AİLESEL MULTİPL SKLEROZ HASTALARININ DEMOGRAFİK VE KLİNİK ÖZELLİKLERİ İLE CARTER ETKİSİNİN ARAŞTIRILMASI

Transkript

1 T.C. İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ İSTANBUL TIP FAKÜLTESİ NÖROLOJİ ANABİLİM DALI AİLESEL MULTİPL SKLEROZ HASTALARININ DEMOGRAFİK VE KLİNİK ÖZELLİKLERİ İLE CARTER ETKİSİNİN ARAŞTIRILMASI (UZMANLIK TEZİ) Dr. M. Tuba Göksungur (Tez Danışmanı: Prof. Dr. Mefkure Eraksoy) İSTANBUL-2015

2 ÖNSÖZ Asistanlık eğitimi ve tez çalışmam süresince bilgi ve deneyimlerini benimle paylaşarak yol gösteren Prof. Dr. Mefkure Eraksoy a, Doç. Dr. Murat Kürtüncü ye; hasta veri tabanının oluşmasında ve tezimin gelişmesinde emeği geçen Dr. Mürsel Haspulat a ve Uzm. Dr. Tahsin Etli ye; çalışmalarımı destekleyen Nöroimmunoloji Derneği ne; Asistanlık eğitimim boyunca ilgi ve bilgileriyle desteklerini her zaman hissettiğim sevgili hocalarım; Prof. Dr. Yeşim Parman a, Prof. Dr. Barış Baslo ya, Doç. Dr. Elif Kocasoy Orhan a, Prof. Dr. Betül Baykan a, Doç. Dr. Nilüfer Yeşilot a, Prof. Dr. Oğuzhan Çoban a, Prof. Dr. Hakan Gürvit e, Prof. Dr. Candan Gürses e, Prof. Dr. Nerses Bebek e, Prof. Dr. Haşmet Hanağası na, Doç. Dr. Başar Bilgiç e, Prof. Dr. Feza Deymeer e, Prof. Dr. Ayşe Rezzan Tuncay a, Prof. Dr. Ayşen Gökyiğit e, Prof. Dr. Piraye Oflazer e, Prof. Dr. Ali Emre Öge ye, Uzm. Dr. Pınar Tektürk e, Prof. Dr. Zuhal Yapıcı ya ve Doç. Dr. Zeliha Matur a teşekkür ederim. Asistanlık yıllarımı paylaştığım sevgili asistan arkadaşlarıma, ayrıca tüm hemşirelerimize ve sağlık personelimize teşekkür ederim. Son olarak yaşama sevincim biricik oğluma, benden sevgi ve desteklerini esirgemeyen eşim, ailem ve dostlarıma sonsuz teşekkürlerimle Dr. M. Tuba Göksungur İstanbul 2015 I

3 İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ... I İÇİNDEKİLER... II ŞEKİL LİSTESİ... V TABLO LİSTESİ... VI KISALTMALAR... VIII ÖZET... 1 SUMMARY GİRİŞ GENEL BİLGİLER Multipl Skleroz Tanım Tarihçe Epidemiyoloji Ailesel Yatkınlık Carter Etkisi Genetik Çevresel Etkenler Patoloji ve İmmunogenez Hastalığın Seyri ve Prognoz Klinik Özellikler Somatosensoriyal Semptomlar Motor Semptomlar Görsel Semptomlar Serebellar Semptomlar Beyin Sapı Semptomları II

4 Kognitif ve Psikiyatrik Bozukluklar Patolojik Yorgunluk ve Uyku Bozuklukları Genitoüriner ve Gastrointestinal Sistem Semptomlar Paroksismal Semptomlar Tanı Tedavi Atak Tedavisi Hastalık Seyrini Değiştirmeye Yönelik Tedaviler Birinci Basamak Tedaviler İkinci Basamak Tedaviler (Oral tedaviler) Üçüncü Basamak Tedaviler Dördüncü Basamak Tedaviler Yeni Tedavi Seçenekleri Expanded Disability Status Scale (EDSS) Multiple Sclerosis Severity Score (MSSS) GEREÇ VE YÖNTEMLER Hasta Grubu ve Çalışmaya Alınma Kriterleri Soyağaçları İstatistik Parametreler İstatistik Testler BULGULAR Demografik Özellikler Paternal ve Maternal Geçiş Özellikleri Klinik Özellikler Başlangıç Semptomu III

5 Ataklar Sırasında Baskın Semptomlar Hastalık Seyir Tipi İlk 5 Yıldaki Atak Sayısı İlk 2 Atak Arası Süre Sekonder Progresyon İlk Atakta Düzelme EDSS MSSS Tedavi Diğer Carter Etkisi TARTIŞMA SONUÇLAR ve ÖNERİLER KAYNAKLAR EKLER (SOYAĞAÇLARI) ÖZGEÇMİŞ IV

6 ŞEKİL LİSTESİ Şekil 1. Avrupalı 9,892 hastadan geliştirilen Global Multiple Sclerosis Severity Score (MSSS) tablosu [79] V

7 TABLO LİSTESİ Tablo 1. Multipl skleroz için Poser ve McDonald tanı ölçütleri [60, 63] Tablo 2. Hastaların cinsiyet ve yakınlarında MS varlığına göre dağılımı Tablo 3. Hastalık başlangıç yaşı değerleri Tablo 4. Akrabalık derecesine göre hastalık başlangıç yaşı değerleri Tablo 5. Maternal ve paternal geçiş gösteren hastaların cinsiyete göre dağılımı Tablo 6. Yakınlarında MS varlığı ve akraba evliliği açısından maternal ve paternal geçiş gösteren hastaların karşılaştırılması Tablo 7. Hastalık başlangıç yaşı açısından maternal ve paternal geçiş gösteren hastaların karşılaştırılması Tablo 8. Hastaların cinsiyete ve genetik geçiş tipine göre başlangıç semptomlarının karşılaştırılması Tablo 9. Hastaların cinsiyete ve genetik geçiş tipine göre başlangıç belirti sayılarının karşılaştırılması Tablo 10. Hastaların cinsiyete ve genetik geçiş tipine göre baskın atak semptomlarının karşılaştırılması Tablo 11. Hastaların cinsiyete ve genetik geçiş tipine göre MS tiplerinin karşılaştırılması Tablo 12. İlk iki atak arası sürenin tüm gruba, cinsiyet ve genetik geçişe göre dağılımı Tablo 13. Progresif olma yaş ortalamasının tüm gruba, cinsiyet ve genetik geçişe göre karşılaştırılması Tablo 14. Tüm gruba, cinsiyet ve genetik geçişe göre ilk ataktan sonra hastalığın progresif olma süresinin karşılaştırılması Tablo 15. Tüm gruba, cinsiyet ve genetik geçişe göre ilk ataktan sonra hastalığın düzelme oranlarının dağılımı Tablo 16. Tüm gruba, cinsiyet ve genetik geçişe göre EDSS skorlarının karşılaştırılması Tablo 17. Tüm gruba, cinsiyet ve genetik geçişe göre MSSS skorlarının karşılaştırılması Tablo 18. Akrabalık derecesine göre MSSS değerleri ve 3 grubun karşılaştırılması Tablo 19. Tüm gruba, cinsiyet ve genetik geçişe göre tedavi alma durumları VI

8 Tablo 20. Tüm gruba, cinsiyet ve genetik geçişe göre ilk ataktan sonra tedaviye başlayana kadar geçen süre ortalamaları Tablo 21. Tedavi alan ve almayan hastaların MSSS değerleri ve iki atak arası geçen süre açısından değerlendirilmesi Tablo 22. MS tanısı alan anne ve babaların çocuklarının değerlendirilmesi VII

9 KISALTMALAR MS : Multipl Skleroz MSS : Merkezi Sinir Sistemi RRMS : Relaps ve Remisyonlarla giden Multiple Skleroz SPMS : Sekonder Progresif Multipl Skleroz PPMS : Primer Progresif Multipl Skleroz PRMS : Progresif-Relapsing Multipl Skleroz KİS : Klinik İzole Sendrom RİS : Radyolojik İzole Sendrom OKB : Oligoklonal Bant İNO : İnternükleer Oftalmopleji MRG : Manyetik Rezonans Görüntüleme BOS : Beyin Omurilik Sıvısı IgG : İmmunglobulin G ACTH : Adrenokortikogonadotropik Hormon EDSS : Expanded Disability Status Scale MSSS : Multiple Sclerosis Severity Score GİS : Gastrointestinal Sistem PML : Progresif Multifokal Lökoensefalopati VIII

10 ÖZET Goksungur M.T., Ailesel Multipl Skleroz Hastalarının Demografik ve Klinik Özellikleri ile Carter Etkisinin Araştırılması, İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı, Uzmanlık Tezi, İstanbul, Bu çalışmada, multipl skleroz (MS) polikliniğine Ocak 2015 ve Kasım 2015 tarihleri arasında başvuran, 2010 McDonald kriterlerine göre kesin MS tanısı alan bireyler içeren 50 aileden 110 hasta klinik ve demografik özellikleri açısından değerlendirildi. Bir alt grup olan ebeveyn-çocuk grubunda Carter etkisinin araştırılması için poliklinik veritabanına kayıtlı toplam 200 multipleks aile içinden, ebeveyn ve çocuğun 2010 McDonald kriterlerine göre kesin MS tanısı aldığı 20 aileye ait 40 hasta değerlendirildi. Tüm hastalar için hastalığın başlangıç yaşı ortanca değeri 27,5 (22,0-24,0) idi. Maternal ve paternal geçiş özellikleri açısından bakıldığında hastaların 19 unda paternal akrabadan geçiş, 30 unda maternal akrabadan geçiş gözlendi. Paternal ve maternal geçiş görülen hastalar, yakınlarında MS varlığı açısından karşılaştırıldığında istatiksel olarak anlamlı fark bulundu (χ 2 =6,437, p=0.04). Hastaların başlangıç belirti ve bulgularına göre sınıflamasında 39 (%35,5) hastada motor, 23 (%20,9) ünde beyin sapı (çift görme, bulber bulgular, vb), 21 (%19,1) inde duysal ve 17 (%15,5) hastada optik nörit başlangıç belirtisiydi. Hastalık süresi, maternal geçiş görülen hastalar için ortanca değeri 10,0 (3,7-19,2) iken, paternal geçiş görülen hastalarda ortalama değeri 14,4 ± 9,2 idi. Hastaların 77 si RRMS (%70,0), 32 si SPMS (%29,1) ve sadece 1 i PPMS (%0,9) idi. İlk 5 yıldaki atak sayısı ortanca değeri 2,0 (2,0-4,0) idi. İlk 2 atak arası süre ortanca değeri 24,0 (11,5-44,5) ay saptandı. Multipl skleroz un progresif döneme girme yaşı ortalama değeri 54,8 ± 11,5 bulundu. İlk ataktan tam düzelen 89 (%80,9), sekelli düzelen 21 (%19,1) hasta saptandı. Hesaplanan EDSS (2015), ortanca değeri 3,0 (1,5-6,0) idi. Çalışmaya katılan tüm hastalar için MSSS ortanca değeri 3,4 (1,6-6,4) olarak belirlendi. Paternal geçiş görülenler için MSSS ortanca değeri 1,6 (0,6-2,9), maternal geçiş görülenler için 4,5 (2,1-6,7) bulundu; ve fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0,016; z=-2,411). Hastaların 95 i(%86,4) hastalık seyrini değiştiren tedavi alıyordu. Baba-çocuk hasta oranı (%54,55), anne-çocuk hasta oranından (%33,33) fazla olmasına karşın aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p=0.20). Bu çalışma, maternal geçişli MS olgularında başlangıç ve klinik seyir tipinin paternal ve sporadik geçişli olgulara göre daha ağır olduğunu, erken tanı ve tedavinin önem taşıdığını ortaya koyarken, tedavi seçimi ve yönetimi konusunda, homojen, daha büyük hasta gruplarında, prospektif, kontrollü çalışmaların bilgi verici olacağına dikkat çekmektedir; Carter etkisi konusunda maternal geçişin etkili olduğuna ilişkin ipuçları vermekle birlikte istatistiksel anlamlı sonuçlar için daha fazla hasta sayısı içeren çalışmalara gereksinim olduğunu vurgulamaktadır. Anahtar Kelimeler: Ailesel Multipl Skleroz, Carter Etkisi 1

11 SUMMARY Goksungur M.T., Investigation of Demographic and Clinical Properties of Familial Multiple Sclerosis Patients and Carter Effect, Istanbul University, Istanbul Faculty of Medicine, Department of Neurology, residency thesis, Istanbul, In this study, we investigated a cohort of 110 patients (consulted 40 by Multiple Sclerosis (MS) outpatient clinic between January November 2015) from 50 families - with members that were diagnosed with definitive MS diagnosis according to the 2010 McDonald criteria - in terms of demographical and clinical properties. Furthermore we evaluated patients from 20 families from a total of 200 multiplex family registered to our database to investigate Carter effect on the parent-child subgroups; parent and child whom got definitive MS diagnosis according to the 2010 McDonald criteria. In the patient group, the median value for the starting age of the disease was 27.5 ( ) years. When maternal and paternal transition were considered; paternal inheritance was observed on the 19 of the patients and maternal inheritance was observed on the 30 of all the patients. When the relatives of the patients with paternal and maternal transition observation was compared, significant difference was found ( χ 2 =6.437, p=0.04). In the classification of initial symptoms and findings of the patients; 39 (35.5 %) patients had motor deficit, 23(20.9 %) had brain stem involvement (double eyesight, bulbar symptoms, etc.), 21 (19.1 %) had emotional alteration and 17 (15.5 %) had optic neuritis as initial symptoms. Median value of the disease duration for the maternal transitioned patients was 10.0 ( ) and average value for the paternal transitioned patients was 14.4 ± Of the patients 77 were diagnosed with relapsing-remitting MS (70.0 %), 32 of them were diagnosed with secondary progressive MS (29.1 %) and only 1 of them was diagnosed with primary progressive MS (0.9%). Median value for the attacks on the first 5 years was 2.0 ( ). Median value for the in-between attack duration was determined as 24.0 ( ) months. Average year for transition to the progressive period of MS was found to be 54.8 ± 11,5. Number of fully recovered of patients after the first attack was 89 (80.9 %) and number of patients recovered with sequelea was 21 (19.1 %). Median EDSS (2015) value was 3.0 ( ) and median MSSS value was 3.4 ( ) for all patients involved in the study. Median MSSS value for paternal transition observed patients was determined to be 1.6 ( ) and for maternal transition observed patients was 4.5 ( ); and the difference was significant ( p=0,016 ; z=-2,411). Ninety five of the patients (86.4%) were under disease modifying treatment. Although father-child patient ratio (54.55%) was found to be higher than the mother-child patient ratio (33.33 %), the difference was not found significant (p=0.2). This study shows that clinical presentation and progression is more severe in maternally inherited MS cases compared to paternally inherited MS cases. Thus early diagnosis and treatment is important however, larger and more homogenous patient cohorts, prospective controlled studies would be more helpful in deciding treatment options and management. Furthermore, this study provides insights regarding the importance of maternal transmission in 2

12 Carter effect, however, larger scale studies including larger number of patients are required for more accurate statistical results. Key Words: Familial Multiple Sclerosis, Carter Effect 3

13 1. GİRİŞ Multipl Skleroz (MS) merkezi sinir sisteminin (MSS) başlıca otoimmun enflamasyona bağlı ilerleyici nörodejenerasyon ile seyreden, ataklı ve/veya ilerleyici engellilik ile giden kronik demiyelinizan bir hastalığıdır [1, 2]. Dünyada MS tanısı almış yaklaşık 2,5 milyon birey bulunduğu bildirilmektedir [3]. Genellikle genç yaştaki (20-40) bireyleri etkileyerek, travmadan sonra en erken engelliliğe neden olan bu hastalık, genel nüfus ile karşılaştırıldığında da yaşam süresinin 7 yıl daha kısalmasına sebep olmaktadır [4, 5]. Yoğun araştırmalara karşın, bugün için MS in nedeni tam olarak anlaşılamamış olsa da, altta yatan çeşitli faktörler bu kompleks hastalığın gelişmesinde etkili görünmektedir [6]. Bugüne kadar biriken genetik ve epidemiyolojik bilgiler, çevresel ve genetik faktörlerin her ikisinin de patogenez üzerinde etkili olduğunu göstermiştir [7]. Hastalığın görülme sıklığının coğrafi farklılık göstermesi genetik, çevresel ve sosyoekonomik faktörlere bağlı görünmektedir [8]. Ailesel olguların görülmesiyle nitelenen MS hastalığının, ailenin diğer bireylerinde veya akrabalarında ortaya çıkma riskinin, genel popülasyona göre yüksek olduğu yapılan birçok çalışma ile gösterilmiştir [9, 10]. Coğrafi altyapı, izlem süresi, cinsiyet ve tanı koyma stratejileri arasındaki farklılıklara bağlı olarak MS, diğer aile bireylerinde %5-26 oranında görülmektedir [1, 11]. MS in proband a, yani bir ailenin genetik çalışma için başlangıç noktası olarak kabul edilen kişiye genetik uzaklığıyla pozitif ilişki göstermediği bildirilmiştir [12]. MS hastalığı için ailesel bir geçiş söz konusu olmakla birlikte, bu geçiş Mendelyen kalıtım ile uyuşmaz [13, 14] ve bu tip kalıtım, poligenik hastalıklar için tipiktir [15]. Poligenik hastalıkların kalıtımıyla ilişkilendirilen Carter etkisi ilk olarak 1961 yılında C.O. Carter tarafından ortaya atılmış ve 1969 yılında bildirdiği araştırma makalesinde bunu ayrıntılı bir şekilde tartışmıştır [16]. Pilor stenozunda tarif edilen hipoteze göre, hastalığın daha az sıklıkta görüldüğü kadın hastalarda, hastalığa ait genetik yük daha fazladır dolayısıyla erkek hastalara göre hastalığı çocuklarına daha çok iletirler [16]. Poligenik bir hastalık olan MS in kadınlarda daha sık görüldüğü göz önünde bulundurulduğunda, MS hastası erkeklerin daha büyük bir genetik yükü olmalı ve çocuklarına hastalığı aktarma oranı, kadınların çocuklarına hastalığı aktarma oranına göre daha yüksek olmalıdır diye düşünülebilir [17]. Carter etkisi son yıllarda ailesel MS ile ilgili toplum tabanlı çalışmaların konusu olup, tartışma günümüzde de güncelliğini korumaktadır [10, 17, 18]. MS ile ilişkili genlerin görevi, MS patogenezinin başlıca aşamasıyla ilgili immun yanıtlı proteinleri kodlamaktır [13]. Tüm genom asosiyasyon çalışmalarında, bugüne kadar MS 4

14 açısından riskli kabul edilen 100 den fazla lokasyon tanımlanmış ve bu riskli lokasyonlar tüm kalıtımın sadece bir kısmını açıklayabilmiştir [12]. Açıklanamamış olarak kalan kısım (missing heritablity) üzerine başta çevresel etkenler ile genlerin etkileşimleri olmak üzere çeşitli yorumlar yapılmıştır [12]. MS özellikle 1. derece akrabalık ilişkisi olan hastalarda görüldüğünde, çevresel etkenlere maruziyet gözardı edilebileceğinden genetik araştırmalar için daha fazla bilgi verici olabilir. Klinik olarak birbirinden farklı seyirleri, başlangıç şekilleri ve progresyon dereceleri ile MS heterojen bir hastalıktır [19]. Relaps ve remisyonlarla giden MS (RRMS) ve bu hastalık başlangıcından uzun veya kısa bir süre sonra oluşan Sekonder Progresif MS (SPMS) en sık görülen tipleridir [2]. Daha az sıklıkta görülen Primer Progresif MS (PPMS) progresif olarak artan engellilik ile nitelenir [2]. RRMS ve PPMS arasında farklı patojenik mekanizmalar olduğuna ilişkin giderek artan kanıtlar vardır [20]. Bu kompleks klinik heterojenliğin genetik temeli hala çözülememiştir [12, 13]. MS patogenezinin altta yatan nedenleri üzerine çalışmalar, hastalığın önlenmesi ve yeni tedavi yaklaşımları açısından önemli bir araştırma alanıdır. Hastalığın genetik, epigenetik ve çevresel risk faktörlerinin tanımlanması, bireyin MS e bireysel yatkınlığını öngörmek açısından yararlı olacaktır [12]. Literatürde ailesel MS hastalarının demografik özelliklerinin incelendiği geniş toplum tabanlı çalışmalar mevcut [9, 21-23] olmakla birlikte kliniğe dair kısıtlı sayıda özelliğin incelendiği çalışmalar bildirilmiştir. Ailesel MS hastalarının, hastalık başlangıç yaşı, başlangıç belirtisi, sekonder progresyona geçiş özellikleri ve klinik seyir tiplerini inceleyen bu geniş toplum tabanlı çalışmalar, hastalığın klinik açıdan sporadik MS hastalarından farkını ortaya koymaya yönelik olmuştur [1, 24, 25]. Ailesel MS hastalarının özellikle klinik açıdan yeterince incelenemediği düşünülmektedir. Bu hastaların kliniğinin ayrıntılı bir şekilde ortaya konulması, hastalığın etyopatogenezinin daha iyi anlaşılmasına ışık tutabilir ve hastalığın seyri hakkında fikir sahibi olmamızı sağlayıp, hastaya özel tedavi yaklaşımlarımızda yardımcı olabilir. Hastalığın sonraki kuşaklara iletiminde ebeveyn cinsiyetinin önemini sorgulayan çalışmalar farklı sonuçlanmıştır [10, 18, 26]. Bugüne kadar hastalığın parental geçiş özelliklerinin araştırıldığı kısıtlı sayıdaki çalışmaların farklı sonuçlanmasının nedeninin, farklı çevresel etmenlere sahip olmanın bir getirisi olup olmadığı sorusu ancak coğrafi olarak birbiriyle ilgisiz ve genetik olarak farklı toplumların değerlendirilmesiyle yanıt bulabilir [27]. Bu etkilerin bilinmesi, hastaların kendi hayatlarını planlanmalarında faydalı olacaktır. 5

15 Bu çalışmada, ailesel multiple skleroz hastaları demografik ve klinik açıdan değerlendirilmiştir. Hastalığın ailesel geçiş özellikleri ve Carter Etkisi araştırılarak MS genetiği ile ilgili çalışmalara katkı sağlanması, yeni tedavi seçeneklerinin oluşturulması ve hastaya yönelik tedavi (personalized therapy) yaklaşımlarında yardımcı olunması hedeflenmiştir. 6

16 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Multipl Skleroz Tanım Multipl Skleroz (MS) merkezi sinir sisteminin (MSS) başlıca otoimmun enflamasyona bağlı ilerleyici nörodejenerasyon ile seyreden, ataklı ve/veya ilerleyici engellilik ile giden kronik demiyelinizan bir hastalığıdır [1, 2]. Hastalık beyin ve medulla spinaliste multifokal enflamasyon, demiyelinizasyon, gliozis ve nöronal kayıp ile karakterizedir [28]. Genetik yatkınlık her ne kadar MS deki patolojik sürecin gelişimine katkı sağlasa da hastalık sürecini tetiklemede çevresel faktörlerin de önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir [11] Tarihçe MS e ait ilk klinik bilgiler, 14. yüzyılda Hollanda da yaşayan Lidwina ya aittir. Bu olgudaki ilk belirtiler yürüme güçlüğü şeklinde başlamış ve zamanla görme kaybı gelişmiştir. 19.yüzyıl ortalarında Robert Carswell MS lezyonlarının patolojisinin tanımlanmasına büyük katkıda bulunmuştur da Vulpian tanımlanan bu patolojik tabloya sclérose en plaque adını önermiştir. Jean Martin Charcot multipl skleroz un farklı ve özgün bir tablo olduğu konusunda en önemli katkıda bulunmuştur. Charcot, hastalığın klinik spekturumu ve histolojik görünümünü tanımlamış; inflamasyon ve miyelin kaybının temel histopatolojik bulgu olduğuna dikkat çekmiştir. [28] Gowers 1893 de yayınlanan ders kitabında MS için ailesel insidansın oldukça sıra dışı olduğundan bahsederken Einchhorst 1896 da her ikisi de MS hastası olan anne-oğul olguları ile ilk ailesel MS olgusunu bildirmiştir ve böylece hastalığın kalıtımsal yönüne dikkati çekmiştir [29] Epidemiyoloji Dünyada MS tanısı almış yaklaşık 2,5 milyon birey bulunduğu bildirilmektedir [3]. Genellikle genç yaştaki (20-40) bireyleri etkileyerek, travmadan sonra en erken engelliliğe neden olan bu hastalık, genel nüfus ile karşılaştırıldığında da yaşam süresinin 7 yıl daha kısalmasına sebep olur [4, 5] lerden beri MS hastalarında kadın-erkek oranı 2:1 olarak bildiriliyorsa da, günümüzde farklı popülasyonlarda kadın:erkek oranının 3:1 i aştığını ortaya koyan çalışmalar 7

17 bildirilmektedir [30, 31]. Son zamanlarda Arjantin den bildirilmiş bir ailesel MS çalışmasında bulunan 2.7:1 oranı, kadın sayısının ailesel olgular arasında da arttığına işaret etmektedir [32]. Farklı coğrafik dağılım gösteren bir hastalık olan MS, baskın olarak Avrupa da, Kuzey Amerika nın kuzey ve Kanada nın güney eyaletleri ile Yeni Zelanda da ve Avustalya nın güneydoğusunda bulunmaktadır [33]. Bu bölgelerin çoğunda prevalans de 100 civarındadır [34]. Afrika, Meksika, Porto Riko, Japonya, Çin, Filipinler de ve Kızılderililerde hastalığın insidansı görece düşüktür [35] Ailesel yatkınlık Ailesel olguların görülmesiyle nitelenen MS hastalığının, ailenin diğer bireylerinde veya akrabalarında ortaya çıkma riski, genel popülasyona göre yüksektir [36]. Coğrafi altyapı, izlem süresi, cinsiyet ve tanı koyma stratejileri arasındaki farklılıklara bağlı olarak MS, diğer aile bireylerinde %5-26 oranında ortaya çıkar [1, 11]. Bazı çalışmalarda ailesel MS hastalarının yaklaşık %20 sinin ailesinde hastalıktan etkilenmiş en az bir akrabanın olduğu gözlenmiştir; bu çalışmalara göre en yüksek risk kardeşler arasında olup, çocuklarda, hala-teyze, amca-dayı ve kuzenlerde daha düşüktür [37-39] Carter etkisi MS hastalığı için ailesel bir geçiş söz konusu olmakla birlikte, bu geçiş Mendelyen kalıtım ile uyuşmaz [14] ve bu tip kalıtım, poligenik hastalıklar için tipiktir [15]. Poligenik hastalıkların kalıtımıyla ilişkilendirilen Carter etkisi ilk olarak 1961 yılında C.O. Carter tarafından ortaya atılmış ve 1969 yılında bildirilen araştırma makalesinde bu konu ayrıntılı bir şekilde tartışılmıştır [16]. Pilor stenozunda tarif edilen hipoteze göre, hastalığın daha az sıklıkta görüldüğü kadın hastalarda, hastalığa ait genetik yük daha fazladır dolayısıyla erkek hastalara göre hastalığı çocuklarına daha çok iletirler [16]. Poligenik bir hastalık olan MS in kadınlarda daha sık görüldüğü göz önünde bulundurulduğunda, MS hastası erkeklerin daha büyük bir genetik yükü olması gerektiği ve hastalığı çocuklarına aktarma oranının da kadınların çocuklarına aktarma oranından daha yüksek olması gerektiği düşünülmüştür [26]. Carter etkisi son yıllarda ailesel MS ile ilgili toplum tabanlı çalışmaların konusu olup, tartışma günümüzde de güncelliğini korumaktadır [10, 18, 26] Genetik Hastaların birinci derece akrabalarında kat fazla risk olması nedeni ile hastalığa genetik duyarlılık kolaylıkla görülmektedir [35]. Birinci derece akrabalarda risk %3-5 8

18 arasındadır. Monozigot ikizlerde konkordans %25-34, dizigotlarda ise %2-4 arasındadır [40]. İlginç olarak üvey kardeşler üzerinde yapılan bir çalışma; % 1,31 lik baba ortaklığındaki risk ile karşılaştırıldığında %2,35 lik anne ortaklığındaki risk ile geçişte azımsanmayacak anne etkisini ifade eden sonuçlara ulaşılmıştır [35]. MS ile ilişkili genlerin görevi, MS patogenezinin başlıca aşamasıyla ilgili immun yanıtlı proteinleri kodlamaktır. Tüm genom asosiyasyon çalışmalarında, bugüne kadar MS açısından riskli kabul edilen 100 den fazla lokasyon tanımlanmış ve bu riskli lokasyonlar tüm kalıtımın sadece bir kısmını açıklayabilmiştir. [12] Açıklanamamış olarak kalan kısım (missing heritablity) üzerine başta çevresel etkenler ile genlerin etkileşimleri olmak üzere çeşitli yorumlar yapılmıştır [12]. Birçok etnik grup üzerinde yapılan çalışma, 6. kromozomun kısa kolunda bulunan HLA DR ve HLA DQ lokuslarında bulunan genlerin MS ile ilişkili olduğu ortaya koymuştur [28]. MS deki en güçlü genetik etki, 6. kromozomda yerleşimli, HLA-DRB1 allelinden sorumlu MHC sistemi gibi görünmektedir ve bu alan T hücrelere antijen sunarak, bağışıklık yanıtını tetikleyen HLA ların üretiminde rol alır [11, 35, 41]. Ülkemizde yapılan genetik çalışmalarda HLA DQ2 ve HLA DR14 antijenlerine sık rastlandığı tespit edilmiştir [40, 42, 43] Çevresel etkenler Bugüne kadar biriken genetik ve epidemiyolojik bilgiler, çevresel ve genetik faktörlerin her ikisinin de patogenez üzerinde etkili olduğunu göstermiştir [7]. Hastalığın görülme sıklığının coğrafi farklılık göstermesinin genetik, çevresel ve sosyoekonomik faktörlerin çeşitliliğinden kaynaklandığı düşünülmektedir [8]. Çalışmalar, her iki yarım kürede, ekvatordan, kuzeye ve güneye doğru subtropikal bölgelerde MS sıklığının arttığını ortaya koymuştur. [33] MS prevelansının yüksek olduğu ülkelerden riskin düşük olduğu bölgelere göç edenlerde, hastalar eğer göç ettiklerinde 15 yaşın altında ise hastalık prevelansı göç edilen ülkeye uymaktadır, 15 yaşından sonraki göç edenlerde ise prevelans terk edilen ülkeninki ile uyum göstermektedir [44]. Hastalık ile coğrafi farklılıklar arasındaki ilişki hastalığın güneş ışığına maruziyet ile D vitamini sentezi arasındaki ilişkisinin sorgulanmasına sebep olmuştur [7]. Yüksek enlem bölgelerinde yaşayan ve yüksek D vitamini katkılı diyet ile beslenen gruplarda MS prevelansı yaşadıkları enleme göre düşük bulunmuştur [41]. Çok yeni bir çalışmada Vitamin D düzeyleri SPMS li hastalarda RRMS li hastalara göre daha düşük düzeyde bulunmuştur [45]. 9

19 EBV enfeksiyonu geçirmiş olmak ile MS gelişimi arasında güçlü ilişki olduğu ortaya koyan çalışmalar vardır. MS gelişimi açısından yüksek titreli EBV antikorları olanların düşük titreli antikorları olanlara göre daha yüksek riske sahip olduğu öne sürülmektedir [35]. Sigara kullananlarda, içilen sigara miktarındaki artış ile MS gelişimi açısından doza bağımlı bir ilişki olduğu saptanmıştır [35, 46]. Diğer yandan, kliniğimiz veri tabanında bulunan olgular üzerinde yapılan bir çalışmada, sigara kullanan KİS hastalarında klinik olarak kesin MS e dönüşme riskinin kullanmayanlara göre daha yüksek ve daha kısa sürede olduğu ortaya konulmuştur [47] Patoloji ve İmmunogenez MS in en belirgin patolojik bulgusu, her ne kadar spektroskopi ve patolojik çalışmalar akson kaybının da hastalık sürecinin bir parçası olabileceğini öne sürse de aksonların kısmen korunduğu belirgin demiyelinizasyon alanlarını içeren serebral veya medulla spinalis plaklarıdır [28]. Lezyon patogenezinde kan beyin bariyerindeki bozulma kritik erken basamak olarak görülmektedir [48]. Kan beyin bariyerinde bulunan endotelyal hücreler arasındaki bağlantıların MS hastalarında bozulmadığı buna karşın immünolojik hücrelerin, sitokinlerin ve kemokinlerin transendotelyal yol ile MSS ye geçtiği düşünülmektedir [28]. Kan-beyin bariyerindeki kırılganlık ile B lenfositler de merkezi sinir sistemine geçer. Bu hücreler agaroz jel elektroferezde IgG bölümü artışı ile saptanan oligoklonal banda (OKB) neden olan hem IgM hem de IgG antikorları salgılar. Bu antikorların hangi merkezi sinir sitemi antijenine karşı üretildiği bilinmemektedir [48]. MS in klasik patolojik özellikleri enflamasyon, demiyelinizasyon ve gliozistir [49]. Akut ve ataklarla seyreden döneme, miyelin parçaları içeren ve merkezinde makrofajlardan zengin aktif plaklar baskın iken progresif MS de merkezden uzaklaşmış makrofajlar vardır [50]. Plaklarda sayıları azalmış olarak bulunan oligodendrositler miyelini tekrar oluşturmaya başlar ancak bu sınırlı remiyelinizasyon inflamasyon derecesi ile ters orantılıdır. Kronik lezyonlarda demiyelinize aksonlar yavaş ama yaygın olarak Wallerian dejenerasyona uğrayarak uzun dönem özürlülüğü oluşturur [51]. MS de CD4+ T hücrelerinin MSS içinde enflamasyonla sonlanan immün cevabın düzenlenmesi ve sürdürülmesinde temel rolü oynadığı düşünülmektedir. CD8+ T hücrelerinin sayısı MS li hastaların beyin dokusunda CD4+ T hücrelerinden yüksek bulunmuştur [52]. 10

20 CD8+ T hücreleri ve makrofajların sayısının MS lezyonlarında aksonal hasarın yoğunluğu ile paralellik gösterdiği bildirilmiştir [53] Hastalığın Seyri ve Prognoz 1996 da yayınlanan uluslararası bir çalışmanın sonuçları hastalığın dört farklı kategoride toplanabileceğini ortaya koymuştur [54]. Bunlar; Relaps ve Remisyonlarla giden (RR) MS: En sık görülen(%85) formudur. Kadınlarda daha sık olup önceki semptomların tekrarlaması ve alevlenmesi ile ya da yenilerinin ortaya çıkması ile karakterizedir. Ataklar sonrası, tam veya kısmi iyileşme dönemi günler, haftalar veya aylar sürebilir. İlerleyen dönemde sekonder progresif forma dönebilme eğilimi vardır [7, 54]. Sekonder Progresif (SP) MS: RRMS seyri takiben gelişen, uzun süren ataklarla seyreden bir formudur. Bu ataklar arasında semptomların giderek artan bir şekilde kötüleşmesi ile karakterizedir. Semptomların remisyonları arasında kısa aralar olsa da, bu dönemler zamanla azalır ve sıklıkla semptomların şiddetinde ilerleme ile seyreder [7, 54]. Primer Progresif (PP) MS: Hastalığın başlangıcından itibaren plato veya remisyon dönemleri olmadan hastalığın kademe kademe ilerlemesi ile karakterizedir. Kadın ve erkekler eşit oranda etkileniyor görünmektedir ve en sık başlangıç yaşı otuzların sonu ile kırkların başı arasındadır. Hastalık aktivitesi medulla spinaliste daha belirgin olup, kognitif fonksiyonları etkileme bakımından diğer formlara göre daha düşük ihtimallidir [7, 54]. Progresif-relapsing (PR) MS: Başlangıcından itibaren progresyon gösterir ancak tam iyileşmenin olduğu veya tam iyileşmenin olmadığı dönemleri vardır ve arkasından gelen her atak sıklıkla daha şiddetli semptomlar ile karakterizedir [7, 54]. Ancak 2013 yılında Lublin ve arkadaşları bu sınıflamayı güncelleyerek tanımları şu şekilde kümeleştirmiştir [55]; 1) Relapslarla giden tipler (RRMS, SPMS, PRMS) 2) Progresif giden tipler ( PPMS, SPMS ve PRMS) Hastalığın seyrine göre RRMS aktif veya aktif değil diye ek tanımlar almıştır. Progresif hastalıkla giden tipler için ki burada sadece PPMS ve SPMS i ele alarak dört farklı tanımlayıcı eklenmiştir [55]. Bu tanımlar şu şekildedir; 11

21 1) Aktif ve progresyon var 2) Aktif fakat progresyon yok 3) Aktif değil fakat progresyon var 4) Aktif değil ve progresyon yok Klinik izole sendrom ise aktif ve aktif değil şeklinde sınıflamada yerini bulmuştur [55]. Çoğu çalışmada, erken başlangıç yaşı, kadın cinsiyeti, görsel ve duysal bulgularla başlangıç, relapsing seyir, monosemptomatik başlangıç, ilk semptom süresinin kısa olması, birinci ve 2. atak süresinin uzun olması, ilk 5 yıldaki düşük özürlülük derecesi iyi prognostik özellikler olarak vurgulanmıştır. Kötü prognozu düşündüren başlangıç özellikleri olarak; geç başlangıç yaşı, erkek cinsiyeti, piramidal, serebellar veya sfinkter semptomlarıyla başlangıç, ilk ataktan kısmi düzelme, ilk iki atak arası sürenin kısa olması, ilk yıllardaki atak sıklığının fazla olması bildirilmiştir. [56] Klinik Özellikler MSS nin etkilenen bölgelerine göre semptomlar çeşitlilik gösterir Somatosensoriyal Semptomlar Hastalık boyunca hemen hemen tüm hastalar tarafından tanımlanan duysal sepmtomlar, ayrıca en sık karşılaşılan başlangıç semptomlarındandır [28]. Bunlar pozitif duyusal semptom (dizestezi, allodini) ve negatif duysal semptom (hipoestezi) şeklinde olabilmektedir [28]. Lhermitte bulgusu (genellikle boyun fleksiyonundan sonra ortaya çıkan, ekstremitelere veya sırtta aşağı doğru yayılan elektriklenme hissi) saptanabilir [57]. MS hastalarının büyük çoğunluğu kalıcı duyu kusuru gösterirler. Genellikle alt ekstremitelerde derin duyu kusuru saptanır [28] Motor Semptomlar Motor belirtiler kortikospinal ve kortikobulber yolların tutulumu ile ortaya çıkar ve MS hastalarında sıklıkta izlenen başlangıç semptomudur. En sık görülen alt ekstremitelerde kuvvet kaybıdır. Motor tutulum refleks canlılığı ya da Babinski bulgusu gibi hafif olabileceği gibi, spastik paraparezi gibi ağır da olabilir. Motor semptom ve bulgular, akut ya da kronik ve ilerleyici olarak görülebilir [28]. 12

22 Görsel Semptomlar MS hastalarının % 20 sinde başlangıç semptomu olarak görülen optik nörit, MS hastalarının % 50 den fazlasında hastalığı boyunca bir optik nörit atağı geçirebilir [28] Serebellar Semptomlar Serebellar semptomlar ile başlangıç nadirdir ancak hastalık süresince sıklıkla ortaya çıkar. Bu semptomlar, yürüme ataksisi, dismetri, disdiadokokinezi, dizartri ve intensiyonel tremor şeklindedir [28] Beyin Sapı Semptomları Multipl skleroz da diplopinin en sık nedeni, medial longitüdinal fasikülün (MLF) tutulumuna bağlı oluşan internükleer oftalmopleji(ino) dir ve genç (20-40 yaş) bir hastada iki yanlı İNO, MS i kuvvetle işaret eden bir bulgudur. Disfaji ve nazone konuşma 9. ve 10. kranyal sinir tutulumuna bağlı oluşabilir. Göz hareket bozuklukları, nistagmus ve vertigo da sık görülen beyin sapı semptomlarındandır [28] Kognitif ve Psikiyatrik Bozukluklar MS nin erken döneminden itibaren görülebilen kognitif bozukluklar hastaların yaklaşık %40-60 sında mevcuttur. MS de MRG de görülen total lezyon yükü, kortikal atrofi, genişlemiş ventriküller ve korpus kallosumun incelmesi gibi bulgular kognitif bozulmanın derecesi ile bağlantılı olabilir. Nöropsikolojik muayenede hastalarda özellikle öğrenme, bellek, dikkat, bilgi işleme hızı ve yürütücü işlevlerde bozukluklar saptanabilmektedir [28]. Psikiyatrik tablolar, MS hastalarında genel popülasyona göre daha sıktır. Depresyon MS hastalarında en sık görülen psikiyatrik semptomdur ve hastalarda sıklıkla görülür. Genellikle çok ağır olmayan bu tablonun tedaviye yanıtı iyidir [28] Patolojik Yorgunluk ve Uyku Bozuklukları MS hastalarının %65-97 si yorgunluktan söz ederler. Öyle ki bazı hastalar için yorgunluk en önemli semptomdur. Uyku bozukluğu MS hastalarında normal popülasyona göre 3 kat daha sıktır [28] Genitoüriner ve Gastrointestinal Sistem Semptomlar Miksiyon bozukluğu MS hastalarında nadiren başlangıç semptomudur, hastalık süresine göre görülme sıklığı %96 ya varabilir. Genitoüriner sistem semptomları; sık idrara çıkma, yetişememe, idrar yapmaya başlamada güçlük ve tam boşaltamama gibi şikayetlerdir. 13

23 Konstipasyon veya gaita inkontinansı daha az görülür. Seksüel disfonksiyon MS hastalarında sık görülebilmektedir. Yaklaşık olarak hastaların 2/3 ü azalmış libido bildirir. Erektil disfonksiyon ve ejekulasyon kusuru görülebilmektedir [28] Paroksismal Semptomlar En sık görülen paroksismal belirti trigeminal nevraljidir. Epileptik nöbetler normal popülasyona göre sıktır(%5). Tonik spazmlar kısa süreli unilateral aterotipik kasılmalardır. Yoğun ağrı ve aynı tarafta veya karşı tarafta duysal semptomlar eşlik edebilir [28, 58] Tanı MS hastalığının kesin tanısı konulurken klinik esas alınır. Hastalığın ilk tanı kriterlerinden biri olan Schumacher kriterlerine (1965) göre yaş arasında en az 1 ay arayla 24 saatten fazla süren 2 ya da daha fazla atak olmalı ve bu ataklar akut veya progresif seyretmelidir [59]. Daha sonra Poser ve arkadaşları (1983) tarafından arada kalınan, erken dönem tanı konulamayan vakalar da değerlendirmeye alınarak değişikliğe gidilmiştir yılında düzenlenen kriterler ile klinik ve laboratuvar destekli olarak kesin MS ve olası MS diye iki gruba ayrılmıştır [60]. Bir zaman sonrasında özellikle görüntüleme ve laboratuvar tekniklerindeki gelişmeler ile hastalığın daha erken teşhis edilebileceği farkedilmiştir. Bu amaçla oluşturulan yeni kriterler 2001 yılında yayımlanmış, 2005 ve 2010 yıllarında yeniden gözden geçirilmiştir. Bu kriterlere göre lezyonların zamanda ve MSS de yayılımın objektif olarak gösterilmesi gerektiği, ikinci bir atak olmasa da ilk incelemeden 3 ila 6 ay sonra tekrarlanan yeni MRG incelemesinde beyin veya omurilikte yeni bir lezyon görülmesi de ikinci bir atak ile eşdeğer kabul edilmektedir [61-63]. Son olarak 2010 yılında McDonald kriterlerinde duyarlılık daha da arttırılmak istenmiştir; bu amaçla MSS de dağılım kriteri; ilk MRG nin zamanına bakılmaksızın yeni yapılan görüntülemede 4 bölgenin en az ikisinde 1 lezyonun saptanması şeklinde değiştirilmiştir (Tablo 1). Zamanda dağılım kriterlerinde ise ilk MRG incelemesi ne zaman olursa olsun yeni bir T2 hiperintens ya da gadolinyum tutulumu gösteren lezyonun varlığı ya da eş zamanlı asemptomatik kontrast tutan ve tutmayan lezyonların varlığının gösterilmesi kriteri karşılamak için yeterli olmuştur [63]. Böylece, McDonald 2010 kriterlerine göre değerlendirilen tek bir MR ile zamanda ve MSS de dağılım gösterilerek MS tanısı konulabilir. 14

24 Tablo 1. Multipl skleroz için Poser ve McDonald tanı ölçütleri [60, 63] Poser ölçütleri McDonald ölçütleri Klinik kesin MS 2 attak ve 2 ayrı lezyonun klinik bulgusu 2 atak, bir lezyonun klinik bulgusu ve diğer bir lezyonun paraklinik bulgusu Laboratuar destekli kesin MS 2 attak, ya da klinik veya paraklinik bir lezyon bulgusu, BOS OB/IgG pozitifliği 1 attak, 2 ayrı lezyonun klinik bulgusu ve BOS OB/IgG 1 attak, 1 lezyonun klinik bulgusu ve 1 lezyonun klinik ve başka farklı bir lezyonun paraklinik bulgusu ve BOS OB/IgG Klinik başlangıç şekli 2 ya da daha fazla attak(relaps) 2 ya da daha fazla klinik lezyon 2 ya da daha fazla atak 1 nesnel klinik lezyon Gerekli ek bilgiler Gerekmez; klinik bulgular yeterli olacaktır( ek bulgu arzu edilebilir fakat MS ile uyum olmalıdır. MSS içesindeki yayılım : MR ya da Pozitif BOS ve 2 ya da daha fazla MS ile uyumlu MRG lezyonu ya da farklı yeri etkileyen başka bir klinik atak BOS = Beyin Omurilik Sıvısı; IgG = immunoglobulin G; OB = oligoklonalband; MRG = Manyetik Rezonans Görüntüleme; MS = Multipl Skleroz Tedavi MS de hastalık süreci oldukça karışık olduğu için tedavisi zordur. Son yıllarda MS tedavisine çok sayıda seçenek eklenmiş ve yeni tedaviler eklenmeye devam etmektedir. Bu bölümde ağırlıklı olarak ülkemizde halihazırda kullanılan ilaç tedavileri üzerinde durulacaktır Atak Tedavisi Atak belirtileri genellikle yeni gelişen semptomları içerir, 24 saat süren nörolojik defisiti içerir ve vücut sıcaklığında artışa sebep olarak klinik kötüleşmeye sebep olabilecek enfeksiyon gibi nedenler dışlanmalıdır. Enflamatuar sürece ve bağışıklık sistemine etkileri nedeniyle kortikosteroidler kullanılır. Burada tedavideki başlıca hedef atakların ciddiyetini azaltmak ve kalıcı olabilecek defisitleri hafifletmektir [64]. 15

25 Ataklarda kullanılan glukokortikoid tedavisi Kuzey Amerika ve Avrupa Nöroloji Federasyonu tarafından ilk seçenek tedavi olarak bildirilmiştir [65, 66]. Ülkemizde MS atak tedavisi olarak 5, 7 veya 10 gün süreyle ardışık steroid tedavisi tercih edilmektedir. Steroidleri tolere edemeyenler ya da tedaviye yanıtsız olanlarda diğer seçenekler arasında ACTH veya ilk 60 günde plamaferez yer almaktadır [67] Hastalık seyrini değiştirmeye yönelik tedaviler MS de hastalık sıklığı özürlülüğü belirleyen en önemli faktörlerden biri olduğundan atakları geciktirmek ya da atak sıklığını ve atağın şiddetini azaltmak büyük öneme sahiptir Birinci basamak tedaviler İnterferonlar RRMS formları için onaylanmış ilk ilaç kategorisidir. Kullanılma yollarında ve etki sürelerindeki farklılıklar ile tam anlaşılamamış bir etki mekanizmasına sahiptirler ancak enflamatuar hücrelerin kan-beyin bariyerine geçmesine engel oldukları düşünülmektedir [68]. Hastalığın nüksetme oranlarını düşürdüğü ve görüntülemede hastalığın şiddetini azalttığı gösterilmiş olmasına rağmen hastalık ilerlemesini engelleyememektedir [68]. En önemli yan etkileri grip benzeri semptomlar (tedavi öncesi ve sonrası antienflamatuar ilaçlar ile yatıştırılabilir), depresyon, lokal cilt reaksiyonları, alerjik reaksiyonlar ve karaciğer anormallikleridir. Günümüzde İnterferon Beta-1b (Betaferon ), İnterferon Beta-1a (Avonex ), İnterferon Beta-1a (Rebif ) yaygın olarak kullanılan interferonlardır [7]. Glatiramer asetat (Copaxone ) da ilk basamak tedaviler arasındadır. Çalışmalar RRMS tipinde atakların sayısını azaltmada etkin olduğunu göstermiştir [68]. Etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır ancak spesifik antienflamatuar Th2 sitokinleri arttırdığı düşünülmektedir [68]. Her ne kadar interferonlarda görülen grip benzeri yan etkilere neden olmasa da, lokal deri reaksiyonlar ile uygulama sonrası nefes darlığı, göğüs sıkışması ve 30 saniyeden 30 dakikaya sürebilen flushing görülebilir [7] İkinci basamak tedaviler( Oral tedaviler) Fingolimod (Gilenya ), lenfosit üzerine SP1 reseptörlerini bloke ederek lenf organlarından ayrılışını engeller [69]. Alternatif hastalık seyrini değiştirmeye yönelik ilaçlar etkisiz olduğunda ya da iyi tolere edilemediği kanıtına ek olarak son bir yılda relaps görülen RRMS formunun tedavisinde onaylanmış ilk oral ilaçtır [69]. İlk doz bradikardisi, karaciğer enzimlerinde yükselme, maküler ödem, lenfopeni ve pnömoni yan etkileri arasındadır [69]. 16

26 Dimetil fumarat (Tecfidera ), nfr2 yolağını kullanarak antienflamatuar ve sitoprotektif etki gösterir [70]. Radyolojk bulguları düzelttiği ve relaps sıklığını azalttığı gösterilmiştir [70]. Yan etkileri arasında flushing, proteinüri, lenfopeni, karaciğer fonksiyonlarında bozulma ve gastrointestinal huzursuzluk yer almaktadır [70]. Teriflunamid (Aubagio ), otoantijenlere karşı gelişen B ve T hücre aktivasyonunu, proliferasyonunu ve fonksiyonlarını azaltır [71]. Yan etkileri karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik, saç dökülmesi, GİS bulguları ve immünsüpresyondur [71] Üçüncü basamak tedaviler Natalizumab (Tysabri ; Anti-VLA-4 AB), etkisini T hücrelerinin kan beyin bariyerinden MSS ye geçişini engelleyerek gösterir [68]. Tekrarlayan MS in tedavisi için 4 haftada bir monoterapi amaçlı intravenöz infüzyonu gerekmektedir. Engelliliğin kalıcı ilerlemesi riski ve klinik relaps oranını azalttığı gösterilmiş olsa da [72] önceki immünsüpresif kullanımı ve veya tedavi süresinin uzaması, hastada anti-jc antikorlarının bulunduğu zaman Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML) ortaya çıkmasına sebep olmaktadır [73]. Bu nedenle hasta tedaviye başlanmadan önce hastada JC antikorları aranmalıdır ve sadece önceki alternatif ilk basamak tedavilere tahammülsüzlük veya yanıtsızlık gelişen ve son bir yılda 1 veya daha fazla atak geçirenlerde kullanılmalıdır [74]. Diğer sık yan etkileri arasında baş ağrısı, yorgunluk, idrar yolları enfeksiyonu, eklem ve göğüs ağrısı yer almaktadır [75]. Alemtuzumab (Lemtrada ; anti-cd52), lenfositlerin büyük çoğunluğunu hedef alan monoklonal bir antikordur. Yılda bir kez damardan uygulanır. İlk uygulama 5 gün üst üste, ikinci uygulama 3 gün üst üste verilir. Arada başka bir tedavi verilmez. Otoimmun reaksiyon ciddi yan etkisidir [76, 77] Dördüncü basamak tedaviler İmmunsupresif ilaçlar olarak kullanılan azatiyopurin, siklofosfamid, metotreksat, mitoksantron immun sistemin önemli komponentleri üzerinde yarattıkları inhibitör etki nedeni ile immun disfonksiyona neden olurlar. Özellikle progresif seyir gösteren MS alt tiplerinde ve immunmodulatuar tedaviye dirençli olgularda yaygın olarak kullanılmaktadırlar [78] Mitoksantron (Novatron ), nörolojik engelliliği azaltan bir immünsüpresandır. Yılda 4 kez IV olarak kullanılır (en fazla 8-12 doz) ve MS in progresif ve RRMS tiplerinde endikedir. Günümüzde MS in progresif tipleri için onaylanmış tek ilaçtır. Bununla birlikte, lökopeni, alopesi ve karaciğer fonksiyon anormalliği yanında doza bağımlı kardiyotoksisite nedeniyle kullanımı sınırlıdır [68]. 17

27 Siklofosfamid (Endoksan ), alkilleyici bir ajan olup lenfositler dahil hızla bölünen hücrelere sitotoksik etkiyle bağışıklık sistemini baskılar. Hem relapslarla giden hem de progresif seyreden MS tiplerinde faydalı olduğu bildirilmiştir. ACTH ve metilprednizolon ile birlikte kullanımın yararlı olduğu öne sürülmüştür. Hemorajik sistit ve malignite gelişimi ciddi yan etkileridir. Klasik tedavi yöntemlerinin başarısız kaldığı durumlarda siklofosfamid kullanan kurumlar vardır [28] Yeni tedavi seçenekleri Yeni tedavi seçeneği oluşturan bu ajanlar onay ve klinik çalışmaların çeşitli aşamalarında bulunmaktadır. Bunlar monoklonal antikorlar olan ocrelizumab (anti-cd20), daclizumab (Zenepax ; anti-cd25) ve oral alınan bir ajan olan laquinimod u içerir [77]. Laquinimod, hastalık patogenezi üzerinde etkisi henüz tam aydınlatılamamış bir ajandır bununla birlikte bilinen önemli bir immunsupresyona yol açmadığıdır [77]. Lökositlerin MSS içerisine geçişini engelleyerek antiinflamatuar bir etki gösterir [77]. Muhtemelen nöroprotektif bir etkisi de vardır [77]. Ocrelizumab (anti-cd20), B lenfositlerden salınan CD 20 yi bağlayarak lenfositlerin sebep olduğu kompleman bağımlı ve antikor bağımlı sitotoksite ile apopitozu baskılar [77]. Özellikle PPMS ve RRMS tiplerinin tedavisinde kullanımı üzerine çalışmalar vardır [77]. Ocrelizumab kullanımı açısından ciddi kaygılar vardır. Fırsatçı enfeksiyonlar dışında, bir hastada kullanımı sonrasında kısa sürede beyin ödemi gelişimi ve ölüm bildirilmiştir [77] Daclizumab (Zenepax ; anti-cd25) ın, T hücrelerin aktive ve prolifere olmasını sağlayan IL-2 reseptörlerine bağlanarak aktif haldeki T hücrelerini inhibe etmesinin dışında bağışıklık sistemi üzerinde daha birçok eylemi olduğu görülmüştür [77]. Henüz bildirilmiş endişe verici bir yan etkiye rastlanmamış olup faz-iii çalışmaları devam etmektedir [77] Expanded Disability Status Scale (EDSS) EDSS her bir basamağındaki artış ile işlevlerde kötüleşmeyi gösteren 10 basamaklı bir ölçektir. Puan, her 6 sistemdeki puanlarla ifade edilen, yürüyebilirlik ve çalışma yeteneğinin ölçülmesine dayanır. Sıfır ın anlamı belirti ve bulgu yok demektir; 1-3 hafif özürlülük ile ona hiç bulgu eşlik etmemesi ya da yürümede minimal bozulma ile birliktedir orta derecede bir özürlülüğü gösterir ve yürümede bir bozukluk tabloya eşlik eder. 100m yürümek için bastona ihtiyaç olduğunda EDSS puanı 6.0 dır EDSS: 8.0 tekerlekli sandalyeye mutlak bağımlılığı ğösterir. EDSS: 10 ise multipl skleroz nedeniyle ölümü ifade eder. [28] 18

28 Multiple Sclerosis Severity Score (MSSS) MS şiddet skoru (MSSS) yeni tanıtılmış bir testtir. On Avrupa ülkesi ve Avustralya'daki 9892 hastadan, yıllar içindeki hastalık gidişatı ve EDSS skoru şeklinde; iki kritik bilginin araştırmacılar tarafından toplanmasıyla oluşturulan veri tabanı temel alınmıştır. Algoritma; aynı hastalık sürecindeki hastaların engellilik dağılımları ile EDSS skorlarını ilişkilendirmektedir [79]. Böylece kısa dönemde orta düzey engellilik gösteren ya da orta derece uzunluktaki dönemde şiddetli engellilik gösteren hastalar göreceli olarak benzer yükseklikte MSSS puanı alabilecektir. (Şekil 1) Hastalık şiddeti hakkındaki birçok çalışma kronik MS'i değişik tanımlamalarla sınırladığı için (10 ya da 20 yıl sonra EDSS<2 veya 3 olması), kronikliği belirlemek için hastaların uzun periyotlar içinde takip edilmesi gerekmektedir [80]. Multiple Sklerosis Severity Score (MSSS) değerlerini hesaplamak için bu değerlerin küresel ve yerel olarak hesaplanmasını ve buna dayalı Kruskal-Wallis testleri gerçekleştiren bir program adlı internet sitesinden yüklenerek pratik bir şekilde kullanılabilir [79]. Şekil 1. Avrupalı 9,892 hastadan geliştirilen Global Multiple Sclerosis Severity Score (MSSS) tablosu [79]. (Bireysel olarak bir hasta için MSSS, hastanın EDSS değerine karşılık gelen sütunun ve MS in ortaya çıkışından bu yana geçen sürenin yıl olarak karşılık geldiği satırın bulunarak kesiştirilmesiyle belirlenmektedir. Onluk bölümler renkler ile kodlanmış olup, farklı hastalık sürelerindeki hastalık ilerleme dağılımını göstermektedir.) 19

29 20

30 3. GEREÇ VE YÖNTEMLER 3.1. Hasta grubu ve çalışmaya alınma kriterleri Çalışmaya alınan aileler İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Nöroloji Ana bilim Dalı Multipl Skleroz ve Miyelin hastalıkları birimi tarafından 1979 ve 2015 yılları arasında takip edilen veya bu kliniğe refere edilen aileler arasından seçildi. Aile içinde bir bireyin MS, diğer birey veya bireylerin MS, KİS ve ya RİS olduğu toplam 200 aile olduğu belirlendi. Multiple Skleroz polikliniğine Ocak 2015 ve Kasım 2015 tarihleri arasında başvuran, etkilenmiş birey bilgilerine net ulaşılabilen ve ailede etkilenmiş tüm bireylerin 2010 McDonald kriterlerine göre kesin MS tanısı aldığı 50 aileden 110 hasta değerlendirildi. Dosyaları taranan hastaların, klinik bilgileri ve soyağacı grafikleri poliklinik başvuruları sırasında ve özel hasta görüşmeleri ile güncellendi. Carter etkisinin araştırılması için poliklinik veritabanına kayıtlı 200 multipleks aileden ebeveyn ve çocuğun hasta olduğu 23 aile belirlendi. Bunlardan bir ailede etkilenen diğer birey KİS tanısı aldığı için, bir ailede etkilenen diğer birey RİS tanısı aldığı için ve bir ailenin de bireylerine ulaşılamadığı için çalışmadan çıkarıldı. Bu 20 aileden 40 hasta Carter etkisinin araştırılması için değerlendirildi Soyağaçları Her iki çalışma için toplamda 56 multipleks soyağacı değerlendirildi. Soyağaçları Microsoft Windows 7 Paint, kullanılarak çizildi. ( Ek-IV) Powerpoint ve Open Office programları 3.3. İstatistik Parametreler Cinsiyet, doğum tarihi, başlangıç belirtisi, yakınma başlangıç tarihi, hastalık başlangıç yaşı, birinci ve ikinci atak tarihleri, hastalık başladıktan sonra izleyen 5 yıl içindeki toplam atak sayıları, ilk ataklarından düzelip düzelmedikleri ve ilk ataklarında atak tedavisi alıp almadıkları, hastalık sürecini kontrol eden tedaviler alıp almadıkları, DMT başlangıç tarihleri, hastalık seyri boyunca en ağır aldıkları tedavi ve son kullandıkları tedavi, hastalığın ağırlıklı olarak hangi semptomlarla seyrettiği, hastalığın progresif olup olmadığı, progresif olan hastanın progresif olduğu kabul edilen tarihi, son poliklinik kontrolleri sırasında hesaplanan EDSS puanı ve hesaplandığı tarihi, MSSS değerleri kullanıldı. 21