında mükemmele yakın anatomik ve fonksiyonel detaylar görülebilmektedir. İyonizan radyasyon kullanılmıyor olması büyük bir avantaj iken, pahalı, kısıtlı erişim imkanlarının olması ve küçük yaştaki hastalarda anestezi gereksinimi dezavantajlarıdır. Obstrüksiyon tanısında ve derecelendirilmesinde kullanılan diüretikli renogramların yeri tartışılmazdır. Böbrekten eliminasyon yarı ömrü 10 dk dan az olan vakalar normal, 20 dk dan fazla olanlar obstrüksiyon, bu iki süre arasında kalanlar ise şüpheli olarak yorumlanmaktadır. Merkaptoasetiltrigilisin (MAG- 3) başlıca tübüler sekresyonla temizlendiğinden mükemmele yakın görüntüleme özelliğine ek olarak renal fonksiyon bozukluğu olan vakalarda diğer radyofarmasötik ajanlara nazaran daha iyi görüntüleme sağlar. Günümüzde invaziv olmayan tetkiklerin sık olarak kullanılması ile üst üriner sistem basınç akım çalışmaları (Whitaker testi) sadece tarihsel önemi ile anılmaktadır. 1,2,3,20 2.2.5. Üriner Sistem Biyokimyasal Belirteçleri Üriner sistem belirteçleri günümüzde deneysel araştırmalardan öteye geçememiştir. Normal şartlarda tübüler lümenden fagositoz ve lizozomal sindirim ile emilen β 2-mikroglobulinin üriner konsantrasyonları proksimal tübül bütünlüğü bozulduğunda artmaktadır. β 2-mikroglobulinin üriner konsantrasyonlarının artması obstrüksiyona bağlı tübüler disfonksiyonu işaret edebilir. Ancak β 2-mikroglobulinin konsantrasyonlarının artması sadece obstrüksiyonda değil bunun yanında immatür nefron yapısı olan ve fraksiyonel fazla idrar çıkaran infantlarda, ayrıca ortamda tanımlanabilen renal stres olmadığında bile görülebilmektedir. N-asetil β- glukozaminidaz, farklı renal hastalığı olan çocuklarda idrarda tespit edilebilen tübüler lizozomal enzimdir. Klinik çalışmalarda pyeloplasti yapılan hastalardan alınan örneklerin, normal kontrol grupları ile karşılaştırılması sonucunda N-asetil β- glukozaminidaz ın fazla olduğu tespit edilmiştir. İdrarda büyüme faktörlerinin, örneğin epidermal growth faktör, platelet-derived growth faktör veya transforming growth faktör β, sitokinlerin, monosit kemotaktik peptid-1 in, proteomikler ve vazoaktif 10

maddelerin incelenmesi gelecekte obstruktif üropatinin değerlendirilmesinde önemli belirteçler olabilirler. 21-26 2.2.6. Tedavi ve İzlem Fetal Üroloji Cemiyeti nin derecelendirme sistemine göre postnatal ultrasonografide grade 3-4 hidronefrozu olan, renal sintigrafide 20 dakikanın üzerinde uzamış geçiş zamanı olan ve/veya separe böbrek fonksiyonu % 40 ın altında olan hastalara cerrahi düzeltme yapılmalıdır. Ardışık sintigrafilerde separe böbrek fonksiyonunda % 10 dan fazla azalma olan hastalarda da operasyon düşünülmelidir. Semptomatik hastalarda ise erken operasyon endikasyonu vardır. 2 Cerrahi tedaviler açık, endoskopik veya laparoskopik yaklaşımlarla yapılabilir. Hangi cerrahi yöntem seçilecek olursa olsun önemli olan dar olan segmentin çıkarılıp, su geçirmez, yeterli kalibrasyonda ve gergin olmayan anastomoz yapılmasıdır. Üreteropelvik bölge darlıklarda en sık kullanılan ve günümüzde neredeyse altın standart olarak kabul edilen Anderson-Hynes dismembered pyeloplasti ilk defa 1949 yılında tariflenmiştir. Ayrıca açık cerrahi yöntemler arasında yüksek girişli üreteropelvik bölgelerde tanımlanan Foley Y-V plasti ve üreterin sekonder epitelizasyonla iyileşmesine olanak sağlayan Davis intübe üretrotomisi de sayılabilir. Endoskopik yaklaşımlar hem antegrad hem de retrograd şekilde olabilir. Balon dilatasyon ilk kullanılan endoskopik yöntem olmasına karşın günümüzde yerini endopyelotomiye bırakmıştır. Özellikle aberran damar varlığının ekarte edildiği masif hidronefrozu olmayan, separe fonksiyonları korunmuş böbreklerde lateral kesi ile yapılabilir. Yenidoğan dönemi ve küçük yaştaki bebekler endoskopik girişimler açısından kullanılacak aletlerin getireceği teknik zorluklar nedeniyle rölatif kontrendikasyon grubunu oluşturabilirler. Açık cerrahi yöntemler ile aynı teknikle uygulanan laparoskopik pyeloplasti yöntemleri de günümüzde birçok klinikte başarı ile yapılabilmektedir. Tüm açık ve laparoskopik cerrahi yöntemlerde operasyon esnasında üreteral double J stent konulabildiği gibi bazı araştırmacılar stent koymamaktadır. Farklı merkezlerde üreteropelvik bölge nedeniyle opere edilen hastaların takipleri farklı aralıklarla yapılıyor olsa da genel kanı 6 hafta sonra ultrasonografi, 3. ay sonunda ise renal diüretikli sintigrafi yapılması yönündedir. Ayrıca 11

postoperatif iki yıldan sonra senelik ultrasonografi yapılması gerektiği, sintigrafik takibin eğer problem yoksa gerekmediği vurgulanmaktadır. 1-3,20 2.3. Üreterin Diğer Anomalileri 2.3.1. Üreter Duplikasyonu Üreter duplikasyonları komplet veya inkomplet olabilir. Duplikasyonun tahmini görülme sıklığı % 0,8 dir. Kadınlarda daha sık görülmektedir. Tek taraflı görülme ihtimali çift taraflı üreteral duplikasyonlardan yaklaşık 6 kat daha sıktır. Duplikasyonda inkomplet otozomal dominant penetrans olduğuna dair çeşitli çalışmalarda kanıtlar öne sürülmektedir. İnkomplet olan tarzda aynı böbreğin farklı iki pelvikaliksiyel bölgesinden çıkan iki ayrı üreter, renal pelvis düzeyinin altında mesaneye girmeden çatal şekilde birleşirler. Komplet üreteral duplikasyonlarda ise birbirinden tamamen ayrı şekilde mesaneye veya genitoüriner sistemde farklı noktalara açılan iki adet üreter vardır. Bunun nedeni embriyonel dönemde iki farklı üreter tomurcuğunun gelişmesidir. Weigert-Meyer kuralı olarak da bilindiği üzere, alt kutup üreteri daha yukarıda ve lateral pozisyonda iken, üst kutubu drene eden üreter orifis daha medial ve aşağı pozisyondadır. Bu kurala göre alt polü drene eden üreterin daha kısa submukozal tünelle mesaneye girmesi vezikoüreteral reflü sıklığını artırırken, üst polü drene eden üreterin sonlanmasında üreterosel olaya eşlik edebilir veya ektopik açılımlı olabilir. 1,2 2.3.2. Ektopik Üreter Ektopik üreter, mesane boynu veya diğer mezonefrik kanal yapılarının içinde sonlanan üreter olarak tanımlanmaktadır. Üreter tomurcuğunun embriyonel dönemde hatalı köken alması sonucunda ortaya çıkar. Ektopik üreter, sıklıkla çift toplayıcı sistemde üst kutubu drene eden üreter orifisi olarak tanı konulur. Erkeklerde ektopik üreterler sıklıkla tek sistemle ilişkili iken, kadınlarda % 80 den fazlası çift toplayıcı sistemle beraber görülür. Bilateral görülme sıklığı % 10 civarındadır. Ektopik üreterlere değişik derecelerde renal displazi, obstrüksiyon veya hidroüreteronefroz eşlik edebilir. Çoğu ektopik üreter, fonksiyonları belirgin azalmış böbrek segmentini drene etmektedir. Ektopik üreter açılımları cinsiyetler arası farklılıklar göstermektedir. Erkeklerde en sık 12

açıldığı yer olan posterior üretra dışında, prostat, seminal veziküller, ejakülatuar kanallar ve hatta vaz deferenslere açıldığı gösterilmiştir. Erkeklerde sfinkter distaline açılmadığından inkontinans izlenmez. Özellikle cinsel aktif olmayan prepubertal erkek çocuklarda sık tekrarlayan epididimit ataklarında ayırıcı tanıda akılda tutulması gerekmektedir. Kadınlarda ektopik orifis en sık üretra ve vestibüle açılmaktadır. Bu bölgelerin dışında vajen, serviks ya da uterus ve Gartner kanalına açılabildiği gösterilmiştir. Özellikle tuvalet eğitimi almış, normal işeme paternine sahip kız çocuklarında sürekli inkontinans şikayetinde ektopik üreter orifisi olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır. 1,2 2.3.3. Üreter atrezisi Embriyonel gelişim esnasında üreter tomurcuğunun mezonefrik kanaldan çıkıp metanefrik blasteme ulaşımında meydana gelen defekt sonucunda görülmektedir. Üreter tamamen olmayabilir veya böbreğe ulaşamadan kör sonlanabilir. Üreter atrezisi, ipsilateral böbrek agenezisi, multikistik veya displazik böbrek ile sonuçlanabilir. Tek taraflı üreter atrezilerine idrar yolları enfeksiyonu, hipertansiyon veya tümör eşlik edebildiği gibi sıklıkla asemptomatik de olabilir. Bilateral üreteral atrezi, intrauterin dönemde şiddetli oligohidramnioz sonucunda ciddi pulmoner gelişim bozukluğu ve sıklıkla yaşamla bağdaşmayan bir tabloya neden olur. 3 2.3.4. Üreterosel Üreterosel, üreterin distal kısmının mesane içinde kistik keseleşmesidir. Yaklaşık 4000 doğumda bir görülen bu anomali, intravezikal veya ektopik yerleşimli olabilir. Kızlarda erkeklere oranla daha sık görülen üreteroseller yaklaşık % 10 bilateraldir. Siyah ırkta neredeyse hiç görülmemektedir. Tüm üreterosellerin büyük bir kısmı çift toplayıcı sistemlerin üst kutubundan çıkar. Gelişiminde üreter tomurcuğunun ürogenital sinüsten ayrılmasını sağlayan Chawalle zarının inkomplet erimesi veya intravezikal üreterin anormal kas gelişimi sonucunda olduğu düşünülmektedir. Klinikte sıklıkla idrar yolu enfeksiyonu nedeniyle araştırılan çocuklarda tanı konulsa da yeterince büyük üreteroseller mesane boynunu kapatıp idrar yapamamaya, karşı taraf orifisi kapatıp kontralateral hidronefroza veya sfinkter fonksiyonunu engelleyerek inkontinansa neden 13

olabilirler. Bazı hastalarda üretradan dışarı prolabe olup fizik muayenede tanınabilirler. Hatta bazı üreteroseller içinde taş oluşumu da birçok araştırmacı tarafından tanımlanmıştır. 1,2 2.3.5. Retrokaval üreter Embriyolojik hayatta sağ tarafta vena kava suprakardinal venden oluşmaktadır. Eğer subkardinal ven atrofiye olmazsa vena kava bu venden gelişecek ve sağ üreter dorsalden geçip anteriora dolaşacak ve mesaneye bu yolla ulaşacaktır. Erkek popülasyonda daha sık görülen bu pozisyon anomalisinde pelvikaliksiyel yapıda dilatasyon izlenmektedir. Doğumsal bir anomali olmasına karşın tanı konulma yaşı sıklıkla hastaların kliniğe başvurduğu 3. veya 4. dekatlardır. Ekskretuvar ürografide balık oltası şeklinde kancalaşma görülürken, retrograd pyelografilerde L3 ve L4 seviyelerde S kıvrımı izlenmektedir. 1,2 2.3.6. Üreter valvleri ve divertikülleri Oldukça az görülen üreter valvleri, düz kastan oluşan transvers mukozal katlantılardır. Tüm üreter boyunca görülebilmelerine rağmen üreteropelvik bölgede seyrek olarak görülmektedirler. Cinsiyet ve taraf farklılığı bulunamamıştır. Semptomlar sıklıkla hidronefroza bağlı yan ağrısı veya idrar yolu enfeksiyonuna bağlıdır. Bunun yanında yenidoğan döneminde % 5 oranında gözlenen mukozal kıvrımlar obstrüksiyona neden olmamakta ve gelişme ile birlikte kaybolmaktadır. Üreter divertikülleri ise kör uçlu bifid üreterler, üreter doku tabakaları içeren gerçek konjenital divertiküller veya edinsel nedenlere bağlı mukozal herniasyonlar şeklinde görülebilirler. Oldukça nadir görülen bu anomali nedeniyle hastalar sekonder hidronefroza veya enfeksiyona bağlı semptomlar ile başvurabilirler. 1 14

2.4 Cajal hücreleri 2.4.1 Tarihçe Cajal ın interstisyel hücreleri ilk defa 1893 ve sonrasında 1911 yılında İspanyol nöro-histolog Ramon y. Cajal tarafından tariflenmiştir. 27,28 (Şekil 1,2,3) Çalışmasında, periferal sinirlerle inerve edilen organların motor nöron sonlanmalarında sinir hücresi benzeri hücreler olduğunu tariflemiştir. Geçmiş yıllarda gastrointestinal sistemde Cajal hücrelerinin önemi yoğun bir biçimde incelenmiştir. En iyi gastrointestinal sistemde tariflenmiş olan bu hücreler içi boş organların motor fizyolojisinin ve patofizyolojisinin açıklanmasında ümit verici olmuştur. Özefagustan anüse kadar gastrointestinal sistemde yavaş dalga oluşması ve/veya yayılmasında görevli pacemaker hücreler oldukları düşünülmüştür. İlaveten gastrointestinal sistemde nörotransmisyonda görev aldıkları konusunda farklı araştırmacılar arasında fikir birliği vardır. Literatür taramalarında Cajal hücre araştırmalarının yıllar içinde farklı türlerde ve farklı organlarda olduğu görülmektedir. Imaizumi ve Hama nın yaklaşık 40 yıl önceki çalışmalarında muhabbet kuşlarının kursaklarında elektron mikroskopisi ile Cajal hücre araştırılması yapılmıştır. 29 İlerleyen yıllarda sıçan kolonunda, insan mide ve distal özefagus sfinkterinde, fare ve yarasaların ince barsaklarında Cajal hücreleri gösterilmiştir. Sinir uçları ve Cajal hücrelerinin arasında bağlantılar olduğu kedi özefagusunda 30 ve sıçan ince barsaklarında 31 yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Ayrıca yapılan en geniş çalışmalardan birisi olan Lammie ve arkadaşlarının çalışmasında meme epitelyal hücrelerinde, overlerin kortikal stromalarında, tükrük bezleri asini ve kanallarında, ter bezlerinde, santral sinir sisteminin farklı bölgelerinde, göz kornea ve retinasında c-kit reseptör ekspresyonu gösterilmiştir. 32 İnterstisyel Cajal hücreleri (İCH) ilk önce standart histokimyasal tekniklerle sinir hücrelerini tanımlamak için kullanılan yöntemlerle( gümüş boyama, zinc iodide/osmik asit ve metilen blue) tanımlanmıştır. Elektron mikroskopinin devreye girmesi ile ışık mikroskopide tariflenen bu hücrelerin ultrastrukturel yapıları daha detaylı biçimde incelenmiştir. 29,33 İnterstisyel hücrelerin morfolojik özellikleri, düz kas hücreleri ile gap junctionlar yapması ve sinir terminalleri ile karşı karşıya gelen yakın noktaları olması, bu hücrelerin gastrointestinal organlarda fonksiyonel rolleri olması ile tutarlıdır. Sinir terminalleri ile yakın ilişkide olmaları bu hücrelerin nörotransmisyonda görev aldığını 15

düşündürmektedir. 34 Düz kas hücreleri ile gap junction yapmaları ve gastrointestinal kasların spesifik katmanlarında bulunmaları bu hücrelerin pacemaker olabileceklerini ve iletim fonksiyonunu gerçekleştiren hücreler olarak değerlendirilmelerine neden olmuştur. 31,35 1 Şekil 1. Cajal ın tavşan Barsaklarında Metilen Mavisi Boyama ile İCH-Auerbach Myenterik Pleksus Çizimi (1911) 27 2 Şekil 2. Cajal ın Gine Domuzu Barsaklarında Golgi Metodu ile İCH-Derin Muskuler Pleksus Çizimi (1911) 27 3 Şekil 3. Cajal ın Tavşan Barsaklarında Metilen Mavisi Boyama ile İCH-Sirküler Kas Çizimi (1911) 27 16

2.4.2 Yapısı İlk defa metilen mavisi ile boyanarak tavşan barsaklarında myenterik pleksusla ilişkili olduğu gösterilmiştir. 27,28 Cajal, bu hücreleri, sempatik sinirlerin terminal bölümlerinden gelen iletiyi düz kas hücrelerine taşıyan primitif sinir hücreleri şeklinde tariflemiştir. Farklı araştırmacılar, ilerleyen yıllarda Cajal ın kendi adıyla anılacak olan bu hücrelerin nöron, Scwann hücresi, bağ doku hücresi veya düz kas hücresi olabileceğini iddia etmişlerdir. Elektron mikroskopinin gelişmesi ile birlikte birçok araştırmacı tarafından ultrastrukturel yapıları incelenmiş, ancak sitolojik tanımlaması ve embriyolojik kökenleri belirsizliğini korumuştur. Cajal hücrelerinin araştırılmasında devrim yaratacak olay, Thuneberg in 1982 yılında bu hücreleri kalptekine benzer barsaklarda pacemaker aktiviteye neden olabilecek hücreler şeklindeki hipotezini ortaya atmasıyla olmuştur. 31 Çeşitli türlerde ve farklı dokularda her ne kadar benzer morfolojik özellikler göstermesine ve Cajal hücresi olarak tanımlanmasına rağmen, bu hücrelerin boyamasında kullanılan metilen mavisi ve gümüş boyamanın yerini, Cajal hücrelerinin tirozin kinaz olan c-kit i ekspresse ettiklerinin bulunması ve buna yönelik boyamanın başlaması diğer önemli gelişmedir. Deneysel c-kit blokajı yapılması ve üretilmesinde meydana gelen genetik defektlere bağlı Cajal hücrelerinde anormal gelişmenin gözlenmesi, ışık mikroskopisi düzeyinde belirleyici olarak kabul edilmiştir. Cajal hücrelerinin, hücre duvarlarında c-kit reseptör bulundurması (CD117) gastrointestinal sistemde immunohistokimyasal ve moleküler yöntemlerle interstisyel hücre araştırmalarına hız katmıştır. Gastrointestinal sistem boyunca interstisyel hücrelerin çeşitli subtipleri tariflenmiştir. İnterstisyel hücreler şekillerine ve dağılımlarına göre ayrıca sinir pleksuslarıyla, düz kaslarla ve birbirleriyle yaptıkları dallanmalara göre sınıflandırılmaktadır. 36-40 C-kit ekspresse eden interstisyel hücrelerin mide, ince ve kalın barsaklarda myenterik pleksus bölgesinde oldukları gösterilmiştir. Ancak bu hücrelerin bu üç organın kas tabakasında yerleşimlerinin farklılıklar gösterdiği belirtilmektedir. Mide ve kolon sirküler kas tabakasında seyrek yerleşimli olduğu, ince barsaklarda ise kas tabakasında görülmediği tespit edilmiştir. İnce barsak derin myenterik pleksusunda ve kolon submukozal pleksusunda yoğun olarak bulundukları, mide ve kolonun longitudinal kas tabakasında ise oldukça az sayıda immunreaktif hücre görüldüğü ayrıca tespit edilmiştir. 41 17

İnterstisyel hücreler fenotipik özelliklerine göre, düz kas hücrelerine oldukça benzeyen, düz kas hücrelerine daha az benzeyen ve iki grup arasında yer alan üçüncü bir hücre topluluğundan oluşması nedeniyle kendi içinde belirgin heterojen özellikler gösteren hücre topluluğunu temsil etmektedir (Tablo 1). 41 Fare, sıçan ve Gine domuz barsaklarının farklı noktalarından alınan doku örneklerinin elektron mikroskopisi ile incelenip, bu bulguların farklı türler ve insanlarla karşılaştırıldığı literatürdeki en önemli kaynaklardan biri Komuro ve arkadaşlarının 1999 yılında yayınlanan çalışmasında, sıçan mide korpusu ve pilorunda sirküler kas tabakasında sıklıkla tespit edilen c-kit pozitif hücrelerin, yoğun boyanan sitoplazmaları, bol miktarda mitokondrileri olduğu görülmüştür 41. Ayrıca golgi aparatı, kaba ve düz endoplazmik retikulumları olduğu da izlenmiştir. Özellikle değişik yönlere doğru uzanan sitoplazmik uzantılarında daha fazla olmak üzere, çok sayıda intermediate filamanları mevcuttur. Bazen silya, bazal cisimcikler ve lipid damlacıklarının da olabileceği tespit edilmiştir. Açıkça tanımlanabilen bazal laminaları yoktur. Bunun yanında hücre membranında çok sayıda caveolalar görülmektedir. Bu hücrelerin birbirleri ve komşu düz kas hücreleri ile oldukça fazla sayıda gap junctionlar vasıtasıyla temas ettikleri görülmüştür. Sirküler kas tabakasında yer alan interstisyel hücrelerin sinaptik vezikül içeren komşu sinir sonlanmaları ile yakın ilişkileri vardır. Benzer özellikler fare pilorunda ve Gine domuzu midesinde de gözlenmektedir. Myenterik pleksusta yer alan interstisyel hücreler, daha silik boyanan sitoplazmaları olan fibroblast benzeri hücrelerden dilate sisternalar içeren iyi gelişmiş kaba endoplazmik retikulumları sayesinde ayrılmaktadırlar. Mikrotübül, mikrofilamanlar ve intermediate filamanlar gibi sitoskeletal elemanlar, sitoplazmik uzantılarında fazla miktarda görülmekteyken, miyozin filamanlar bulunmamaktadır. Gine domuzu derin musküler tabakasında yer alan büyük gap junction yapan hücreler glikojenden zengin ve glikojenden fakir olarak ikiye ayrılmaktadırlar. Her iki hücre tipinin de hücre membranında fazla sayıda caveola, sitoplazmalarında çok miktarda mitokondrileri, golgi cisimleri, kaba endoplazmik retikulumları ve yüzeyel sisternaları bulunmaktadır. Bununla birlikte glikojenden zengin hücrelerin yuvarlak hücre gövdesi ve birbirleri ile geniş açılı bağlantıları varken, glikojenden fakir hücrelerin ince uzun hücre gövdeleri vardır. İnterstisyel hücreler kolonda ise submukozal ve myenterik bölgede yer almaktadır. Submukozal bölgede yer alan interstisyel hücrelerin bazal laminaları ve caveolaları vardır. 41 18