Nötropeni ve Akci er

Transkript

1 Nötropeni ve Akci er Murat AKOVA GENEL BiLGiLER Periferik kanda polimorfonükleer lökositlerin (PNL) ve bant nötrofillerin mutlak de erinin 500/mm 3 ün alt na düflmesiyle karakterize nötropeni, kanser ve di er immünsüpresif hastal olan kiflilerde ciddi infeksiyonlar n geliflmesine zemin haz rlar. Bu infeksiyonlar, etkin ve h zl bir flekilde tedavi edilmedikleri takdirde hastalarda ciddi morbidite ve mortaliteye yol açar (1). Kanserli hastalara primer hastal klar n n tedavisi amac yla verilen sitotoksik tedaviler bu hastalarda bir yandan gastrointestinal sistem mukozas n n bütünlü ünün bozulmas na neden olarak, mikroorganizmalar n buradan invazyonunu kolaylaflt r rken, öte yandan da hastalarda hümoral ve hücresel immünitenin zay flamas na yol açarak infeksiyonlara e ilim oluflturur (2). Kemoterapinin yan s ra hastalara uygulanan intravenöz ve üretral kateterler, endotrakeal intübasyon gibi invazif ifllemler de konakç savunma mekanizmalar n zay flatarak infeksiyon riskini art r r. Nötropenik hastalarda infeksiyon nedeni mikroorganizmalar n en önemli kayna hastalar n endojen floralar d r. Hastaneye yatan hastalar n önemli bir k sm yat fl takiben ilk bir hafta içinde hastane mikrofloras ndaki mikroorganizmalarla kolonize olur. Bu kolonizasyon altta yatan hastal n ciddiyeti ile orant l olarak artar. Özellikle a z bofllu u, farinks, hipofarinks ve üst solunum yollar mukozas ndaki kolonizasyon aspirasyon sonucu hastanede geliflen pnömonilerin etiyolojisini belirlemede önemli rol oynar (3). Nötropenik hastalardaki fatal infeksiyonlar n yar dan ço u bakteriyel kökenlidir (2,4,5) li y llardan bafllayarak günümüze dek geçen süre içinde Gram-pozitif mikroorganizmalar n infeksiyon etkeni olma s kl giderek artmaktad r (6). Bu durumun bafll ca nedenleri aras nda hastalarda kal c intravenöz kateterlerin artan oranlarda kullan m, esas olarak Gram-negatif bakterilere etki gösteren kinolon türevi antibiyotiklerin profilaksi amac yla kullan m, bafllang çtaki ampirik tedavi rejimlerindeki antibiyotiklerin ço unun Gram-pozitiflere zay f etki göstermesi say labilir. Ancak, yak n zamanda yap lan çal fl-

2 514 Solunum Sistemi nfeksiyonlar malarda Gram-negatif bakterilerin infeksiyon etkeni olma s kl nda art fl gözlendi i rapor edilmifltir (7). Nötropenik Hastalarda Pnömoni Nötropenik hastalarda pulmoner infiltratlar s k olarak gözlenir. Bu infiltrasyonlar ço u kez infeksiyon orijinlidir (8). mmünsüpresif hastalarda pulmoner infeksiyonlar n mortalite ve morbiditeye katk lar çok fazlad r. Ateflli nötropenik hastalar n en az %75 inde akci erlerde patolojik tutulum oldu u ve ölenlerin yap lan otopsilerinde %90 dan fazla s kl kta pulmoner infeksiyona iflaret eder bulgular saptand bildirilmifltir (9). Yo un kemoterapi alan lenfomal hastalarda akci erler ciddi infeksiyonun ortaya ç kt baflta gelen organlardand r. nfeksiyon d fl nedenlerle akci erlerinde lezyonu olan ve 72 saatten uzun süreli entübasyona maruz kalan hastalarda sekonder infeksiyon geliflme riski çok yüksek olup, bu durum s kl kla hastalar n kayb na neden olmaktad r. Hastaneye yat fl ndan sonraki 72 saat içinde PaO 2 de eri 50 mmhg den az olan, steroid alan ve mekanik ventilasyona gerek gösteren immünsüpresif ve pnömonili hastalarda mortalitenin %100 e yaklaflt bildirilmifltir (10). Nötropenik hastalarda a r immünsüpresyon ve nötropeni nedeniyle klinik bulgular ço u kere silik olarak ortaya ç kmaktad r. Tan konulabilmesi için invazif ifllemlere s kl kla baflvurmak gerekebilir. Ancak altta yatan hastal n a rl nedeniyle bu tür invazif ifllemleri tolere edemeyen veya yap lan giriflimlere karfl n spesifik tan konulamayan hastalarda ampirik tedavi yöntemlerine baflvurulmas ço u kez zorunludur (11). Akci er infiltrasyonu saptanan nötropenik ateflli hastalarda klinik tablodan %75-90 oran nda infeksiyon sorumludur (12). nfeksiyon etkenleri f rsatç Gram-negatif mikroorganizmalar, funguslar, parazitler, Nocardia ve virüsler olabilir. Ancak özellikle a r immünsüpresyonu olmayan kiflilerde görüldü ü üzere normal konakta görülen infeksiyon etkenleri de (Streptococcus pneumoniae gibi) pnömoniye neden olabilir. nfeksiyon d fl nda pek çok neden de benzeri bir tabloyu oluflturabilir. Tablo I de immünsüpresif hastalarda pulmoner infiltrasyona yol açan nedenler gösterilmifltir. Pulmoner nfeksiyona Yol Açan Risk Faktörleri mmünkompromize hastalarda pulmoner infeksiyonun geliflimini ve türünü belirleyen faktörler, hastadaki immünsüpresyonun derecesi ve hastan n epidemiyolojik olarak maruz kald infeksiyon etkenleridir. Konak savunmas ndaki bozuklu un türüne ba l olarak farkl mikroorganizmalar pulmoner infeksiyona neden olabilir (Tablo II). Ancak özellikle eriflkin hastalarda pek çok konak savunma mekanizmas nda defekt görülece i unutulmamal d r. Hastan n yatt hastanenin floras ndaki mikroorganizmalar geliflebilecek

3 Nötropeni ve Akci er 515 Tablo I. mmünsüpresif hastada pulmoner infiltrasyon nedenleri nfeksiyona ba l nfeksiyon d fl Nedeni bilinmeyen Bakteriyel Pulmoner ödem Nonspesifik interstisyel S. aureus Sitotoksik ilaç hasar pnömoni Gram-negatif bakteriler Radyasyon pnömonitisi Legionella türleri Lökostaz Nocardia Lökoaglütinin reaksiyonu Viral Kanser yay l m Sitomegalovirüs Lösemik hücre lizisi Herpes simpleks Pulmoner kanama Adenovirus Varisella zoster Fungal Cryptococcus Aspergillus Mucormycosis Candida Mikobakteriyel M. tuberculosis Parazitik P. carinii Strongyloides stercoralis T. gondii Tablo II. Konak savunma defektlerine göre pulmoner infeksiyon etkenlerinin s n fland rmas Konak savunma defekti Oral ve trakeobronfliyal ülserasyon ve/veya obstrüksiyon Nötropeni Hipogamaglobulinemi Hücresel immün yetmezlik Kompleman eksikli i nfeksiyon etkeni Oral flora bakterileri Enterik Gram-negatif bakteriler Oral flora bakterileri Enterik Gram-negatif bakteriler P. aeruginosa Candida Aspergillus S. pneumoniae H. influenzae tip B M. tuberculosis ve atipik mikobakteriler Funguslar CMV, varisella-zoster virüsü, herpes simpleks P. carinii T. gondii S. stercoralis S. pneumoniae H. influenzae tip B pnömonilerin etiyolojisinde önemli rol oynar. Bunun en tipik örne i inflaat ifllerinin devam etti i hastanelerde yatan nötropenik hastalarda invazif Aspergillus infeksiyonlar na s k rastlanmas d r (13).

4 516 Solunum Sistemi nfeksiyonlar KL N K BULGULAR VE AYIRICI TANI Pulmoner infiltrasyonu olan immünkompromize hastalarda en s k karfl lafl lan bulgular öksürük ve dispnedir. Bu infiltrasyonun infeksiyona ba l olarak geliflti i hastalarda ise atefl hemen daima de iflmez bir bulgudur. Ancak atefl ve pulmoner infiltrasyona, infeksiyon d fl ndaki nedenlerin de yol açabilece i unutulmamal d r (Tablo I). Hastal n bafllama süresi ve seyri de ay r c tan da dikkate al nmal d r. Örne- in cytomegalovirus (CMV) pnömonisi renal transplantasyonu takiben 1-6 ay sonra ortaya ç karken, nadiren bu dönemden önce geliflir. Radyasyon pnömonisi tipik olarak fl nlaman n bitiminden 8 hafta sonra ortaya ç kar. Bu süre 4000 rad n üzerindeki her 1000 rad için 1 hafta k salabilir, ancak yeniden fl nlanan akci erler d fl nda hiçbir zaman radyasyonu takiben 1 ay içinde görülmez (14). mmünkompromize konakç da pulmoner infeksiyonlar n seyri de ay r c tan da önemli ipuçlar verir. Tablo III te infeksiyonlar n bu özelli ine yönelik bir s n flama verilmifltir. Nötropenik hastalarda Pneumocystis carinii pnömonisinin (PCP) bafllang c genellikle akut, fulminan flekildedir. Hastal k tablosu hafif dispne, atefl, nonprodüktif öksürük ve minimum akci er infiltrasyonundan sonra birkaç gün içinde a r dispne, hipoksemi ve diffüz pulmoner infiltrasyon tablosu haline dönüflebilir. Benzer flekilde bakteriyel pnömoniler de (Legionella dahil) k sa sürede multilobar infiltrasyon gelifltirebilir. Sitomegalovirüs pnömonisi de bazen ani bafllang ç göstermekle birlikte, s kl kla subakut seyreder. Nötropenik hastalarda kullan lan profilaktik antibakteriyel ve antifungal tedavilerin infeksiyonlar n ortaya ç k fl biçimini ve seyrini önemli ölçüde etkileyebilece i unutulmamal d r. mmünkompromize hastalarda fizik muayene ile saptanan bulgular ço u kere yetersizdir (15). A r dispne, hipoksemi ve akci er filminde yayg n olarak görülen infiltrasyona ra men akci erlerin oskültasyonu normal bulunabilir veya sadece inspiryum sonunda seyrek raller duyulabilir. Özellikle nötropenik hastalarda inflamatuar yan t n azalm fl olmas pulmoner infeksiyon s ras nda rastlanmas beklenen bulgular n hiç ortaya ç kmamas na neden olabilir. Ancak her fleye ra men gerek pulmoner, gerekse ekstra pulmoner sistemlerin fizik muayenesi akci er tutulumu olan nötropenik bir hastada tan ya yönelik önemli bulgular sa layabilir. Örne in raller akci er filminde infiltrasyon ortaya ç kmadan saptanabilir ve infiltratif pulmoner hastal n ilk habercisi olabilir. Benzer flekilde hastal n bafllang c nda akci er filminde tek tarafl olarak gözlenen infiltrasyon, fizik muayene bulgular sonucu bilateral hastal k olarak tan nabilir. Lokal olarak bir alanda duyulan wheezing, bu bölgede radyolojik görüntü vermeyen bronfl obstrüksiyonuna iflaret edebilir. Oskültasyonda saptanan plevral frotman aktif plevral infeksiyonun tek bulgusu olabilir. Bu bulgu h zla ilerleyen pulmoner infiltrasyonun seyri s ras nda ortaya ç karsa bakteriyel veya fungal (genellikle Aspergillus) pnömoniye iflaret eder. Öte yandan, plevral frotman n saptan-

5 Nötropeni ve Akci er 517 Tablo III. mmünsüpresif hastalarda pulmoner infeksiyon etkenlerinin infeksiyonun seyrine göre s n fland r lmas Ani bafllang ç/h zl seyir Subakut seyir Sinsi ve yavafl seyir P. carinii CMV Nocardia Bakteriler Aspergillus, mukor C. neoformans (Gram-negatif çomaklar, legionella, S. aureus) CMV C. neoformans M. tuberculosis mas PCP varl na karfl önemli bir kan t teflkil eder. Fizik muayene s ras nda hastan n genel durumunun de erlendirilmesi ço u kere sadece radyolojik bulgulara k yasla hastal n ciddiyeti hakk nda daha fazla bilgi sa lar. Nötropeni + atefl + pnömonik infiltrasyon Diffüz bilateral infiltrasyon Fokal infiltrasyon Antipsödomonal tedavi + TMP-SMX + eritromisin Antipsödomonal tedavi Düzelme Düzelme 2 hafta tedavi 2 hafta tedavi saatte progresyon nvaziv tan yöntemleri (BAL, akci er biyopsisi gibi) veya ampirik amfoterisin B TMP-SMX: Trimetoprim-sülfametoksazol; BAL: Bronkoalveoler lavaj fiekil 1. Pulmoner infiltrasyonu olan immünsüpresif hastaya yaklafl m Pulmoner infeksiyon seyri s ras nda saptanan ekstrapulmoner bulgular da etiyolojik ajan n saptanmas na yönelik yararl bilgiler verebilir. Örne in pnömonisi olan nötropenik ateflli bir hastan n cildinde rastlanan ektima gangrenosum Gram-negatif (özellikle Pseudomonas aeruginosa) bakteremiye iflaret edebilir. Hastan n göz dibinde saptanan sar -beyaz koroidal lezyonlar disemine kandida

6 518 Solunum Sistemi nfeksiyonlar veya Aspergillus infeksiyonunun bulgusu olabilir. Burun ucunda ve septumda nekrozla giden, siyah renkli krutlu lezyonlar mukormikoz, Aspergillus infeksiyonu veya invazif Gram-negatif infeksiyon sonucunda geliflmifl olabilir. Pulmoner infiltrasyonu olan immün sistemi bask lanm fl hastaya tedavi yaklafl m fiekil 1 de özetlenmifltir. Febril Pnömonitisi Olan Nötropenik Hastaya Genel Yaklafl m Antimikrobik tedavi yaklafl mlar Nötropenik hastalarda infeksiyonun tan s nda karfl lafl lan en önemli güçlük, polimorfonükleer lökosit say s ndaki yetersizlik nedeniyle iltihabi yan t n yeterince oluflamamas ve bu nedenle infeksiyona iliflkin bulgu ve belirtilerin ortaya ç kamamas d r (11). A r nötropenik hastalarda (PNL <100/mm 3 ) infeksiyonun tek belirtisi ço u kere atefl olmaktad r. Ancak infeksiyona ait fizik muayene bulgular n n ço unlukla bulunmamas na karfl n, ateflli nötropenik bir hastada tam bir fizik muayene ihmal edilmemeli ve özellikle s k infeksiyon kayna olan deri, orofarinks ve perianal bölge dikkatle incelenmelidir. a) Ampirik antibakteriyel tedavi: Günümüzde kanserli ve nötropenik ateflli hastalar n homojen bir grup olmay p farkl özellikler tafl yan de iflik hasta gruplar ndan olufltuklar kabul edilmektedir (15). Buna göre nötropenik ateflli hastalar yüksek riskli ve düflük riskli olmak üzere bafll ca iki s n fa ayr labilir. Yüksek riskli grup, altta yatan hematolojik kanseri (akut lösemi, lenfoma gibi) olan, yo un kemoterapi alm fl veya almas planlanan, sonuçta beklenen nötropeni süresi 10 gün veya daha uzun olan ve bu dönemin büyük k sm nda PNL say s n n mm 3 de 100 den az olan hastalardan oluflmaktad r. Bu gruptaki hastalarda ço u kere ciddi mukozit, ishal, perianal infeksiyon, yayg n selülit ve pnömoni gibi as l tabloya efllik eden hastal klar, bazen de kardiyopulmoner yetmezlik, hipotansiyon veya organ disfonksiyonuna iflaret eden di er bulgular vard r. Bu özellikleri tafl yan hastalar n mutlaka hastaneye yat r larak h zla intravenöz ampirik antibakteriyel tedaviye bafllanmas gereklidir. Düflük risk grubu ise, genellikle altta yatan kanserleri remisyonda olan veya son ald kemoterapiden bu yana nötropeninin düzelmesi için yeterince zaman geçmifl, klinik olarak genel görünümü iyi, yukar da say lan yandafl hastal klar n herhangi birini tafl mayan ve kemik ili i süpresyonunun düzelece ine iliflkin verilerin oldu u (PNL say s >100 mm 3 veya trombosit say s /mm 3 ) hastalardan oluflur. Yap lan çal flmalarda bu gruptaki hastalarda oral yoldan kullan lan ampirik antibakteriyel tedavinin parenteral tedavi kadar etkin oldu u, ayr ca özellikle kendilerini izleyen hekimle iyi koopere olabilirlerse, herhangi bir sorun oldu unda kolayca hastaneye ulaflabilecek durumda iseler hastaneye yat r lmaks z n ve oral antibiyotiklerle tedavi edilebilecekleri gösterilmifltir (16,17). Bu tür bir yaklafl m bir yandan hastan n hastane floras yla kolonizasyonunu engellemekte

7 Nötropeni ve Akci er 519 öte yandan da hastaneye yat fla ba l tedavi maliyetlerinde azalma ve hastan n yaflam kalitesinde artmay sa lamaktad r. Bafllang çtaki ampirik antibakteriyel tedavi için Infectious Disease Society of America (IDSA) taraf ndan esas olarak üç alternatif rejim önerilmektedir (18). 1) Monoterapi (tekli) antibiyotik tedavisi: Bu amaçla bir 3. veya 4. kuflak sefalosporin (seftazidim veya sefepim) veya bir karbapenem türevi (imipenem veya meropenem) veya antipsödomonal etkili bir beta-laktam/beta-laktamaz inhibitör kombinasyonu (sulbaktam-sefoperazon veya tazobaktam-piperasilin) kullan labilir. Monoterapi uygulanacak hasta grubunda beklenen nötropeni süresinin 10 günden az olmas ve hastan n parçal nötrofil say s n n 100/mm 3 ün alt na düflmemesi gereklidir. Kinolonlar bu amaçla monoterapide kullan lamazlar. Yap lan çok say da kontrollü çal flmada tekli antibiyotik tedavisinin kombinasyon tedavisi kadar etkili oldu u gösterilmifltir. 2) Aminoglikozid-antipsödomonal beta-laktam kombinasyonu: (Duoterapi): Bir aminoglikozid antibiyotikle, yukar da say lan beta-laktam antibiyotiklerden biri veya genifl spektrumlu bir penisilin (mezlosilin veya piperasilin gibi), tikarsilin-klavulanat veya aztreonam n kombine halde kullan lmas d r. Kombinasyon tedavisi uygulanacak hasta grubunda a r nötropeninin (PNL <100/mm 3 ) 10 gün veya daha uzun sürmesi beklenir. Kombinasyon tedavisi P. aeruginosa n n etken olma olas l n n yüksek oldu u hastaneler için de iyi bir seçenektir. Bafllang çta akci er infiltrasyonu ile gelen hastalarda monoterapi veya kombinasyon tedavisi uygulanabilir (11). 3) lk iki tedaviye glikopeptid antibiyotik eklenmesi: Bafllang çtaki ampirik tedaviye glikopeptid antibiyotik (vankomisin veya teikoplanin) eklenmesinin hastalardaki mortaliteyi etkilemedi i gösterilmifltir. Buna karfl l k beklenen a r nötropeni süresi 10 günden fazla olan hastalarda ek olarak a r mukozit, önceden uygulanm fl kinolon profilaksisi, belirgin kateter infeksiyonu ve hipotansiyon varsa ampirik tedaviye bir glikopeptid antibiyoti in eklenmesi önerilmektedir. Hastalar n ateflli atak öncesi MRSA veya penisilin dirençli S. pneumoniae ile kolonize olduklar n n saptanmas da glikopeptid eklenmesi için bir endikasyon say lmal d r. Bu tür bir yaklafl m özellikle ciddi mortalite (~%20) ile seyreden streptokokkal infeksiyonlar n önlenmesi aç s ndan yararl d r. Ancak glikopeptid antibiyotiklerin kullan m nda say lan endikasyonlara s k s k ya ba l kal nmas ve uygunsuz, afl r kullan mdan kaç n lmas gereklidir. Bu sayede gerek streptokoklarda, gerekse stafilokoklarda glikopeptid dirençli sufllar n seleksiyonu engellenmifl olacakt r. Bafllang çtaki ampirik tedavinin baflar s ilk saatin sonunda de erlendirilmelidir. Bu sürede e er infeksiyon etkeni mikroorganizma izole edilirse, te-

8 520 Solunum Sistemi nfeksiyonlar davi uygun flekilde modifiye edilebilir. Etkenin izole edilemedi i, ancak ateflinde düflme, genel durumunda düzelme saptanan ve nötropenisi düzelme yolunda olan hastalarda parenteral antibiyotikler kesilerek yerine oral kinolon tedavisi (ofloksasin veya siprofloksasin) veya oral bir 3. kuflak sefalosporin olan sefiksim bafllanabilir. Bu dönemde hasta hastaneden taburcu da edilebilir. Ancak bu hastalar n gerekli oldu unda kolayca hastaneye ulaflabilecek durumda olmalar na dikkat edilmelidir. Atefli olmayan hasta hâlâ yüksek risk grubunun özelliklerini tafl yorsa genel durumunun iyi olmas halinde toplam 7-10 gün olacak flekilde bafllang çtaki parenteral tedavi sürdürülür. Genel durumu bozuk olan hastalarda ise parenteral tedavinin süresi hasta nötropeniden ç k ncaya kadar uzat l r. lk 72 saatin sonunda atefli süren ve atefle neden olabilecek olas bir infeksiyon etkeninin saptanamad hastalarda, genel durumun iyi olmas halinde ayn tedavi 7. güne kadar sürdürülür. Genel durumunda bozulma saptanan hastalarda günde bafllang çtaki ampirik tedavide de ifliklik yap lmas planlanmal d r. Bu de ifliklik aminoglikozid almayan hastalarda tedaviye bu antibiyoti in eklenmesi ve/veya glikopeptid ilavesi fleklinde olabilece i gibi, e er bafllang çta bir sefalosporin kullan ld ysa bunun yerine bir karbapenem türevinin tedaviye al nmas fleklinde de olabilir. 72. saatin sonunda tedaviye ampirik glikopeptid antibiyotik ilavesinin yap lan kontrollü klinik çal flmalarda plaseboya üstünlü ü gösterilememifltir (19,20). Kaynaklar 1. Akova M, Akal n HE: Nötropenik hastalarda atefl. HacettepeT p Dergisi 1988; 21: Pizzo PA. Fever in immunocompromised patients.n Engl J Med. 1999;341: Rubin RH, Green R. Clinical approach to the compromised host with fever and pulmonary infiltrates. In: Clinical Approach to Infection in the Compromised Host. Rubin RH, Young LS (eds). 3rd ed. New York: Plenum Medical Book Company, 1994: Akova M, Akal n HE, Çatako lu N, et al: Ateflli nötropenik hastalarda infeksiyonlar n da l m : 218 ateflli ata n incelenmesi. Hacettepe T p Dergisi 1989; 22: Erman M, Akova M, Akan H, et al. Comparison of cefepime and ceftazidime in combination with amikacin in the empirical treatment of high-risk patients with febrile neutropenia: a prospective, randomized, multicenter study. Scand J Infect Dis 2001;33: Viscoli C, Castangola E. Planned progressive antimicrobial therapy in neutropenic patients. Br J Haematol. 1998;102: Akova M. Febril nötropenik hastalarda infeksiyon etkeni olarak gram-negatif bakterilerin dönüflü. Program ve Özet Kitab : 4. Febril Nötropeni Simpozyumu. Özet no. O fiubat Antalya. 8. Ninane V. Radiological and invasive diagnosis in the detection of pneumonia in febrile neutropenia. Int J Antimicrob Agents 2000;16: Rosenow EC III, Wilson Wr, Cockerill FR III. Pulmonary disease in the immunocompromised host (in two parts). Mayo Clin Proc 1985;60:473-87,

9 Nötropeni ve Akci er Poe RH, Wahl GW, Qazi R, et al. Predictors of mortality in the immunocompromised patient with pulmonary infiltrate. Arch Intern Med 1986;146: Mulinde J, Joshi M. The diagnostic and therapeutic approach to lower e respiratory tract infections in the neutropenic patient. J Antimicrob Chemother 1998;41(suppl.D): Hildebrand FL, Rosenow EC, Habermann TM, Tazelaar HD. Pulmonary complications of leukemia. Chest 1990;98: Hopkins C, Weber DJ, Rubin RH. Invasive aspergillus infection: Possible non-ward common source within the hospital environment. J Hosp Infect 1989;12: Gross NJ. Pulmonary effects of radiation therapy. Ann Intern Med 1977;86: Rolston KVI. New trends in patient management: risk-based therapy for febrile patents with neutropenia. Clin Infect Dis 1999;29: Friefeld A, Marchigiani D, Walsh T, et al. A double-blind comparison of empirical oral and intravenous antibiotic therapy for low-risk febrile patients with neutropenia during cancer chemotherapy. N Engl J Med 1999;341: Kern WV. Cometta A, De Bock R, et al. Oral versus intravenous empirical antimicrobial therapy for fever in patients with granulocytopenia who are receiving cancer chemotherapy. N Engl J Med 1999;341: Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, Brown AE, Edwards JE, Feld R, Pizzo P, Rolston KV, Shenep JL, Young LS guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 1997;25: Erjavec Z, de Vries-Hospers HG, Lasur M, Halie RM, Daenen S. A prospective, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial of empirical teicoplanin in febrile neutropenia with persistent fever after imipenem monotherapy. J Antimicrob Chemother. 2000;45: Cometta A, Kern WV, Viscoli C, et al. An EORTC-IATG double-blind trial of vancomycin (Van) versus placebo (Pla) for persistent fever in neutropenic cancer patients (NCP) given piperacillin/tazobactam (PT) monotherapy. 41st Interscience Conference of Antimicrobial Chemotherapy, Chicago,IL, 2001.