Malign Plevral Efüzyonlar

Transkript

1 BÖLÜM 11 Malign Plevral Efüzyonlar Nesimi Günal Berkant Özpolat Giriş Plevral sıvıda veya pariyetal plevrada malign hücre görülmesiyle tanımlanan malign plevral efüzyon (MPE) birçok malignitenin seyri sırasında görülmektedir. Malignensi nedeniyle ölen hastaların %15 inde malign plevral efüzyon saptanmıştır. Genellikle kanser tanısı sonrasında gelişse de, bazen tümör yayılımının ya da nüksün ilk bulgusu olabilir. MPE sıklıkla ileri evre hastalarda ortaya çıkar ve kötü prognozla birliktedir. Bu yüzden günümüzde tedavinin temel amacı palyasyondur. Erken mortalitenin, yüksek malignite riskli tümörlerde, düşük Karnofsky performans skoru, düşük plevral ph ve glukoz değeri olanlarda daha fazla olduğu gösterilmiştir. Altta yatan malignitenin evresine ve tipine bağlı olarak, tanı sonrası medyan sağkalım 3 ile 12 ay arasında değişmektedir. En kötü prognoza sahip olan akciğer kanserine bağlı malign plevral efüzyonlarda, hastanın performans durumu kötüyse medyan sağkalım 30 güne düşebilmekte iken meme kanseri, over kanseri ve Hodgkin lenfomada prognoz daha iyidir. Tüm kanser tiplerinin plevrayı tutabildiği varsayılmakla birlikte, plevranın en sık görülen metastatik tümörleri erkeklerde akciğer kanseri (%40), kadınlarda meme kanseridir (%20). Lenfomalar (Hodgkin ve non-hodgkin), genitoüriner (en sık over) ve gastrointestinal tümörler diğer sık görülen nedenlerdir ve plevranın primer kanserleri yaklaşık %10 oranındadır. MPE lerin yaklaşık %10 unda ise primer tümör bilinememektedir. Akciğer kanserli hastaların %15 inde ilk tanı sırasında, %50 sinde de sonradan gelişen MPE saptanır. Akciğer adenokarsinomu plevrayı en çok tutan histolojik tümör tipidir ve primeri bilinmeyen malign efüzyonlarda da en sık görülen tiptir. 87

2 88 Nesimi Günal Berkant Özpolat Malign plevral efüzyonlar eksüdatif efüzyonlarda önde gelen nedenlerdendir ve çeşitli çalışmalarda eksüdatif efüzyonların %42-%77 sinin maligniteye sekonder olduğu görülmüştür. Fizyopatoloji Fizyolojik durumlarda, sağlıklı kişilerde günlük yaklaşık ml plevral sıvı üretilir ve geri emilir. Plevral efüzyonlar bu dengenin bozulduğu, yani salımın arttığı veya emilimin azaldığı ya da ikisinin birden olduğu durumlarda oluşur. Plevral sıvı pariyetal plevradaki sistemik kapillerlerden az bir basınç farkı sayesinde plevral boşluğa filtre edilir. Normal şartlarda visseral plevranın rolü çok azdır. Radyoaktif albümin ve diğer işaretlenmiş proteinlerle yapılan çalışmalarda plevral sıvı sekresyonunun en fazla apekste olduğu, emilimin ise diyafragma ve mediastene gittikçe arttığı gösterilmiştir. Plevral sıvı çoğunlukla pariyetal mezotel hücreler altındaki pariyetal lenfatiklerdeki gözeneklerden emilir. Bu lenfatiklerin sayısı diyafragma ve mediastende daha fazladır. Bu gözenekler küçük lenfatik kanallarla birleşir ve sonra daha büyük damarlarla mediastinal lenf nodlarına drene olur. Bu karmaşık lenfatik ağda tümör hücrelerine bağlı bir bozulma ya da tıkanma plevral efüzyonla sonuçlanır. MPE de sıvı oluşumunda ağırlıklı olarak bu mekanizmanın rol oynadığı varsayılsa da,tartışmalı başka faktörler de söz konusudur. Plevral tümör invazyonuna bağlı inflamatuar yanıt mikrovasküler geçirgenlikte artışa yol açmakta ve plevral efüzyona neden olmaktadır. Oksijen radikalleri, araşidonik asit metabolitleri, proteazlar, lenfositler ve immün komplekslerin bu yanıtta rol aldığı düşünülmektedir. Anjiyogenik bir mediyatör olan vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF, vascular endothelial growth factor) hastalıklı plevral doku tarafından çok miktarda üretildiği ve endotelyal permeabiliteyi artırarak malign efüzyonların ve lokal tümör büyümesinin önemli bir nedeni olduğu gösterilmiştir. Günümüzde farklı varyantlarıyla VEGF ailesi ve onun olası inhibitörleri, malign plevral efüzyonların tedavi şeklinin hedefe yönelik olması gerektiğini savunan birçok araştırmacının da çalışma konusu olmaktadır. Bazı preklinik çalışmalarda anti-vegf monoklonal antikoru bevasizumab ile plevral efüzyon tedavisinde olumlu sonuçlar bildirilmiştir. Hemorajik MPE genellikle kan damarlarının doğrudan invazyonu ve/veya tümörle indüklenen anjiyogenez sonucu oluşur. Metastatik malign hastalığın genel olarak visseral plevradan başladığı düşünülmektedir. Tümör visseral plevraya direkt yayılımla (akciğerden, daha az sıklıkla memeden), tümör hücrelerinin periferal akciğer parenkimine hematojen embolizasyonuyla, lenfatik tutulumla ya da pariyetal plevraya hematojen yayılımla gelebilir. Postmortem çalışmalarda, çoğu plevral metastazın tümör embolilerinden visseral

3 BÖLÜM 11 Malign Plevral Efüzyonlar 89 plevral yüzeylere geldiği, buradan da dökülme ya da adezyonlar yoluyla pariyetal plevraya yayıldığı bildirilmektedir. Tipik olarak akciğer adenokarsinomu periferal yerleşimi ve vasküler invazyona yatkınlığıyla, alttaki pulmoner kapillerlerden hematojen yolla visseral plevraya, oradan da mevcut adezyonlar yardımıyla pariyetal plevraya yayılmaktadır. Metastatik karsinomların tersine mezotelyomada tümör pariyetal yüzeylerde başlar, sonra visseral plevraya yayılır. Akciğer kanserinde plevral efüzyon aynı tarafta ya da hepatik yayılım veya parankimal invazyon nedeniyle iki taraflı olur. Diğer kanserlerde ise genel olarak mevcut olan karaciğer metastazlarından tersiyer yayılımla karşı tarafta da efüzyon oluşabilir. Yaklaşık %10 oranında malign plevral efüzyon lenfomalar nedeniyle oluşur. Non-Hodgkin lenfomada mediastinal lenf nodlarının büyümesine bağlı lenfatik drenajın obstrüksiyonu veya plevranın tümörle direkt invazyonuyla efüzyon ortaya çıkabilir (en sık T hücreli tip). Non-Hodgkin lenfoma malignite kaynaklı şilotoraksın da en sık nedenidir. Hodgkin hastalığında ise efüzyonların çoğu az sonra anlatılacak olan paramalign özelliktedir ve duktus torasikusun obstrüksiyonuyla oluşur. Diğer lenfomalardan farklı olarak büyük B hücreli lenfomada, özellikle de AIDS gibi altta yatan immün yetmezlik durumlarında, başka yerde tümör olmadan sadece plevral kavite tutulumu görülebilir. Bazı vakalarda tanı sırasında plevral sıvı ya da dokularda malign hücreler gösterilemez. Primer tümörle ilişkili ancak plevranın direkt neoplastik tutulumuyla oluşmayan bu efüzyonlara paraneoplastik ya da paramalign efüzyonlar denir. Postobstrüktif pnömoniye sekonder parapnömonik efüzyon, duktus torasikus invazyonuna bağlı şilotoraks, pulmoner emboli, postobstrüktif atelektaziye sekonder transüdatif efüzyonlar ve kaşeksiye bağlı düşük plazma onkotik basıncı en sık nedenlerdir. Radyoterapinin ve metotreksat, prokarbazin, siklofosfamid ve bleomisin gibi ilaçların da tedavi sırasında plevral efüzyon oluşumuna yol açabileceği unutulmamalıdır. Semptomlar Malign plevral efüzyonlar onkolojik hastalarda en sık rastlanılan problemlerden biridir. Metastatik kanseri olan hastaların yaklaşık %50 sinde malign plevral efüzyon görülmektedir. Malign efüzyonlar çoğunlukla semptomatiktir. Bununla birlikte %25 kadar hasta radyografiyle tesadüfen konan tanı anında asemptomatik olabilir. Özellikle egzersizle kötüleşen dispne ilk ve en sık görülen semptomdur ve vakaların yarıdan çoğunda vardır. Fazla miktarda plevral efüzyona bağlı gelişen dispnenin patogenezi tam aydınlatılamamıştır. Göğüs duvarı kompliyansında ve diyafram hareketlerinde azalma, mediastinal şift, o taraf akciğerde hacim kaybı ile uyarılan nörojenik refleksler gibi

4 90 Nesimi Günal Berkant Özpolat çoklu faktörlerin etkili olduğu düşünülmektedir. Hemitoraksın tam ya da tama yakın opasifikasyonu olarak tanımlanan masif plevral efüzyon en sık malignitelere bağlı olarak görülür. Ancak dispne ile toplanan sıvı miktarı arasında bir doğru orantı olduğunun söylenmesi zordur. Altta yatan özel durumlara bağlı olarak öksürük, göğüs ağrısı, hemoptizi gibi diğer bronkopulmoner semptomlar da bulunabilir. Göğüs ağrısı genellikle pariyetal plevra, kostalar ve diğer interkostal yapıların tutulumuna bağlıdır. Ağrı keskin plöretik tarzda olabileceği gibi, özellikle mezotelyomada sıvı komşuluğunda künt ve baskı şeklinde de olabilir. Adenokarsinomalara bağlı malign efüzyonlarda ise daha az oranda ağrı görülür. Dispne ve diğer semptomlar bazen lenfanjitis karsinomatoza veya bronşiyal obstrüksiyon gibi başka nedenlere bağlıdır ve plevral efüzyonun kontrolü semptomları hafifletmez. Malign plevral efüzyonun neden olduğu semptomların kontrolü birçok kanser hastasında palyasyonun önemli bir parçasıdır. Bununla birlikte metastatik bir kanser hastasında asemptomatik plevral efüzyonun kendisi tedavi için bir endikasyon değildir. Görüntüleme Yöntemleri Azalmış akciğer sesleri ve perküsyonda matite gibi bulgular plevral efüzyonun işareti olabilir. Böyle bir hastada muayene sonrası tetkik akciğer grafisi olmalıdır. Akciğer grafisi 200 ml ve daha üzerindeki plevral sıvıyı tespit edebilir, hatta lateral grafilerle 50 ml ve üzeri sıvılar görülebilir. Malign plevral efüzyonlu hastaların çoğunda 500 ile 2000 ml arasında değişen orta ve fazla miktarda sıvı vardır. Yaklaşık %10 kadar hastada başlangıçta masif plevral efüzyon saptanırken, bir o kadar hastada sıvı miktarı 500 ml nin altındadır. Daha çok bir maligniteyi düşündüren masif plevral efüzyon, akciğer grafisinde genellikle lateral göğüs duvarı boyunca yukarı giden sıvının oluşturuğu bir hilal belirtisi, karşı tarafa mediastinal şift ve diyaframda inversiyon şeklinde görülür (Resim 1). Dairesel lobüle plevral kalınlaşma, kosta aralıklarında daralma ve diyafram elevasyonu ile aynı tarafa mediastinal şift ise hava yolunun tümörle obstrükte olduğu atelektaziyi ya da ileri plevral tutulumu (malign mezotelyoma gibi) düşündürür. Günümüz kılavuzları plevral efüzyonun varlığını, karakteristiğini ve miktarını gösterebilen toraks ultrasonografisinin daha yaygın kullanılmasını önermektedir. Toraks ultrasonografisi az miktardaki (5 ml) plevral efüzyonların gösterilmesi ve radyolojik olarak plevral efüzyonu taklit edebilen konsolidasyon, kollaps, diyafram hernisi ve yükselmiş diyafram gibi patolojilerin saptanmasını sağlar. Daha da önemlisi, tecrübeli ellerde yapıldığında 1 cm nin üstündeki plevral kalınlaşma, plevral nodülarite veya di-

5 BÖLÜM 11 Malign Plevral Efüzyonlar 91 Resim 1: PA akciğer grafisinde sağ hemitoraksta plevral efüzyon. yafragmatik kalınlaşma gibi altta yatan malign süreçleri düşündüren spesifik bulgular da saptanabilir. Ultrasonografi ayrıca torasentez ve plevral kateterler için de güvenle kılavuzluk yapar. Bazı araştırmalarda torasentez sonrası yaklaşık %10 oranında pnömotoraks geliştiği, işlem ultrasonografi eşliğinde yapıldığında ise bu oranın %4 e düştüğü bildirilmiştir. Benzer sonuçlar başka çalışmalarla da desteklenmiştir. Kontrastlı toraks bilgisayarlı tomografisi (BT) şüpheli malign plevral efüzyonlu hastaları değerlendirmede en yararlı görüntüleme bilgisini sağlar. Kesitlere üst abdomenin de dahil edilmesiyle adrenal ve hepatik metastazlar da saptanabilir. Dairesel plevral kalınlaşma, nodüler plevral kalınlaşma, 1 cm den fazla plevral kalınlaşma ve mediastinal plevral tutulum veya primer tümör bulgusu MPE bulguları olarak kabul edilir (Resim 2). Bu bulguların duyarlılığı %22-56, özgüllüğü ise % arasında bildirilmiştir. BT de interlobar fissürlerin tutulması, yine 1 cm den fazla plevral kalınlaşma ve ayrıca diffüz plevral kalınlaşma ile birlikte kalsifiye plevral plakların görülmesi mezotelyomayı düşündüren bulgulardır. BT nin plevral sıvı boşaltıldıktan sonra yapılmasının tanısal değeri artırdığı kabul edilmekle birlikte plevral anormalliklerin sıvı varlığında daha iyi tespit edildiğini öne süren görüşler de vardır. BT ayrıca tanısal stratejinin belirlenmesinde de yol göstericidir. Randomize prospektif bir çalışmada plevral kalınlaşma varlığında BT eşliğinde yapılan keskin iğne biyopsilerinin tanı değerinin torakoskopik işlemlere eşit olduğu bildirilmiştir. Manyetik rezonans görüntüleme (MR) göğüs duvarı ve diyafram invazyonlarını göstermede daha iyi sonuçlar verip kısıtlı bir role sahiptir. Son dönem bazı preklinik

6 92 Nesimi Günal Berkant Özpolat Resim 2: Toraks BT bilateral malign plevral efüzyon. çalışmalarda güçlendirilmiş MR ile fonksiyonel görüntülemenin volümetrik çalışmalarla kombine edilerek malign mezotelyoma tedavi yanıtının değerlendirilmesinde rol oynayabileceği bildirilmiştir. Plevral malignitelerin görüntülenmesinde FDG-PET in önemli katkıları olmuştur. Malign plevral hastalıkların tanısında duyarlılığı %93-100, özgüllüğü %67-89 arasında bildirilmektedir. FDG-PET malign plevral mezotelyomanın benign plevral hastalıktan ayrılmasında, evrelemesinde, nükslerin tanısında ve tedaviye yanıt ve prognozun tahmininde başarıyla kullanılmaktadır. Yanlış pozitif sonuçlar üremik plörit, parapnömonik efüzyon ve talk plörodez gibi diğer inflamatuar plevral durumlarda görülmektedir. Plevral sıvı sitolojisinin negatif olduğu durumlarda negatif FDG-PET, malign plevral efüzyonun ekarte edilmesinde en yararlı klinik bilgiyi vermektedir. Torasentez ve Torakoskopi Tanımlanmamış bir efüzyonu olan hastada torasentez ilk girişimsel yaklaşımdır. Görüntüleme yöntemlerinin tanısal doğruluğundaki artışlara rağmen MPE tanısının doğrulanması için sitoloji veya doku örneği incelemesi gerekmektedir. İlk torasentez tanısal olması yanında çoğu MPE hastası dispneik olduğu için terapötik de olabilir. Plevral sıvı hücre sayımı, total protein, laktat dehidrojenaz (LDH), glukoz, amilaz, ph ve sitoloji için gönderilmelidir. Optimal sitolojik değerlendirmeler için en az 50 ml sıvı örneği alınmalıdır.

7 BÖLÜM 11 Malign Plevral Efüzyonlar 93 Her ne kadar çoğu MPE eksüdatif olsa da nadiren paramalign efüzyonlar veya özellikle konjestif kalp yetmezliği gibi eşlik eden benign hastalıklar nedeniyle transüdatif de olabilir. Malignite kanlı efüzyonların sık rastlanılan bir nedenidir ama hastaların yaklaşık yarısında gros bir hemoraji yoktur. Plevral sıvıdaki hücre sayımı tipik olarak lenfosit ve diğer mononükleer hücrelerin hakimiyetindedir. Lenfosit oranı %50-75 arasındadır. Tüberküloz plörezi, lenfoma, sarkoidoz gibi hastalıklarda ise plevral sıvıdaki lenfosit oranı %85 in üzerindedir. Malign plevral efüzyonlu hastaların yaklaşık %30 unda ph düşüktür (< 7.30). Düşük ph ve düşük glukoz (< 60 mg/ dl) ağır bir plevral tümör yükünü göstermektedir. MPE tanısında sitolojik incelemenin etkinliği değişkendir. Özellikle metastatik adenokarsinom tanısında %60 a ulaşmasına karşılık, ne yazık ki mezotelyoma tanısında yaklaşık %20 gibi düşük bir orandadır. Bunun nedeni normal, reaktif ve malign mezotelyal hücrelerin birbirinden ayrımının zor olmasıdır. Ancak ileri evre mezotelyomalarda visseral plevral tutulumla birlikte bu oran %70 e çıkabilmektedir. Tanısal değerin tekrarlayan torasentezlerle arttığı bildirilse de, ilk veya ikinci negatif sitoloji sonrasında bir sonraki tanısal işlem %90 gibi bir duyarlılığa sahip olan torakoskopi olmalıdır. Pozitif standart plevral sitoloji plevral adenokarsinom, mezotelyoma, lenfoma veya reaktif lenfositoz arasında ayrım yapılmasını sağlamayabilir. Bunun yanında patologlar tarafından atipik benign mezotelyal hücrelerin adenokarsinomun metastatik hücrelerinden ayrımı da sık karşılaşılan bir zorluktur. Bu amaçla standart plevral sitolojiye ek olarak birçok ileri çalışmalar yapılmaktadır. Ancak günümüzde kullanılan tümör belirteçlerinin hiçbirisinin rutin klinik kullanımda yeterli tanısal yararı gösterilememiştir. Ancak yine de negatif plevral sitoloji varlığında farklı grup kombinasyonlarıyla ileri tanısal çalışmalar yararlı sonuçlar sağlayabilmektedir. Son dönem bazı çalışmalarda kalretinin ve karsinoembriyojenik antijenin (CEA) kullanıldığı sitolojik ve immünohistokimyasal çalışmaların adenokarsinoma bağlı efüzyonların tanısal doğruluğunu artırdığı bildirilmiştir. Bir başka çalışmada mezotelyomanın diğer malign hastalıklardan ayrımında yine kalretinin, CEA ve Ber-EP4 ün en değerli biyomarker olduğu raporlanmıştır. Plevral sıvı mezotelin ölçümü de mezotelyoma ilişkili plevral efüzyonların tanısında ve takibinde umut vaat eden bir tümör belirteci olarak görünmektedir. Çoğu malignitede anöploidiye sekonder anormal DNA seviyeleri vardır. Flow sitometri hızlı nükleer DNA ölçümü yapan bir yöntemdir ancak normal hücrelerde de anormal DNA seviyeleri olabildiğinden rutin olarak kullanılmaz. Ancak lenfoma düşünülen hastalarda hücre popülasyonlarının homojenitesinin gösterilmesi için flow sitometri yapılmalıdır. Malign plevral efüzyonlu hastalarda genetik analizler de farklı seçenekler sunmaktadır. Malign plevral sıvı hücrelerinde epidermal büyüme faktör reseptör (EGFR) mutasyonlarının saptanması küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastalarda gefitinib (EGFR inhibitörü) tedavisine olumlu yanıt

8 94 Nesimi Günal Berkant Özpolat verileceğini gösterebilir. Yine son dönem bir çalışmada, doku yapısını koruma özelliği olan hücre bloku yönteminin standart sitoloji ile birlikte kullanıldığında akciğer kanserine bağlı plevral sıvısı olan hastalarda tanı değerini artırdığı bildirilmiştir. Torasentez için kesin bir kontrendikasyon yoktur. Minimal efüzyon (lateral dekübit grafide 1 cm altında sıvı), kanama diyatezi, antikoagülan tedavi ve mekanik ventilasyon göreceli kontrendikasyonlardır. Hafif ve orta derece koagülopati veya trombositopenide (PT, PTT normal aralığının orta değerinin 2 katına çıkması ve trombosit sayısının üzeri olması) artmış bir kanama riski yoktur. Torasentezin önemli komplikasyonları pnömotoraks, kanama, infeksiyon, sıvı lokülasyonu ve reekspansiyon akciğer ödemidir. Malign efüzyonlarda kapalı plevra biyopsileri (Abrams ve Cope iğneleriyle) plevral sıvı sitolojilerine göre daha az duyarlıdır. Tüberkülozun endemik olduğu bölgelerde tüberküloz kaynaklı olduğu düşünülen plevral sıvıların tanısında kültür ve histolojik değerlendirme ile birlikte yüksek tanı değerine sahip olsa da günümüzde malign efüzyonların tanısında kapalı plevra biyopsisi kullanımı önerilmemektedir. Eğer BT de mezotelyomada olduğu gibi plevral anormallikler tanımlanırsa, BT eşliğinde biyopsi yapılabilir. Günümüzde birçok klinikte görüntüleme yöntemleri eşliğinde yapılan biyopsiler, yüksek tanı oranları nedeniyle kapalı plevra biyopsilerinin yerini almıştır. Son dönem randomize bir çalışmada, negatif sitoloji olan şüpheli malign plevral efüzyonlu hastalarda Abrams ile yapılan plevral biyopsinin tanı duyarlılığı %47, BT eşliğinde yapılan keskin iğne biyopsisinin tanı duyarlılığının ise %87 olduğu bulunmuştur. Medikal torakoskopi ve video yardımlı torakoskopik cerrahi (VATS) ile geniş bir plevral yüzey alanı değerlendirilebilir ve büyük doku örnekleri alınabilir. Bunlar, yüksek tanı değeri taşımanın yanı sıra tek bir işlemde tanı, drenaj ve plörodez yapma olanağı sağlarlar. Torakoskopi ile malign plevral efüzyonlarda tanı başarısı %90 ın üzerinde, duyarlılık %100 ve operatif mortalite %0,5 in altındadır. Malign hastalığın kendine özgü bulguları nodüller ve vejetasyonlardır. Bazı hastalarda plevral yüzeylerdeki tümör yayılımı belirsiz olabilir ya da eşlik eden plak, pakiplörit gibi benign lezyonlar örneklemeyi yanlış yönlendirebilir. Böyle hastalarda torakoskopiden önce 5-aminolevulinik asit uygulamasının ardından flöresan ışıkla yapılan plevral değerlendirmede daha önce görülmeyen lezyonların saptanabildiği bildirilmiştir. Torakoskopi öncesi lateral dekübit pozisyonda yapılan toraks ultrasonografinin, optimal giriş yerini belirleyip intraplevral septasyonları göstererek tanı, drenaj ve plörodez işlemlerinin tayinini kolaylaştırdığı bildirilmiştir. VATS günümüzde gittikçe artan oranda torakotominin yerini almaktadır. Medikal torakoskopi ise daha çok plevral efüzyon tanı ve tedavisinde kullanılmaktadır. Medikal torakoskopi VATS ile karşılaştırıldığında,hem lokal anestezi ve orta bir sedasyon altında hem de tek akciğer ventilasyonu gerekmediğinden pulmoner rezervi kısıtlı hastalarda da uygulanabilmesi nedeniyle daha avantajlıdır. Spontan soluyan bir has-

9 BÖLÜM 11 Malign Plevral Efüzyonlar 95 tada oksijen desteği, kalp hızı, tansiyon ve oksijen satürasyonunun monitörizasyonu eşliğinde rijid ve semi-rijid enstrümanlarla tek veya 2 delikten medikal torakoskopi yapılabilmektedir. Kendi kliniğimizde de kullandığımız ve minitorakoskopi olarak adlandırılan 3 mm lik rijid torakoskopi ile %93 e ulaşan doğru tanı oranları bildirilmiştir. Teknolojinin ilerlemesiyle semi-rijid enstrümanlar da kullanıma girmiştir. Fleksibl bronkoskopa benzer kontrollere sahip semi-rijid torakoskopun en önemli avantajı, plevral kavite içindeki kolay manevra kabiliyetidir. Ancak rijid torakoskoplarla karşılaştırıldığında alınan doku örnekleri daha küçük olmakta ve bu da tanı değerini bir miktar düşürmektedir. Torakoskopi akciğer kanseri ve mezotelyomalı hastaların evrelemesinde başarıyla kullanılmaktadır. Akciğer kanserinde plevral efüzyonun malign mi yoksa paramalign mi olduğunun belirlenmesine yardımcı olabilir. Weissberg ve ark. akciğer kanseri ve plevral efüzyon olan 45 hastaya medikal torakoskopi uygulamış; 37 hastada plevral invazyon, 3 hastada mediastinal hastalık bulmuşlar, 5 hastada ise metastatik hastalık saptamamışlardır; dolayısıyla da rezeksiyona kontrendikasyon görmemişlerdir. Son dönem bir çalışmada ise Canto ve ark. malignensinin tanısal duyarlılığının efüzyonun miktarıyla orantılı olduğunu göstermişlerdir. Diffüz malign mezotelyomada torakoskopi ile kapalı biyopsilere göre erken tanı ile bol ve yeterli örnekleme olanağıyla daha iyi histolojik sınıflama ve daha doğru bir evreleme sağlanmaktadır. Ayrıca benign asbestoz plevral efüzyonda görülen fibrohiyalin veya kalsifiye, kalın, beyaz plevral plaklar bulunabilir ve mezotelyoma ya da malignensiler ekarte edilir. Medikal torakoskopinin uygulanamadığı ya da uygulanmasına rağmen tanısal işlemin yetersiz olduğu az sayıda hastada VATS ya da eksploratris torakotomi uygulanabilir. VATS ın da kontrendike olduğu, tek akciğer ventilasyonunun tolere edilememesi, önceki pnömonektomi, çift lümen tüp uygulamasına izin vermeyen hava yolu anormallikleri, torakoskopun girişine izin vermeyen plevral yapışıklıklar ya da yetersiz tecrübe gibi durumlarda açık biyopsi tercih edilmelidir. Plevral yapışıklıklar bazen preoperatif grafilerde veya ultrasonografide saptanabilir ve açık biyopsi hazırlığı yapılır. Ancak sıklıkla yapışıklıklara ilk olarak VATS sırasında rastlanılır, bu yüzden de cerrahlar açık yönteme dönmeye hazır olmalıdır. Malign Plevral Efüzyonların Tedavisi Malign plevral efüzyon tedavisi efüzyonun etiyolojisi, akciğerin reekspansiyonu, hastanın genel durumu, semptomları ve beklenen yaşam süresine göre değişir. Sistemik tedavi ile lenfoma, meme, prostat, over, tiroid kanseri, küçük hücreli akciğer kanseri, germ hücreli tümörlerde MPE kontrol altına alınabilir. Radyoterapi mediastinal lenf nodu tutulumunda yarar sağlayabilir.

10 96 Nesimi Günal Berkant Özpolat Malign plevral efüzyonlu hastaların tedavisinde ana hedef, en az hospitalizasyon ve komplikasyonla hastanın semptomlarını düzeltmek olmalıdır. Ne yazık ki hastaların birçoğu sistemik tedaviye yanıt vermez ve bu nedenle başka tedavi yöntemlerinin gündeme gelmesi gerekir. Günümüzde semptomatik MPE nin palyatif tedavisinde torasentez, plevral kateter/pig tail kateter takılması, göğüs tüpü ve plörodez kullanılmaktadır. Torasentez Yaşam beklentisi düşük hastalarda tercih edilmektedir. Geniş efüzyonlarda işlem görüntüleme rehberliği olmadan yapılır. İğne kotun üst kısmından geçecek şekilde ciltten ilerletilir. Torasentez ile sıvı aspirasyonu öncesi ağrı kontrolü için göğüs duvarı ve pariyetal plevraya lokal anestezi yapılması yeterlidir. Torasentez ile bir hemitorakstan 20 ml/kg dan fazla sıvı boşaltılmaması uygundur. İki saatlik aralarla tekrarlanabilir. Günübirlik yatış ve torasentez ile yapılan MPE drenajı sonrası dispne giderilir ve hasta normal yaşam aktivitesini devam ettirebilir. Bu hastaların birçoğunda akciğer tuzaklanması gelişmiş olduğundan sıvı boşaltıldığında akciğerin tam olarak ekspanse olamayacağı unutulmamalıdır. MPE li akciğer kanseri hastalarının %98 inde sıvı 30 gün içinde yeniden toplanır. Bu durumda tekrarlanabilir torasentezin komplikasyonları arasında pnömotoraks, kanama, hipotansiyon, reekspansasyon pulmoner ödem sayılabilir. Akciğerin hızlı ekspansasyonu neticesinde paroksismal öksürük ve plevraların teması nedeniyle sıklıkla sırt ve omuz ağrısı olur. Göğüs Tüpü Yerleştirilmesi Genellikle ön-orta aksiler hat interkostal aralıktan takılması uygundur. Nörovasküler demete zarar vermemek için kotun üstünden yerleştirilir. Drenaj miktarı 200 ml/gün veya daha az oluncaya dek tüp alınmaz. Tek başına göğüs tüpü ile drenajda başarı oranı, kimyasal plörodez ile birlikte yapıldığı durumlara kıyasla düşüktür (%10-60). Bu yüzden göğüs tüpü takılmış ise plörodez uygulanması önerilir. Küçük Çaplı Drenaj Kateteri/Pigtail Kateter Takılması MPE semptomlarının palyasyonu için küçük çaplı drenaj kateteri/pigtail kateter (10F-14F) kullanımı oldukça etkilidir (Resim 3). Tüp torakostomisine göre daha kolay takılır, konforludur ve tedavide başarı oranları benzerdir. Plörodez yapılması için uygundur. MPE genellikle tekrar eder ve medyan yaşam beklentisinin 3 ile 9 ay arasında olduğu vakalar düşünülürse daha etkin bir tedavi yöntemi uygulanması gerekir. Kimyasal Plörodez Plörodez visseral ile pariyetal plevra arasında fibrozis meydana getirilmesi ve plevral boşluğun oblitere edilmesi yöntemidir. Sırasıyla MPE drenajı, plevral yüzeylerin

11 BÖLÜM 11 Malign Plevral Efüzyonlar 97 Resim 3: Bilateral pigtail ile drenaj. birbirine yaklaşması, plevral boşluğa sklerozan ajanın verilmesi, ajanın tüm yüzeye yayılması, kimyasal veya inflamatuar plörit meydana gelinceye kadar yüzeylerin temas halinde olması yöntemin aşamalarıdır. Şekil 1 de plörodezin aşamaları görülmektedir. Başarılı olması durumunda sıvı birikimi, karşı akciğere ve mediastene bası önlenir ve hastanın semptomları düzelir. Kimyasal skleroz yaratan ajan plevral boşluğa VATS yardımıyla ya da tüp torakostomi uygulanarak verilir. Optimal sklerozan ajan ve optimal plörodez tekniğinin belirlenmesi konusunda yapılmış birçok klinik çalışma mevcuttur. Hemen tüm sklerozan ajanlar ateş, göğüs ağrısı, taşikardi, hipotansiyon ve bulantı meydana getirirler. Ağrı ve anksiyetenin giderilmesi için işlem öncesi narkotik kullanımını da içeren premedikasyon önerilir. Lokal anestetiklerden lignokain 3 mg/kg ın (maksimum 250 mg), sklerozan ajan verilmeden önce intraplevral boşluğa verilmesi en çok tercih edilen yöntemdir. Sklerozan Ajanlar Plevral skleroz için en uygun ajanın hangisi olduğu sorusunun cevabı için, en ucuz, en etkili, en az yan etkiye yol açan, en kolay temin edilen ve uygulama şekli en başarılı olanın bulunması amacıyla birçok klinik ve deneysel çalışma yapılmaktadır. Talk Talk en başarılı olduğu kabul edilen sklerozan ajandır. Anhidröz bileşik yapısını magnezyum silikat oluşturur ve partikülleri değişik boyutlar içerebilir. Talkın asbestten arındırılmış olması gereklidir. Plevral boşluğa bulamaç veya toz aeresol şeklinde ve-

12 98 Nesimi Günal Berkant Özpolat Plörodezin aşamaları Plevral kavitede kimyasal irritasyon yapar Büyüme faktörünü uyaran fibroblast üretimi İnflamatuar hücre toplanması (nötrofiller) Sitokinlerin modülasyonu (IL-8) Plevrada fibrozis gelişimi Plevral boşluğun obliterasyonu Şekil 1: Plörodez aşamaları rilebilir; 2-5 gr. dozlarında kullanılmaktadır. Bulamaç olarak kullanımında 50 ile 100 ml salin solüsyonunda verilir. Talk uygulaması konusunda son yıllarda yapılan iki çalışmanın sonucu oldukça ilginçtir. İlk çalışmada talkın in vitro da olsa, malign hücrelerde selektif apopitozisi başlattığı ancak benign mezotel hücreleri etkilemediği rapor edilmekte, ikincisinde ise talk plörodezinin tümörün plevral kaviteye progresyonunu yavaşlatacağı görüşü desteklenmektedir. Bleomisin Akciğer ve kütanöz toksisitesi bilinen bir antineoplastik ajandır. Doz olarak 60 ünite sklerozan ajan olarak kullanılmaktadır. Doksisiklin Tetrasiklinin parenteral formunun piyasadan çekilmesi sonrası farmakolojik benzerliği nedeniyle kullanılan bir ajandır. Gümüş Nitrat Yüzde 5 lik konsantrasyonda kullanımının talk kadar başarılı olduğu gösterilmiştir.

13 BÖLÜM 11 Malign Plevral Efüzyonlar 99 OK-432 Japonya da kullanımı sıklıkla rapor edilmiştir. Mitoksantron Over kanserine sekonder gelişen efüzyonlarda kullanılan sentetik bir antineoplastik ilaçtır. İodopovidon Son yıllarda deneysel çalışmalarda da gösterilen etkisi yanında vaka serilerinde başarısı dikkat çekmektedir. Plörodez Başarısı Nasıl Tanımlanır? Tam başarı efüzyonla ilişkili olan tüm semptomların uzun dönem giderilmesi, hastanın kaybedilmesine kadarki dönemde sıvı birikiminin gözlenmemesidir. Kısmi başarı efüzyonla ilişkili olan semptomların azalması ve sıvının tedavi başlangıcındaki radyografik görüntülemede saptanan miktarın yarısından az birikimidir. Bu iki durum dışındaki durum başarısızlık olarak değerlendirilir. Hangi Ajan Seçilmeli? Yayınlar karşılaştırıldığında talkın başarısının diğer ajanlara göre daha fazla olduğunu görmekteyiz (Tablo 1). Efüzyon kontrolü rutin akciğer grafilerinde sıvının yeniden birikmemesi olarak tanımlanmaktadır. Talkın %90, bleomisinin %79 başarılı olduğunu bildiren yayınların yanı sıra her ikisinin de aynı oranda başarılı olduğunu bildiren yayınlara da rastlanılmaktadır. Tetrasiklin-doksisiklin ve bleomisinin karşılaştırıldığı çalışmalarda başarının aynı olduğu bildirilmektedir. Optimal sklerozan ajan ve tekniğin belirlenmesi konusundaki Cochrane Database derlemesi 36 randomize kontrollü 1499 hasta içermektedir. On çalışmada talk diğer ajanlarla karşılaştırılmış ve daha etkili olduğu gösterilmiştir. On sekiz çalışmada bleomisin diğer ajanlarla karşılaştırılmış ve fark bulunamamıştır. Diğer çalışmalarda tetrasiklin-doksisiklin diğer ajanlarla karşılaştırılmış ve yine fark bulunamamıştır. Talkın bu denli etkili olmasına karşın ARDS gelişimi konusunda yayınlar mevcuttur. İnsidansı tam bilinmese de %3 ün altında olduğu, doza bağımlı olduğu (>5 gr) ve talk partiküllerinin küçülmesi ile korale olarak (<15 nm) %8 e ulaşabildiği belirtilmektedir. Talkın majör yan etkileri Tablo 2 de görülmektedir.

14 100 Nesimi Günal Berkant Özpolat Tablo 1: Sklerozan Ajanlar ve Başarı Yüzdeleri Ajan Standart doz Başarı oranı (%) Talk 2,5-10 mg Tetrasiklin 20 mg/kg Bleomisin 60U+100 ml %0,9NaCl Mitoksantron 0,4 mg/kg veya mg Sisplatin 100 mg/m Doksisiklin 500 mg+30 ml %0,9 NaCl Taksol 120 mg/m Eritromisin 1 gr+30 ml %5 Glukoz Corynebacterium parvum 4-14 mg Interferon alfa-2b 3x106 IU Iodopovidon 20 ml %10 luk Tablo 2: Talk Plörodezin Majör Yan Etkileri Göğüs ağrısı Atelektazi Pnömoni Aritmi Dispne Ateş Solunum yetmezliği Tromboz Pulmoner emboli Ampiyem (nadirdir) Hangi Teknik Kullanılmalı? Yukarıda sözü geçen derlemede VATS yardımlı talk uygulamasının başarısı ortaya çıkmaktadır. Ancak mortalite ve morbidite açısından yatak başı uygulama ile arasında fark saptanmamıştır. Çok merkezli Kanser ve Lösemi Grup B nin (CALGB) çalışmasında %90 üzerinde akciğer ekspansasyonu sağlanan hastalarda 30 günlük takip sonucunda VATS %82 başarılı olurken, tüple bulamaç şeklinde verilen talkın başarısı

15 BÖLÜM 11 Malign Plevral Efüzyonlar 101 %67 de kalmıştır. VATS doku tanısı sağlaması yanında adezyonların, lokülasyonların giderilmesi ve plevral yüzeylere görülerek verilmesi ile sklerozda başarıyı artırmaktadır. Buna karşılık Yim ve arkadaşlarının çalışmasında her iki teknik arasında anlamlı fark bulunmamıştır. Talkın bulamaç şeklinde verilmesi sonrası üniform bir dağılım sağlanması için hastaya yaptırılan manevraların/rotasyonların (lateral dekübit, pron, supin ve ters lateral dekübit pozisyonları) sonucu değiştirmediğini gösteren yayınlar mevcuttur ve önerilmemektedir. Prognozu Etkileyen Faktörler Nelerdir? Yapılan bazı çalışmalarda plörodez başarısının plevral sıvının ph ve glukoz düzeyi ile korele olduğu saptanmış, ancak bir metaanalizde bunun düşük bir prediktif değere sahip olduğu bildirilmiştir. Plevral boşlukta elastans ölçümünün plörodezin sonucunu etkilediği de bildirilmiştir. Sonuç olarak MPE de talkın sklerozan ajan olarak seçilmesi ve VATS ile uygulanması önerilen yöntemdir. Uzun Süreli İntraplevral Kateter MPE tanısıyla hastaneye yatırılan hastaların büyük bir kısmının geri kalan kısıtlı yaşam sürelerini hastanede geçirecekleri gerçeği hastalar için olumsuz bir durumdur. Plörodez başarısız olursa ve tuzaklanmış akciğer varsa kronik kalıcı intraplevral kateter kullanımı uygundur. Bu sayede hastanede yatış süresi kısaltılabilir. Hastanın dispnesi kontrol altına alınırken, aynı zamanda kateterin yol açtığı plevral inflamasyon plörodeze yardımcı olur. Kronik tüp drenajı için plevral boşluğa yerleştirilen tek yöne akımı olan silastik bir kateter (Pleurx Denver Biomedical Inc.) kullanılır. Cilde küçük bir insizyon yapılır. İlk insizyonun 5-10 cm anterioruna ikinci bir insizyon yapılarak ikisi arasında bir tünel oluşturulur. Kateter ilk insizyondan ilerletilir ve ikinci insizyondan plevral boşluğa ilerletilir. Hasta veya evde bakım veren kişi kateteri her gün, tek kullanımlık vakumlu bir şişeye bağlayarak sıvıyı boşaltır. Komplikasyonları içinde selülit, ağrı ve kateter malfonksiyonu sayılabilir. Plöroperitoneal şant Tuzaklanmış akciğer veya diğer yöntemlerle kontrol altına alınamayan MPE de alternatif bir yaklaşım yöntemidir. Plevral efüzyon peritoneal kaviteye drene edilir.

16 102 Nesimi Günal Berkant Özpolat Plöroperitoneal şant (Denver Biomedicals, Inc., Golden, CO) ciltaltına yerleştirilen bir pompa içerir. Güvenli ve etkili bir yöntem olmasına karşılık pahalıdır ve şantın çalışması için hastanın her gün defalarca pompalama yapma gerekliliği kullanımını azaltmıştır. Komplikasyonları arasında şantın tıkanması, infekte olması sayılabilir. Plörektomi VATS ile pariyetal plevranın mekanik abrazyonu kullanılan cerrahi yöntemler arasında sayılabilir. Ancak açık teknikle yani torakotomi ile yapılan plörektomi yüksek mortalitesi nedeniyle önerilmemektedir. Diffüz malign mezotelyomada multimodal tedavi kapsamında ekstraplevral pnömonektomi (EPP) veya plevral dekortikasyon uygulanmaktadır. Literatürde, radyoterapi ve kemoterapi ile birlikte uygulandığında medyan yaşam süresini ay olarak bildiren çalışmalar yanında, EPP yapılmayanlarda daha uzun yaşam süresi de bildirilmektedir. İleriye Dönük Tedavi Yöntemleri Preklinik çalışmalarda vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve bazı proanjiyogenik moleküllerin (MCP-1, osteopontin) MPE birikimini engellediği saptanmıştır. Fotodinamik terapi özellikle mezotelyomada uygulanmakla birlikte deneysel tedavi aşamasındadır. İntihar Gen Tedavisi Umut vaat eden yeni tedavi yöntemleri arasında bölgesel (intraplevral) gen tedavisi de sayılabilir. Gen tedavisinde iki genel yaklaşım gelişim aşamasındadır. İlkinde uygun bir transfer aracı kullanarak terapötik bir gen sağlanmaya çalışılır. Bu terapötik gen supresör bir onkojendir, tümör hücrelerine girişi sağlanarak supresör fonksiyonlarını onarabilir ve bu sayede kontrolsüz hücre proliferasyonunu durdurabilir. İkinci yaklaşımda ise bazı hücre tipleri genetik olarak manipüle edilerek, kemoterapi ve/ veya immünoterapinin etkisinin artırılması sağlanır. İlk yöntem toksik olmayan bir ilacın tedavi edici gen kodlaması yapması temeline dayanmaktadır. İntihar gen tedavisi olarak adlandırılan bir yöntem olan E. coli nin sitozin deaminaz/5-florositozin (CD/5-FC) sistemi, kanser araştırmalarında hedef tedavi için oldukça etkileyici bir metodoloji sunmaktadır. CD enzimi antifungal bir ajan olan 5-FC yi 5-florourasile dönüştürür ve tümör hücrelerini öldürür. Halen araştırılmakta olan birçok intihar geni, ilaçların inaktif formlarını toksik metabolitlere döndürebilen viral veya bakteriyel enzimleri kodlayarak nükleik asit sentezinin inhibe edebilmesine neden olur. Adenoviral vektör gen tedavisi sistemi-intihar gen tedavisi olarak bilinen tedavinin, MPE gelişen akciğer kanserli hastalarda başarıyla kullanıldığı bildirilmektedir.

17 BÖLÜM 11 Malign Plevral Efüzyonlar 103 Bir diğer majör sistem Herpes simplex virüsünün timidin kinaz genidir. Gansikloviri (GCV) GVC monofosfata dönüştürür ve hücrede bu GCV trifosfata dönüşür. Bu iki sistemin maliyet-etkinliği değerlendirilmesi gereken önemli bir faktördür. Şekil 2 de akciğer kanseri nedeniyle gelişen MPE tedavisine ait bir algoritma görülmektedir. Sonuç MPE tedavisinde göğüs hastalıkları uzmanı, radyolog, patolog, göğüs cerrahı ve onkolog bir takım halinde hareket etmelidir. Bu takım hastaya farklı tedavi seçenekleri Malign plevral efüzyon (MPE) Sıvı torasentez veya göğüs tüpü ile drene edilmiş ve/veya sistemik kemoterapi uygulanmış Kontrol edilmeyen MPE Sistemik kemoterapi cevabı Hızlı sıvı birikimi Loküle efüzyon ve plevral adhezyonlar Gözlem Plörodez VATS ve plörodez Nüks yok Nüks var Başarısız Başarılı tedavi Gözlem Gözlem Şekil 2: Uzun süreli plevral katater Plöroperitonel şant Dekortikasyon, plörektomi (?) Yeni tedavi yöntemleri MPE tedavi algoritması

18 104 Nesimi Günal Berkant Özpolat sunabilmelidir. Optimal tedavi hastanın semptomlarına, performans durumuna ve prognozuna göre belirlenmelidir. Ancak karar verilirken yaşam süresinin çok kısa olduğu düşünülerek yarar zarar ilişkisi doğru şekilde değerlendirilmelidir. Son olarak, özellikle mezotelyoma hastalarının nefes darlığından daha çok yakındıkları plöretik ağrının giderilmesi de yaşam kalitesini artıracaktır. KAYNAKLAR 1. Rodriguez-Panadero F, Borderas Naranjo F, Lopez- Mejias J. Pleural metastatic tumours and effusions: frequency and pathogenic mechanisms in a post- mortem series. Eur Respir J 1989; 2: Helm EJ, Matin TN, Gleeson FV. Imaging of the pleura. J Magn Reson Imaging 2010; 32(6): Zarogoulidis P, Chatzaki E, Hohenforst-Schmidt W, et al. Management of malignant pleural effusion by suicide gene therapy in advanced stage lung cancer: a case series and literature review. Cancer Gene Ther 2012; 19: Yahya ZM, Ali HH, Hussein HG. Evaluation of the sensitivity and specificity of immunohistochemical markers in the differential diagnosis of effusion cytology.oman Med J 2013 Nov;28(6): Deniz K, Funda D, Hülya B. The cell block method increases the diagnostic yield in exudative pleural effusions accompanying lung cancer. Turk Patoloji Derg 2013; 29: Francisco RP, Beatriz RR. Management of malignant pleural effusions. Curr Opin Pulm Med 2011; 17: Antunes G, Neville E, Duffy J, et al. BTS guidelines for the management of pleural effusions. Thorax 2003; 58: Antony VB, Loddenkemper R, Astoul P, et al. Management of malignant pleural effusions. Eur Respir J 2001; 18: Siyamek NM. Malignant pleural effusion, current and evolving approaches for its diagnosis and management. Lung Cancer 2006; 54: John EH, Jefrey SK. Recent advances in the diagnosis and management of malignant pleural effusions. Mayo Clin Proc 2008; 83(2): Jack AK. Management of malignant pleural effusion. Lung 2013; 191: Tassi GF, Cardillo G, Marchetti GP, et al. Diagnostic and therapeutical management of malignant pleural effusion. Ann Oncol 2006; 17(2): Paul B, Martijn T, Sjaak B, et al. Fluorescence detection of pleural malignancies using 5-aminolevulinic acid. Chest 2006; 129: Rodriguez-Panadero F, Romero-Romero B. Management of malignant pleural effusions. Curr Opin Pulm Med 2011; 17: Inoue T, Ishida A, Nakamaura M, et al. Talc pleurodesis for the management of malign pleural effusions in japan. Intern med 2013; 52: Zaragoulidis K, Zaragoulidis P, Darwiche K, et al. Malignant pleural effusion and algorithm management. J Thorac Dis 2013; 5(4): Antunnes G, Neville E. Management of malignant pleural effusions. Thorax 2000; 55: Kaifi JT, Toth JW, Gusani NJ, et al. Multidisciplinary management of malignant effusion. J Surg Oncol 2012; 105:

19 BÖLÜM 11 Malign Plevral Efüzyonlar Morgensztern D, Waqar S, Subramanian J, et al. Prognostic impact of malignant pleural effusion at presentation in patients with metastatic non-small lung cancer. J Thorac Oncol 2012; 7: Bradshaw M, Mansfield A, Peikert T. The role of vascular endothelial growth factor in the pathogenesis, diagnosis and treatment of malignant pleural effusion. Curr Oncol Rep 2013; 15: Stathopoulos GT. Translational advances in pleural malignancies. Respirology 2011; 16: Havelock T, Teoh R, Laws D, et al. Pleural procedures and thoracic ultrasound: British Thoracic Society Pleural Disease Guideline. Thorax 2010; 65(2): Barnes TW, Morgenthaler TI, Olson EJ, et al. Sonographically guided thoracentesis and rate of pneumothorax. J Clin Ultrasound 2005; 33(9): Jones PW, Moyers JP, Rogers JT, et al. Ultrasound-guided thoracentesis: is it a safer method? Chest 2003; 123(2): Heidecker J, Huggins JT, Sahn SA, et al. Pathophysiology of pneumothorax following ultrasoundguided thoracentesis. Chest 2006; 130(4): Hooper CE, Elvers KT, Welsh GI, et al. VEGF and svegfr-1 in malignant pleural effusions: association with survival and pleurodesis outcomes. Lung Cancer 2012; 77(2): Swiderek J, Morcos S, Donthireddy V, et al. Prospective study to determine the volume of pleural fluid required to diagnose malignancy. Chest 2010; 137(1): Maskell NA, Gleeson FV, Davies RJ. Standard pleural biopsy versus CT-guided cutting-needle biopsy for diagnosis of malignant disease in pleural effusions: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361(9366): Froudarakis ME, Noppen M. Medical thoracoscopy: new tricks for an old trade. Respiration 2009; 78(4): Munavvar M, Khan MA, Edwards J, et al. The autoclavable semirigid thoracoscope: the way forward in pleural disease? Eur Respir J 2007; 29(3): Lee P, Hsu A, Lo C, Colt HG. Prospective evaluation of flex-rigid pleuroscopy for indeterminate pleural effusion: accuracy, safety and outcome. Respirology 2007; 12(6): Tassi GF, Marchetti GP, Aliprandi PL. Advanced medical thoracoscopy. Monaldi Arch Chest Dis 2011; 75(1): Weissberg D, Kaufmann M, Schwecher I. Pleuroscopy in clinical evaluation and staging of lung cancer. Poumon Coeur 1981; 37: Boutin C, Schlesser M, Frenay C, et al. Malignant pleural mesothelioma. Eur Respir J 1998; 12: Cantó A, Amau A, Galbis J, et al. The so-called malignant pleural effusion: a new review of direct data obtained with diagnostic pleuroscopy. Arch Bronconeumol 1996;32: