Erken Evre Meme Kanserinde Adjuvan Kemoterapi ve Hedefe Yönelik Tedaviler

Transkript

1 Erken Evre Meme Kanserinde Adjuvan Kemoterapi ve Hedefe Yönelik Tedaviler Dr. Kadri Altundağ Hacettepe Üniversitesi Kanser Enstitüsü 20. Ulusal Kanser Kongresi 20 Nisan 2013, Antalya

2 Meme Kanserine Bağlı Mortalite Azalıyor EBCTCG, Lancet 2011

3 Meme Kanserinde Mortalite Niçin Azalıyor? Erken tanı-mamografinin sık kullanılması Cerrahideki gelişmeler Radyoterapideki gelişmeler Sistemik tedavideki gelişmeler Kemoterapi (taksanlar), trastuzumab Aromataz inhibitörleri

4

5

6

7

8 Adjuvan Meme Kanseri Tedavisinde Kılavuzlar Guidelines St. Gallen NIH NCCN

9 Optimal Standard Sistemik Tedavi Yaklaşımı ER veya PR (+) hastalarda hormon tedavisi Tümör çapı 1cm ve üzeri veya lenf nodu pozitif hastalarda kemoterapi - Yüksek riskte antrasiklin - Yüksek riskte taksanlar DFS ve OS pre ve postoperatif sistemik tedavide eşittir

10 Erken Evre Meme Kanserinin Tedavisi St. Gallen Konsensus Toplantısı-2005 Tedavi seçimi endokrin cevaba göre - ER, PR Düşük, orta ve yüksek risk kategorileri Menopoz durumu Aromataz inhibitörleri postmenopozal hastalarda tamoksifenin yerini alıyor Goldhirsch et al. Ann Oncol 2005

11

12

13

14

15

16 Yaşlı Meme Kanserli Hastalarda Tedavi Optimizasyonu

17 Overall Survival for All Patients by Chemotherapy Intensity and Age Group Muss, H. B. et al. JAMA 2005;293: den fazla lenf nod pozitif meme kanserli hasta

18 Yaşlı Meme Kanserli Hastalarda Adjuvan Kemoterapi CMF veya AC vs. Kapesitabin Muss HB et al and Dizdar et al. N. Engl J Med 2009

19 Kanser hastanın major hastalığı mı?

20 İlkönce değerlendir, Sonra tedavi et Sağlıklı hasta Genç hastalar gibi tedavi Kırılgan: İntervensiyon > standard tedavi Düşkün: İntervensiyon > adaptif tedavi veya palyasyon Standard tedavi Geriatrik intervensiyon Çok hasta

21 Kemoterapi Rejimleri CMF=AC DC (TC) CAF/FAC CEF/FEC AC P/D DAC (TAC) FEC D/P AC hftlık P ddac ddp

22 EBCTCG Meta-analizi Meme Kanserinde Mortalite Taksanlar > Antrasiklinler > CMF > KT yok y kazanç 4.3% (SE 1.0) Logrank 2p < y kazanç 4.3% (SE 1.0) Logrank 2p < y kazanç 5.1% (SE 1.6) Lorank g2p < Kontrol 36.4% CMF 31.3% Antr. 31.0% % + SE CMF 32.2% Antr. 27.0% Taksan 25.9% 0 Yıllar Yıllar Yıllar Ölüm oranları (% / yıl: total nüks etmeyen kadınlar içindeki oran) & log rank analizi Peto R on behalf of the Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). Presented at SABCS 2007, December 13, San Antonio, TX.

23 Son 40 Yılda Adjuvan Tedavi ve Sağkalımda İyileşme CT + TT (trastuzumab) CT YOK TAKSANLAR ANTRASİKLİNLER %5.1 iyileşme 1980 CMF %4.3 iyileşme 1970 % 4.2 iyileşme %6 iyileşme Kemoterapi Erken Evre Meme Kanserinde Etkin bir tedavidir

24 TAKSANLAR

25 1. Henderson et al. J Clin Oncol. 2003;21:976 83; 2. Mamounas et al. ASCO Abstract 12; 3. Martin et al. SABCS Abstract Martin et al. N Engl J Med. 2005;352: ; 5.Roché et. al. SABCS 2004; Abstract 27; 6. Jones et al. J Clin Oncol. 2006;24: Adjuvan Taksan ve Antrasikline Dayalı Çalışmalar: Genel ve Hastalıksız Sağkalım Mutlak Farklar (Uzun Dönem ) 8 HSK 6 GSK % 3% CALGB % 6% (4-y) 2% (4-y) 7% 7% NSABP B28 2 GEICAM BCIRG % 4% PACS % 5% US ONC 6 Paklitaksel Docetaksel

26 TAKSANLAR DOZ YOĞUNLUKLU ÇALIŞMALAR

27 Doz Yoğunluklu tedavi: CALGB 9741 N=2,005 T0-3, N1-2, M0 A= doxorubicin 60 mg/m 2 P= paclitaxel 175 mg/m 2 R A N D O M I Z E C= cyclophosphamide 600 mg/m 2 * HR + ise tamoxifen Ardışık (36 hfta) A x 4 q 3 hfta P x 4 q 3 hfta C x 4 q 3 hfta Dose-dens Ardışık (24 hfta) A x 4 q 2 hfta P x 4 q 2 hfta C x 4 q 2 hfta + G-CSF Konkürren (24 hfta) AC x 4 q 3 wk P x 4 q 3 wk Dose-dens Konkürren (16 hafta) AC x 4 q 2 hfta P x 4 q 2 hfta + G-CSF Citron M, et al. JCO 2003; 21(8):

28 Proportion Surviving CALGB Genel sağkalım 1.0 q 2 hafta q 3 hafta HR = 0.69 ( ) p= Yıllar q 2 hfta N=988 Olaylar=75 q 3 hfta N=985 Olaylar=107 Citron M, et al. JCO 2003; 21:

29 TAKSANLAR ARDIŞIK vs KOMBİNE Taksan Kullanımı

30 Eiermann et al. JCO 2010.

31 BCIRG 005 BCIRG 005 Eiermann et al. JCO 2010.

32 NSABP B-38 Phase III Study: DD AC P vs DD AC PG vs TAC in N+ Breast Cancer Stratified by number of positive nodes, HR status, type of surgery, receipt of RT Patients with operable, nodepositive, HER2- negative breast cancer with known ER/PgR status and no prior breast cancer treatment (N = 4894) Median follow-up: 5.3 yrs Dose Dense AC P (n = 1634) Dose Dense AC PG (n = 1630) TAC (n = 1630) Swain SM, et al. ASCO Abstract LBA1000.

33 DD AC P vs DD AC PG vs TAC in N+ Breast Cancer (NSABP B-38): Survival Survival Rate, % (95% CI) TAC DD AC P DD AC PG P Value vs AC PG 5-yr DFS 80.1 ( ) 82.2 ( ) 80.6 ( ).410 TAC.388 AC P 5-yr OS 89.6 ( ) 89.1 ( ) 90.8 ( ).167 TAC.133 AC P DFS results consistent across all patient subgroups, with no significant differences between arms No survival difference with vs without erythropoietin use DFS HR: 1.02 (95% CI: ; P =.953) OS HR: 1.04 (95% CI: ; P =.82) Swain SM, et al. ASCO Abstract LBA1000.

34 DD AC P vs DD AC PG vs TAC in N+ Breast Cancer (B-38): Expert Perspectives Addition of gemcitabine to dose-dense AC P did not improve outcomes Similar efficacy between AC P and TAC More neuropathy and anemia seen on dose-dense arms, while more diarrhea and febrile neutropenia seen with TAC Exploratory analyses showed no difference in DFS or OS whether patients received erythropoietin or not There were numerically more treatment-related deaths with TAC treatment Swain SM, et al. ASCO Abstract LBA1000.

35 TAKSANLAR LENF NODU NEGATİF Docetaxel vs Adriamisin

36 USON 9735: TC vs. AC - Çalışma Şeması Lenf Nod Negatif Ve Pozitif Hastalarda Taksan Kullanımı AC (60/600) X 4 n=510 R n=1,016 Alınma kriterleri: TC (75/600) X 4 -Evre I, II veya opere edilebilir evre III meme kanseri -Primer tm tam cerrahi ->18 yaş - Uygun renal, hepatik ve hematolojik fonksiyon - KPS >80 n=506 % 71hasta ER+ % 48 LN negatif Jones SE, et al. J Clin Oncol. 2006;24:

37 USON 9735: TC vs. AC (nod + & yüksek riskli nod ) Hastalıksız Sağkalım Genel Sağkalım Disease-Free Survival P= HR = 0.74 P = HR = % 86 % Months TC AC 86 % 80 % % 81 % 75 HSK : % 6 net kazanım (TC vs AC) GSK : % 5 net kazanım Proportion Surviving P= HR = 0.69 P = HR = % 93 % Months HSK yararı < 65 yaş hastalarda da sürdürülmektedir. TC AC 90 % 87 % % 87 % 82 Jones SE, et al. J Clin Oncol ;24(34): Jones SE, et al. SABCS 2007

38 Adjuvan Nod-Negatif Çalışması: GEICAM x TAC N=1059 Docetaxel 75 mg/m 2 Doxorubicin 50 mg/m 2 N0 high risk With at least one: Grade 2 to 3 Tumors >2 cm Age <35 y HR-negative R 6 x FAC Cyclophosphamide 500 mg/m 2 Day 1, every 3 weeks Fluorouracil 500 mg/m 2 Doxorubicin 50 mg/m 2 Stratification Menopausal status Center Cyclophosphamide 500 mg/m 2 GEICAM 9805, M Martin

39 Survival distribution function Median takip: 67 months GEICAM 9805: DFS Number of patients Events HR=0.67 [95% CI, ] Stratified log-rank p= % 86% TAC FAC (11%) 84 (16%) Disease-free survival (months) Martin et al. Ann Oncol. 2008;19(suppl 8):viii77. Abstract 183O.

40 TAKSANLAR DOCETAXEL vs PACLİTAXEL

41 Adjuvan Tedavide Paclitaxel Hftlık Vs 3 Hftlık Vs Docetaxel Hftlık Vs 3 Hftlık North American Cancer Intergroup Çalışması- E1199 Aksiler lenf nod pozitf hastalar- veya negatif/ tümor 2 cm (N = 4988) Doxorubicin 60 mg/m 2 + Cyclophosphamide 600 mg/m 2 3 haftada bir x 4 kür P3: Paclitaxel 175 mg/m 2 3 haftda bir x 4 P1: Paclitaxel 80 mg/m 2 haftalık x 12 D3: Docetaxel 100 mg/m 2 3 haftada bir x 4 Hormon reseptor pozitif Tamoxifen 20 mg günlük VEYA AromataZ inhibitorü VEYA Tamoxifeni takiben Aromataz inhibitorü x 5 yıl D1: Docetaxel 35 mg/m 2 haftalık x 12 Sparano JA, et al. SABCS Abstract 48.

42 E1199-Genel Sağkalım Sparano et al. N Engl J Med 2008

43 Adjuvan Kemoterapi Platoya ulaşıldı: TAC = ddac-p Adjuvan Yeni sitotoksik ajanların ek yararı gösterilemdi Kapesitabin, vinorelbin, gemsitabin

44

45 ADJUVAN TAKSAN METAANALiZ

46 Taksanların Adjuvan Kullanımını Destekleyen Metaanalizler 4 meta-analiz Cochrane çalışma, hasta De Laurentiis çalışma, hasta Bria çalışma, hasta Laporte çalışma, hasta Ferguson et al wwwcochrane Library.com ; De Laurentiis et al, J Clin Oncol 2008; 26:44 53; Bria et al, Cancer 2006; 106: , Laporte et al, SABCS 2009

47 Adjuvant Taksan Metaanaliz Sonuçları Araştırmacı Hasta No. Kıyaslama DFS OS Ferguson 21,191 Taksan vs non-taksan rejimleri 0.81 P< P< De Laurentiis 22,903 Taksan vs non-taksan rejimleri Bria 15,598 Taksan vs non-taksan rejimleri 0.83 P< P< P< P< Adjuvan tedaviye taksan eklenmesi DFS ve OS de iyileşme sağlıyor

48 Erken Evre Meme Kanserinde HER2 + Hastalarda Tedavi protokolleri

49

50

51

52 % Event-Free N9831/B-31 Disease-Free Survival AC P 81.4% 69.5% AC P+H 76.8% 64.9% 73.7% 62.2% 11.5% N Events AC P AC P+H HRadj=0.60 (95% CI: ) P< No. at risk Years from Randomization San Antonio Breast Cancer Symposium, December 4-8, 2012

53 % Survival B-31/N9831 Overall Survival AC P 93.2% 90.3% 89.8% 84.3% 87.0% 79.4% AC P+H 84.0% 75.2% 8.8% =2.9% =5.5% =7.6% =8.8% N Events AC P AC P+H HRadj=0.63 (95% CI ) P< No. at risk Years from Randomization San Antonio Breast Cancer Symposium, December 4-8, 2012

54

55 Ongoing Trials Assessing Adjuvant Trastuzumab Duration Short-HER (ITALY) SOLD (FINLAND) Hellenic Group (GREECE) PHARE (FRANCE) PERSEPHONE (UK) AC or EC x4 taxane x 4 + trastuzumab x 1 year Versus Docetaxel x 3 + trastuzumab x 9 weeks FEC x 3 Docetaxel FE 75 C with + trastuzumab x 1 year Versus Docetaxel FE 75 C with + trastuzumab x 9 weeks FEC 4 docetaxel 4 + trastuzumab x 1 year Versus FEC 4 docetaxel4 + trastuzumab x 6 months Chemotherapy 4 cycles + trastuzumab x 1 year Versus Chemotherapy 4 cycles + trastuzumab x 6 months Chemotherapy + trastuzumab x 1 year Versus Chemo therapy+ trastuzumab x 6 months Guarneri et al. Clin Breast Ca 2008;8:453-6.

56 HERA (DFS) - 1 yıl vs. 2 yıl Trastuzumab

57 PHARE (DFS) - 1 yıl vs 6 ay trastuzumab

58

59

60

61

62

63 2012 deki Cevaplar 1- yıl adjuvan trastuzumab hala standard 1 yıldan daha az trastuzumab kullanımı çalışmaları devam ediyor Hala cevap bekleyen sorular ALLTO BETH LN negatif ve küçük tümörlerde tedavi Yeni ajanların kullanılması HER-2 pozitif her hastaya kemoterapi verilmeli mi? Trastuzumab tedavisinden hangi hastalar fayda görüyor?

64 APHINITY- Adjuvan HER-2 + çalışması

65 Triple-Negative Meme Kanserinde Tedavi

66 Published Guidelines for the Management of TNBC NCCN: No specific algorithm NCCN Guidelines 2010, v.2 ESMO: No specific algorithm Cardoso F et al. Ann Oncol 2010;21(Suppl):v15- v19; Aebi S et al. Ann Oncol 2010;21(Suppl):v9-v14; Balmana J et al. Ann Oncol 2010;21(Suppl):v20- v22. St Gallen: No specific algorithm Goldhirsch A et al. Ann Oncol 2009;20:

67 Triple-Negative Meme Kanserinde Tedavi Prezentasyon ve seyir Daha genç populasyonda, büyük tümör ve fakat lenf nod negatif Viseral metastaz ve erken relaps riski fazla Biyoloji Sıklıkla BRCA mutasyonuyla ilişkili, defektif DNA onarımı %80 i basal subtip, diğer alt tipler tanımlanıyor Tedavi Antrasiklinler, alkilatörler, taksanlar etkili ajanlar Gemcitabinin adjuvan tedavide paklitaxel ile etkinliği yok Capecitabine adjuvan monoterapide etkisi yok Platinums neo adjuvan ve adjuvan tedavideki rolü araştırılıyor Biyolojikler bevacizumab kemoterapi etkinliğini artırabilir Çok sayıda ümit verici ajan araştırılıyor

68 Disease-free survival Disease-free survival Disease-free survival SWOG8814: Rekürrens Skora Göre DFS- CAF Kemoterapisinden Elde Edilen Fayda Düşük (RS <18) Orta (RS 18-30) Yüksek (RS 31) Tam CAF-Tam CAF-Tam CAF-Tam Tam Tam Stratified log-rank p = 0.97 at 10 years Stratified log-rank p = 0.48 at 10 years Stratified log-rank p = at 10 years Tamoxifen (n=55, 15 events) Tamoxifen (n=46, 22 events) Tamoxifen (n=47, 26 events) CAF-T (n=91, 26 events) CAF-T (n=57, 20 events) CAF-T (n=71, 28 events) Years 4 since 6 registration Years since registration Years since registration Yıllar

69 Teşekkürler