GÜNCEL KILAVUZLAR IŞIĞINDA HİPERTANSİYON TEDAVİSİ. Dr. İstemihan Tengiz İzmir Ü. Medicalpark Hastanesi Kardiyoloji AD

Transkript

1 GÜNCEL KILAVUZLAR IŞIĞINDA HİPERTANSİYON TEDAVİSİ Dr. İstemihan Tengiz İzmir Ü. Medicalpark Hastanesi Kardiyoloji AD

2 Türkiye de ölümlerin %50 si Kardiyovasküler nedenli Tüm ölümlerin % 25 inden HİPERTANSİYON sorumlu

3 Antihipertansif İlaç Kullanımı

4

5 Hekimler Tarafından Belirtilen Hedefe Ulaşamama Nedenleri İtalya Fransa İngiltere Kötü hasta kompliansı Etkisiz tedavi Yan etkiler

6 Hedefe Ulaşılamayan Hastalarda Uygulanan Tedavi Stratejileri % 84 Aynen repete Doz artışı İlaç ekleme İlaç Değiştirme

7

8 KB kontrolünün düşük olmasının temel nedenleri: 1. Doktorun ataleti 2. Hastanın tedaviye düşük uyumu 3. Kronik hastalıklara yaklaşımda sağlık sistemindeki eksiklikler

9 2011 Canadian Hypertension Education Program Recommendations

10

11

12 Hipertansif Hastanın Değerlendirilmesi Kan basıncı düzeylerinin saptanması ANAMNEZ FİZİK MUAYENE LABORATUVAR İNCELEMELERİ (Sekonder nedenlerin belirlenmesi) 1. Diğer risk faktörlerinin araştırılması 2. Subklinik organ hasarının varlığının ve yaygınlığının değerlendirilmesi 3. Eşlik eden hastalıkların, kardiyovasküler ve renal komplikasyonların araştırılması

13 Değişik Ölçümlerde Hipertansiyon Tanımı İçin Kan Basıncı Eşik Değerleri Sistolik KB (mmhg) Ofis/klinik KB saatlik KB Gündüz KB Gece KB Evde KB Diastolik KB (mmhg)

14 Sekonder HT Nedenleri-I Renal Hastalıklar Parankimal renal hastalıklar -Akut glomerülonefrit -Kronik nefrit -Polikistik böbrek hastalığı -Diyabetik nefropati Renovasküler hastalık Renin salgılayan tümörler Primer Na retansiyonu: Liddle send., Gordon send. Obstrüktif üropati Endokrin Sistem Hastalıkları Hipofiz bezi hastalıkları: Akromegali Tiroid bezi hastalıkları: Hipo/Hipertiroidizm Paratiroid bez hastalıkları: Hiperparatiroidizm Adrenal bez hastalıkları: Cushing sendromu, Primer hiperaldosteronizm, Feokromositoma Ekstraadrenal kromaffin tümörler Karsinoidler

15 Sekonder HT Nedenleri-II Diğer Aort koarktasyonu Gebelikle ilişkili hipertansiyon Uyku apnesi sendromu Nörolojik hast. Akut stres Polisitemi, İntravasküler volüm artışı Yüksek debili durumlar (AY, PDA, AV fistül, tirotoksikoz, Paget hast, Beriberi) Ekzojen hormon veya ilaç alımı Östrojenler, Mineralokortikoidler, Glukokortikoidler, Anabolik steroidler Sempatomimetik ilaçlar, NSAID ler, Siklosporin, Eritropoetin MAO inhibitörleri, Sibutramin, Buspiron, Kokain, Alkol, Nikotin Meyankökü, Tiramin içeren gıdalar (sıklıkla MAO ile birlikte) Ağır metaller

16 Sekonder HT Nedenleri Yaygın nedenler Yaygın olmayan nedenler Renal parankimal hastalık Feokromositoma Renal arter stenozu Cushing sendromu Primer aldosteronizm 16

17

18 Aile öyküsü ve klinik öyküde sekonder HT a ilişkin işaretler Ailede renal hastalık öyküsü Polikistik böbrek hast. Renal hast., hematüri, NSAİD abuse Renal parankimal hast. Terleme, başağrısı, çarpıntı epizodları Feokromasitoma Kas zayıflığı ve tetani epizodları Aldosteronizm Horlama, gündüz somnolans, obezite Obstrüktif uyku apnesi

19 Sekonder HT düşündüren bulgular-i Yaş <25 veya >55 olması Ciddi hipertansiyon >180/110 mmhg Çarpıntı, solukluk, terleme ve titremeyle birlikte nöbet halinde gelen hipertansiyon atakları İlk değerlendirmede sistemik yakınmaların varlığı Deride nörofibromatoz bulgusu Cushing sendromu özellikleri Palpasyonda büyümüş böbrekler Bilateral abdominal kitle

20 Sekonder HT düşündüren bulgular-ii Oskültasyonda abdominal üfürümler (özellikle diyastolik bileşeni var ise) Oskültasyonda prekordiyal veya göğüs üfürümleri Femoral nabızların azalması veya gecikmesi ve femoral KB nin azalması Hedef organ hasarlarının varlığı (ileri evre retinopati, LVH, serum kr >1.5 mg/dl) Laboratuvar testlerinde bozukluk (Hiperglisemi, hipokalemi, hipernatremi, hiperkalsemi) ACEİ veya ARB kullanımını takiben gelişen ABY

21 Rutin testler Hemoglobin ve/veya hematokrit Açlık plazma glukozu Toplam kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol Açlık serum trigliserid düzeyi Serum potasyum ve sodyum düzeyi Serum ürik asit düzeyi Serum kreatinin düzeyi (hesaplanmış GFR ile birlikte) İdrar tahlili: Mikroskopik inceleme; dipstick ile proteinüri testi, mikroalbüminüri testi Elektrokardiyogram

22 Ek Testler* Hemoglobin A1c [açlık plazma glukozu >5.6 mmol/l (>102 mg/dl) ise veya diyabet tanısı varsa] Proteinüri miktar tayini ( dipstick testi pozitif ise) İdrarda potasyum ve sodyum konsantrasyonu ve oranı Ev ve 24 saat ambulatuar kan basıncı ölçümü Ekokardiyogram Karotis ultrasonografisi Periferik arter/abdominal ultrasonografi Nabız akım hızı (pulse wave velocity) Ayak bileği-brakial indeks Fundoskopi *Hikâye, fizik muayene ve rutin test sonuçlarına göre karar verilir.

23 Prognozu Etkileyen Faktörler RİSK FAKTÖRLERİ SUBKLİNİK ORGAN HASARI Erkek cinsiyet Yaş (Erkek > 55 yaş / Kadın >65 yaş) Sigara Dislipidemi [TK>190, LDL>115, HDL< 40(E), 46 (K), TG>150 mg/dl] Açlık plazma glukozu: mg/dl Bozulmuş glukoz tolerans testi Obezite (VKİ >30 kg/m 2 ) Abdominal obezite [>102 cm (E), 88 cm (K)] Ailede erken KV hastalık [<55 yaş (E), <65 yaş(k)] Nabız basıncı (yaşlılıarda) 60 mmhg EKG de SVH (S-L>38 mm, C>2440 mm/ms) EKO da SVH [SVKİ >125 (E), >110 (K) g/m 2 ] Karotis duvar kalınlaşması (IMT>0.9 mm) veya plak Karotis-femoral PWV > 10 m/s Ayak bileği/brakiyel KB indeksi <0.9 egfr (<60 ml/dak/1.73 m 2 veya kreatinin klirensi (<60 ml/dak) düşüklüğü Mikroalbuminüri mg/gün veya A-C oranı ( mg/g 22 (E), 31 (K) mg/g kreatinin (tercihen sabah idrarı) DİABETES MELLİTUS İki ölçümde açlık plazma glukozu 126 mg/dl veya HbA1c >%7 ve/veya Yükleme sonrası plazma glukozu >198 mg/dl SAPTANMIŞ KV VEYA RENAL HASTALIK Serebrovasküler Hastalık: İskemik inme, serebral kanama, TİA Kalp Hastalığı: MI, anjina, koroner revaskülarizasyon, kalp yetmezliği Böbrek Hastalığı: egfr <30 ml/dak/1.73 m 2 olması, proteinüri (>300 mg/gün) Semptomatik alt ekstremite periferik arter hastalığı İlerlemiş Retinopati: kanama veya eksudalar, papilödem

24 Toplam Kardiyovasküler Riskin Belirlenmesi Diğer risk faktörleri, Asemptomatik organ hasarı veya Hastalık Yüksek normal SKB veya DKB Evre 1 HT SKB veya DKB Kan Basıncı (mmhg) Evre 2 HT SKB veya DKB Evre 3 HT SKB 180 veya DKB 110 Başka risk faktörü yok Düşük risk Orta dereceli risk Yüksek risk 1-2 risk faktörü Düşük risk Orta dereceli risk Orta-yüksek risk Yüksek risk 3 risk faktörü Düşük-orta dereceli risk Orta-yüksek risk Yüksek risk Yüksek risk OH, KBH evre 3 veya diyabet Orta-yüksek dereceli risk Yüksek risk Yüksek risk Yüksek-çok yüksek dereceli risk Semptomatik KVH, KBH evre 4 veya organ hasarı/risk faktörleri ile birlikte diyabet Çok yüksek risk Çok yüksek risk Çok yüksek risk Çok yüksek risk

25 Tedavi Yaklaşımı Diğer risk faktörleri, Asemptomatik organ hasarı veya Hastalık Yüksek normal SKB veya DKB Başka risk faktörü yok Girişim yok 1-2 risk faktörü 3 risk faktörü OH, KBH evre 3 veya diyabet Semptomatik KVH, KBH evre 4 veya organ hasarı/risk faktörleri ile birlikte diyabet Yaşam tarzı değişiklikleri KB girişimi yok Yaşam tarzı değişiklikleri KB girişimi yok Yaşam tarzı değişiklikleri KB girişimi yok Yaşam tarzı değişiklikleri KB girişimi yok Evre 1 HT SKB veya DKB Birkaç ay yaşam tarzı değişiklikleri <140/90 hedefleyen KB ilaçları eklenmesi Birkaç hafta yaşam tarzı değişiklikleri <140/90 hedefleyen KB ilaçları eklenmesi Birkaç hafta yaşam tarzı değişiklikleri <140/90 hedefleyen KB ilaçları eklenmesi Yaşam tarzı değişiklikleri <140/90 hedefleyen KB ilaçları Yaşam tarzı değişiklikleri <140/90 hedefleyen KB ilaçları Kan Basıncı (mmhg) Evre 2 HT SKB veya DKB Birkaç hafta yaşam tarzı değişiklikleri <140/90 hedefleyen KB ilaçları eklenmesi Birkaç hafta yaşam tarzı değişiklikleri <140/90 hedefleyen KB ilaçları eklenmesi Yaşam tarzı değişiklikleri <140/90 hedefleyen KB ilaçları Yaşam tarzı değişiklikleri <140/90 hedefleyen KB ilaçları Yaşam tarzı değişiklikleri <140/90 hedefleyen KB ilaçları Evre 3 HT SKB 180 veya DKB 110 Yaşam tarzı değişiklikleri Derhal <140/90 hedefleyen KB ilaçları Yaşam tarzı değişiklikleri Derhal <140/90 hedefleyen KB ilaçları Yaşam tarzı değişiklikleri Derhal <140/90 hedefleyen KB ilaçları Yaşam tarzı değişiklikleri Derhal <140/90 hedefleyen KB ilaçları Yaşam tarzı değişiklikleri Derhal <140/90 hedefleyen KB ilaçları

26 Modifikasyon SKB azalması Kilo verilmesi DASH diyeti Na kısıtlaması Fiziksel aktivite 5-10 mmhg/10kg 8-14 mmhg 2-8 mmhg 4-9 mmhg Alkol kısıtlaması 2-4 mmhg

27 ESC 2013 Antihipertansif İlaçların Seçimi Antihipertansif tedavinin temel yararları kullanılan ilaçlardan bağımsız olarak doğrudan kan basıncının düşürülmesine bağlıdır. Mevcut büyük ölçekli meta-analizler ilaç sınıfları arasında klinik açıdan önemli farklar göstermemektedir. Yaşa ve cinsiyete göre farklı seçimlerin yapılmasını destekleyen hiçbir kanıt yoktur (doğurganlık çağındaki kadınlarda RAAS blokörleri kullanımında dikkatli olunması hariç)

28 ESC 2013 Antihipertansif İlaçların Seçimi Bazı ilaç sınıflarının belirli koşullardaki çalışmalarda tercihen kullanıldığı veya organ hasarının spesifik tiplerinde daha yüksek etkinlik gösterdiği bilgisine dayanılarak özel koşullarda ilaç seçiminin düşünülmesi önerilmektedir.

29 Antihipertansif tedavi: Tercih edilen ilaçlar Subklinik organ hasarı Sol ventrikül hipertrofisi Asemptomatik ateroskleroz Mikroalbuminüri Renal disfonksiyon Klinik olay İnme hikayesi MI hikayesi Angina pectoris Kalp yetersizliği Aortik anevrizma Atrial fibrilasyon Hız kontrolü için SDBY/proteinüri Periferik arter hast. Diğer Izole sistolik HT (Yaşlılar) Metabolik send. Diabetes mellitus Gebelik Siyah ırk ACEI, ARB, KKB KKB, ACEI ACEI, ARB ACEI, ARB KB düşüren herhangi bir ajan BB, ACEI, ARB BB, KKB Diüretik, BB, ACEI, ARB, Mineralokortikoid antagonisti BB ARB, ACEI, BB, Mineralokortikoid antagonisti BB, Non-dihidropiridin KKB ACEI, ARB ACEI, KKB Diüretik, KKB ACEI, ARB, KKB ACEI, ARB KKB, Metildopa, BB Diüretik, KKB

30 Bazı Antihipertansif İlaçların Kullanımı için Mutlak ve Olası Kontrendikasyonlar İlaç Mutlak Olası Tiyazid diüretikler Gut Metabolik sendrom, glukoz intoleransı, gebelik, hiperkalsemi, hipokalemi Beta blokerler Kalsiyum antagonistleri (dihidropiridin) Kalsiyum antagonistleri (verapamil, diltiazem) ACE inhibitörleri Anjiyotensin reseptör blokerleri Mineralokortikoid reseptör antagonistleri Astım A-V blok (2. veya 3. derece) A-V blok (2. veya 3. derece, trifasiküler blok), ciddi SV disfonksiyonu, kalp yetersizliği Gebelik, anjiyonörotik ödem, hiperkalemi, bilateral renal arter stenozu Gebelik, hiperkalemi, bilateral renal arter stenozu Akut veya ciddi renal yetersizlik (egfr <30 ml/dak), hiperkalemi Metabolik sendrom, glukoz intoleransı, sporcular ve fiziksel olarak aktif hastalar, KOAH (vazodilatör beta blokerler hariç) Taşiaritmi, kalp yetersizliği Doğurganlık çağındaki kadınlar Doğurganlık çağındaki kadınlar

31 İdeal antihipertansif ilaç var mı? veya İdeal ilacın özellikleri neler olmalı?

32 İdeal antihipertansif ilacın özellikleri Kan basıncını etkin bir şekilde düşürmeli Yan etkileri az olmalı Maliyeti kabul edilebilir düzeyde olmalı Diğer hastalıklara olumsuz etkisi olmamalı Yaşam kalitesini bozmamalı Günde tek veya en fazla iki dozda kullanılmalı Periferik vasküler direnci azaltmalı Kardiyak uyarı veya baskılanma yapmamalı Sodyum ve sıvı birikimine neden olmamalı Psödotolerans gelişimine neden olmamalı Renin-anjiotensin-aldosteron sistemini uyarmamalı Kalp, beyin ve böbrek kan akımını bozmamalı

33 Mantık sizi A noktasından B noktasına götürür. Hayal gücü ise her yere.

34 Evre 1 dışındaki hipertansif populasyonda monoterapi ile hedef KB değerlerine ulaşma oranı düşük (%20-30) Tek ilaçtan beklenen KB düşüşleri SKB 7~13 mmhg DKB 4~8 mmhg Hedef KB değerlerine ulaşmak için, hastaların büyük bir bölümünde birden fazla ajanla tedavi gereklidir

35

36 Neden Monoterapi Yetersiz? Bir antihipertansif etki gösterirken karşı patofizyolojik mekanizmaları uyarabilir

37 Kombinasyon, ilacın dozunu iki katına çıkartmaktan 5 kat daha etkili Wald DS. Am J Med. 2009;122:

38 Çalışma (Ulaşılan SKB) ASCOT-BPLA (136.9 mmhg) ALLHAT (138 mmhg) IDNT (138 mmhg) RENAAL (141 mmhg) UKPDS (144 mmhg) ABCD (132 mmhg) MDRD (132 mmhg) HOT (138 mmhg) AASK (128 mmhg) Am J Med 2004;116(5A):30S 8 Lancet 2005;366: Antihipertansif ilaçların ortalama sayısı

39 Hipertansiyon Evre Oranları Türk hipertansiyon prevalans çalışması. J Hypertens2005

40 Hangi ilaçlar kombine edilmeli? Yeşil koyu çizgiler: Tercih edilen kombinasyonlar Yeşil kesik çizgi: Bazı sınırlamalar olmakla birlikte yararlı kombinasyon Siyah kesik çizgiler: Mümkün olabilen fakat daha az kanıt olan kombinasyonlar Kırmızı koyu çizgi: Önerilmeyen kombinasyon

41 NaCl Alımı 24 saatlik idrar Na+ (meq/gün) Cinsiyet Sayı Ortalama SD Tüm grup Erkek Kadın saatlik NaCl Alımı (gr/gün) Cinsiyet Sayı Ortalama SD Tüm grup Erkek ,31 8,67 Kadın ,83 7,86 SALTURK çalışması

42 Hemodinamik olarak aditif antihipertansif etki

43 Mantık sizi A noktasından B noktasına götürür.

44 Monoterapi? Kombinasyon?

45 Hangi ilaçlar kombine edilmeli? İkili kombinasyona rağmen %15-20 hastada hedef KB değerlerine ulaşılamamaktadır Üçlü kombinasyon gerektiğinde: RAAS blokörü + KKB + Diüretik (Efektif dozda)

46 Hedef KB Değerleri?

47 ESC 2013 Düşük-Yüksek tüm risk gruplarında Hedef KB <140/90 mmhg Özel gruplar için özel öneriler

48 ESC 2013 Yaşlılarda hipertansiyon tedavisine başlama için sistolik KB sınır değeri 160 mmhg olarak değiştirildi; Hedef sistolik KB değeri de mmhg arası olarak verildi.

49 ESC 2013 Diyabetiklerde kan basıncı hedefi <130/80 mmhg yerine <140/85 mmhg olarak değiştirildi.

50 ESC 2013 Nefropatili olgularda sistolik KB hedefi <140 mmhg Aşikar proteinüri varlığında, egfr deki değişikliklerin izlenmesi şartıyla, <130 mmhg sistolik KB değeri düşünülebilir

51 BHS 2011

52 BHS 2011

53 BHS Tedavi Önerileri (2011) <55 yaş 55 yaş veya siyah ırk basamak 1 A C* basamak 2 basamak 3 A A + C* * KKB tercih et fakat ödem varsa veya KKY riski yüksek ise tiyazid + C + D diüretik düşün basamak 4 Diüretik veya alfa-bloker veya beta-bloker ekle HT uzmanına danış A: ACE inhibitorü veya ARB, C: Calcium-kanal blokeri D: Diuretik (tiazid) Hypertension: management in adults in primary care: partial update. London: Royal College of Physicians, 2011

54 CHEP Zorunlu endikasyon olmadıkça sistolik-diyastolik HT tedavisi HEDEF <140/90 mmhg YTD Başlangıç tedavisi KB değerleri sistolik hedeften >20 mmhg veya diyastolik hedeften >10 mmhg ise başlangıç tedavisi olarak ikili kombinasyon düşünülebilir. Tiyazid ACEI ARB Uzun etkili KKB Betablokör* Düşünülmeli Uyumsuzluk Sekonder HT Iİaç etkileşimi Uygunsuz yaşam tarzı Beyaz önlük etkisi İkili Kombinasyon Üçlü veya dörtlü Kombinasyon *Beta blokörler 60 yaş ve üzeri hastalarda ilk seçenek olarak düşünülmemelidir.

55 CHEP Zorunlu endikasyon olmadıkça izole sistolik HT tedavisi HEDEF <140 mmhg, Yaş > 80 yıl ise <150 mmhg YTD Tiyazid ARB Uzun etkili KKB Düşünülmeli Uyumsuzluk Sekonder HT Iİaç etkileşimi Uygunsuz yaşam tarzı Beyaz önlük etkisi İkili Tedavi Üçlü Tedavi *Eğer KB halen kontrol altında değilse veya yan etkiler varsa, diğer antihipertansif ilaçlar ile kombinasyon düşünülebilir (ACEİ, alfa blokör, santral etkili ajanlar veya nondihidro. KKB gibi).

56 Doç. Dr. Uğur Önsel Türk dağ fare doğurdu

57 JNC8: KB Hedefleri >60 yaş <150/90 mmhg <60 yaş KBH DM <140/90 mmhg

58 JNC8: Başlangıç Tedavisi Siyahi olmayan tüm hastalarda Tiazid diüretikler Ca kanal blokerleri ACE inhibitörleri ARB

59 JNC8: Başlangıç Tedavisi Siyahi hastalarda Tiazid diüretikler Ca kanal blokerleri olmalı >18 yaş ve KBH varlığında antihipertansif ilaç seçimi ACEİ veya ARB içermelidir. Bu durum ırk ve diyabet varlığından bağımsızdır.

60

61 JNC 8 in aksine HT tedavisi başlama sınırı yaşa göre verilmedi. Yaşa bakılmaksızın 140/90 üzerinde ilaç tedavisi önerildi. Evre 1 HT da ilk tercih olarak tiyazid, ACEİ, ARB, KKB kullanılabilir dendi ve de bir çok hasta için tiyazidlerin ilk tercih olması vurgulandı. BB lere bu algoritmada da ilk tercihler arasında verilmedi. Evre 2 HT da başlangıç tedavi olarak tiyazid ile ACEİ, ARB veya KKB kombinasyonu ya da ACEİ ile KKB kombinasyonu önerildi. KB hedefi olarak birçok hasta için hedefin <140/90 olduğu, buna karşın LV hipertrofisi, sistolik veya diyastolik disfonksiyon, DM veya KBH gibi durumlarda rakam vermeksizin daha düşük değerlerin hedeflenebileceği vurgulandı.

62

63 Hipertansiyon Tedavisi: AMAÇ MI KAH Kalp yetersizliği İnme Serebral kanama LV hipertrofisi Hipertansiyon KBY Aortik anevrizma Periferik arter hast. Retinopati Hipertansif ensefalopati Tümü Vasküler

64 Hipertansiyon Tedavisi: AMAÇ Tedavinin birincil amacı: Kardiyovasküler komplikasyonların önlenmesidir. Tüm ilaçlar komplikasyonları azaltıyor mu? Sınıf etkisi var mıdır? Moleküler özellikler önemli midir?...

65 Prognoz nasıl iyileştirilebilir? 1. Etkili KB düşürülmesi

66 KB Kontrolü KV Olayları Azaltmaktadır SKB da 2 mmhg düşüş İKH na bağlı mortalitede %7 İnmeye bağlı mortalitede %10 risk azalması Lewington S, et al. Lancet 2002;360:

67 Prognoz nasıl iyileştirilebilir? 1. Etkili KB düşürülmesi 2. İlaca ait spesifik özellikler

68 Endotel Disfonksiyonu Doku hasarı MI, inme Remodeling Hedef organ hasarı Vasküler hastalık Vasküler disfonksiyon Hedef organ hasarı KKY, KBY Son - dönem organ yetm. Hipertansiyon ÖLÜM Adapted 2003 from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991; Gibbons 1999.

69 Tüm Antihipertansifler Aynı Değil! Farklı anti-hipertansif tedavilerle Kan Basıncı eşit olarak düşürülse bile prognozlar farklı olmaktadır...

70 HİPERTANSİYON TEDAVİSİNDE SEÇİLECEK İLAÇ I. Etkin Sürekli Kan Basıncı Kontrolü II. Kan Basıncını Düşürme dışında olumlu etkiler Hedef organ koruma Metabolik olumlu etki

71 Antihipertansif Ajanların Metabolik Etkileri İLAÇ GRUBU Alfa1 reseptör blokörleri ACEİ ARB KKB Beta blokörler Tiazid diüretikleri METABOLİK ETKİ Olumlu TK ve TG HDL ve insülin duyarlılığı Nötr etkili Olumsuz Dislipidemi, KH metabolizmasında bozulma, hiperürisemi *Kardiyoselektif, İSA pozitif olanlar ve yeni jenerasyon beta blokörler olumlu olb. **Tiazid dozu 25 mg/gün üzerinde değil ise insülin duyarlılığı önemli ölçüde azalmıyor

72 Werner N, Nickenig G. Eur Heart J. 2003; 5(suppl A): A9-A13 Endotel Disfonksiyonu - HT Ang II Azalmış NO biyoaktivitesi ROS NO Makrofaj Endotel VSMC + Kemotaktik faktörler (MCP-1) Selectinler NO NO NO Vazodilatasyon - - ICAMs İntegrinler

73 Koroner arter hastalığı Ateroskleroz Plak rüptürü Endotelyal disfonksiyon Anjiyotensin II Miyokardiyal infarktüs Risk faktörleri Remodelling Kalp yetersizliği Hipertansiyon Ölüm

74 Kardiyo-renal süreç Doku hasarı (MI, renal yetersizlik) Aterotromboz ve progresif KV/Renal hastalık Patolojik remodelling Erken doku disfonksiyonu Hedef organ hasarı Oksidatif ve mekanik stress İnflamasyon End-organ yetersizliği (KKY, SDBY) Risk faktörleri ÖLÜM Dzau et al. Circulation 2006;114:

75 Albuminüri Glomeruler ve aynı zamanda jeneralize vasküler hasarın erken bir göstergesidir Normal vasküler yapı albumin Vasküler hasar albumin Albuminüri

76 Mikroalbuminürinin KV sonlanım noktaları üzerine etkisi Çalışma Populasyon İzlem (yıl) KV olay risk artışı PREVEND Genel EPIC-Norfolk Genel FHS Genel LIFE HT MONICA HT HOPE KV riski yüksek IDNT DM,nefropati, HT

77 ACEI: Diyabetik hastalarda nefropati progresyonunu yavaşlatırlar Çalışma Hasta (n) Tedavi Süre Sonlanım Sonuçlar (p 0.05) BENEDICT 1 DM, HT, MA yok (1204) Trandolapril vs verapamil vs dual vs PL UKPDS 2 DM, HT (758) Kaptopril Atenolol MICRO- HOPE 3 DM + 55 y, 1 KVH RF, MA yok (3577) ADVANCE 4 DM + 55 y, KVH RF (11,140) 3.6 y Persistent MA 9 y DM ilişkili sonlanım, UAE Ramipril vs PL 4.5 y Komposit KVH sonlanım, aşikar nefropati Perindopril/ indapamide vs PL 4.3 y KVH sonlanım, renal hastalık Trandolapril veya trandolapril + verapamil ile %43 risk 5% (kaptopril) ve 9% (atenolol) hastada MA (ns) 15.3% (ramipril) vs 19.8% (PL) hastada KVH sonlanımları Makro/mikro vasküler olaylarda %9 risk 1. Ruggenenti P, et al. N Engl J Med. 2004;351: ; 2. UKPDS. BMJ. 1998; 317:713 20; 3. HOPE Study Investigators. Lancet. 2000;355:253 9; 4. Patel A, et al. Lancet. 2007;370:

78 RAAS blokörleri=antiproteinürik etki=nefroprotektif etki Normal Diabet ACEI/ARB Dilate afferent arteriol Konstrikte efferent arteriol Azalmış konstriksiyon Proksimal tubul Albuminüri İnflamasyon

79 Diyabetik Hastalarda Antihipertansif İlaçların Proteinüri Üzerine Etkisi 100 çalışmanın metaanalizi (2494 hasta) * * Proteinüri Albuminüri * p < 0.05 vs Kontrol RAAS blokörleri KKB β-blokörler Kontrol Kasiske et al Ann Intern Med 1993

80 Rölatif Risk Azalması %20 Al-Mallah M. Do angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers prevent diabetes mellitus? A meta-analysis. Cardiol J. 2010;17(5):

81 Yeni DM gelişimini önleme İskelet kası perfüzyonunda Periferde glikozun dokulara geçişinde Pankreasdan insülinin dolaşıma geçişinde β hücre disfonksiyonunda düzelme PPAR-γ aktivasyonu

82 Yeni AF gelişimi RAS inhibisyonu ile Tüm olgularda %18 KY olgularında %43 azalmakta

83 AF gelişimini önleme Sol atrial dilatasyon ve fibroziste azalma Atrial ileti hızında yavaşlama Sempatik tonusun azalması LV diyastolik basıncında azalma

84 Antihipertansif Etki ACE-İNHİBİSYONU Endotel fonksiyonlarına olumlu etki Antiaterosklerotik etki gösterirler Sol ventrikül hipertrofisinde progresif azalma sağlarlar Diyastolik işlevi düzeltirler Albuminüriyi azaltarak renoprotektif etki İnsülin direncinde azalma ve yeni DM gelişimini azaltıcı etki AF gelişimini azaltıcı etki

85 Tüm ACE inhibitörleri eşit etkinlikte mi? Sınıf etkisi var mı? Moleküler farklılıklar önemli mi?

86 ACEİ arasındaki farklılıklar Farmakokinetik -Kimyasal yapı -Ön ilaç -Metabolizma/eliminasyon yolu -Oral/doku absorbsiyonu ve penetrasyonu Farmakodinamik -ACE e bağlanma afinitesi ve gücü -Doku akümulasyonu -Diğer peptidaz aktivitesi -Nonenzimatik aktivite Sülfhidril: Antioksidan özellik Karboksil Fosfinil Emilim ve biyoyararlanım iyi Etki süresi uzun KBY gibi eşlik eden Durumlarda önemli Pleotropik etkilerde önemli P maddesi birikimi yan etkilerde önemli Sülfhidril grubuna özgü ROS temizleyici etki

87 Lipofilisite Yüksek lipofilik özellik - Oral yoldan verildiğinde absorpsiyonda - Doku penetrasyonunda - Uzun süreli doku ACE inhibisyonunda Önemli! Subissi A et al. Cardiovasc Drug Reviews 1999

88 Kardiyak ACE İnhibisyonu: 8 saat sonra Subissi A, et al. Cardiovasc Drug Rev 1999;17:

89 ACE İnhibitörlerinin Anti-oksidant Etkinliği

90 Komplike olmayan hipertansiyon tedavisinde BB kullanımı

91 Antihipertansif tedavi: BB lerinin tercih edildiği hasta grupları Klinik olay İnme hikayesi MI hikayesi Angina pectoris Kalp yetersizliği Aortik anevrizma Atrial fibrilasyonda hız kontrolü için Diğer Gebelik

92 İnmenin önlenmesinde BB lerin hafif daha düşük etkinliği santral KB ve nabız basıncını azaltmada daha az etkili olmalarına bağlanmıştır Daha fazla yan etki potansiyeline sahip oldukları LVH, cimt ve aortik sertlik gibi organ hasarlarının geriletilmesinde diğer ajanlara göre daha az etkin oldukları Kiloyu arttırma eğiliminde oldukları Özellikle diüretiklerle kombine edildiklerinde eğilimli hastalarda yeni DM gelişimini kolaylaştırabildikleri kabul edilmektedirler.

93 Geleneksel BB lere ait bu dezavantajların günümüzde daha sık kullanılmaya başlanan seliprolol, karvedilol ve nebivolol gibi vazodilatör BB lerde bulunmadığı düşünülmektedir Bu yeni BB ajanlar aortik sertliği, santral nabız basıncını atenolol ve metoprolol den daha iyi düşürmektedirler aynı zamanda insülin duyarlılığını etkilememektedirler Nebivolol un plaseboya göre HCTZ eklendiğinde Glu toleransını kötüleştirmediği ve KOAH lı hastalarda hava yolu direncine etkisinin olmadığı gösterilmiştir.

94 Hipertansiyonda Hemodinamik Progresyon Hipertansiyonun erken fazı Rölatif artmış periferik vasküler direnç (PVD) ile artmış kardiyak output (KO) Yerleşik hipertansiyon Azalmış KO ve artmış PVD Hipertansiyonun geç fazı Azalmış KO (%25) ve belirgin artmış PVD (%25) Houston MC. Primary Care Clin North Am 1991; 18:

95 Hipertansiyon tedavisinde optimal yaklaşım PVD azaltımı KO korunması Arteryel kompliyasın geliştirilmesi Organ perfüzyonunun sürdürülmesi Houston MC. Primary Care Clin North Am 1991; 18:

96 Antihipertansif ajanların hemodinamik etkileri KKB, ACEİ ve ARB PVD azalması ve KO korunması Arteryel kompliyasın geliştirilmesi ve perfüzyon β-blokörler Başlangıçta PVD artışı, kronik dönemde PVD ve KO azalması Diüretikler PVD, KO ve perfüzyon azalması, arteryal kompliyasın kötüleşmesi Houston MC. Primary Care Clin North Am 1991; 18: Rachel RE. Conn s Current Therapy 2000.

97 BB: Antihipertansif etkiler Normotansif kişilerde kan basıncında önemli azalma yapmazlar; Renin düzeyi yüksek hastalarda daha yüksek etkinlik mevcut Hangi etkilerinin antihipertansif etkinlikte ne kadar katkısı olduğu açık değil Juxtaglomeruler aparatustan β1reseptörler aracılığı ile gerçekleşen renin salgısını azalttıkları bilinmekle beraber bu etkinin kan basıncında düşmeye katkısı net olarak bilinmiyor

98 BB: Antihipertansif etkiler Santral etkilerinin antihipertansif etkinliklerine katkı sağladığı öne sürülmekte ancak bunu doğrulayacak net bulgu yok Beyine geçişi az olan beta blokörler de kan basıncını etkili şekilde düşürürler Yeni jenerasyon BB ler ile olan periferik vazodilasyon kan basıncındaki düşmeye katkı sağlar.

99 İLAÇ BB Sınıflaması MEMBRAN STABİLİZAN AKTİVİTE İLK KUŞAK: Klasik nonselektif BB Propranolol ++ 0 Timolol 0 0 Nadolol 0 0 Penbutolol 0 + Pindolol İKİNCİ KUŞAK: β 1 -selektif BB Asebutolol + + Atenolol 0 0 Bisoprolol 0 0 Esmolol 0 0 Metoprolol + 0 İNTRENSEK SEMPATİK AKTİVİTE

100 BB Sınıflaması İLAÇ MEMBRAN STABİLİZAN AKTİVİTE ÜÇÜNCÜ KUŞAK: Nonselektif BB Carteolol 0 ++ Karvedilol ++ 0 Labetalol + + ÜÇÜNCÜ KUŞAK: selektif BB Betaksolol + 0 Celiprolol 0 + Nebivolol 0 0 İNTRENSEK SEMPATİK AKTİVİTE

101 β 1 -selektivite ve negatif inotropik potansiyel açısından sıralama β 1 -selektivite Nebivolol > Bisoprolol > Metoprolol > Carvedilol > Bucindolol Negatif inotropik potansiyel Metoprolol > Carvedilol > Nebivolol Brixius K et al. Br J Pharmacol 2001; 133(8):

102 β-blokörler ve kardiyak output 0 KO azalması (%) Akut etki Uzun etki -25 Singh BN et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 1994.

103 β-blokörler ve PVD 30 PVD değişimi (%) Akut etki Uzun etki -5 Singh BN et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 1994.

104 Nebivolol & Atenolol Hemodinamik Etkiler -25% 0 +25% VASKÜLER DİRENÇ Nebivolol 5 mg Atenolol 100 mg -15, KALP ATIM HIZI +11,7 ATIM HACMİ KALP DEBİSİ De Cree J Drug Investigation 3:40-50

105 Güvenlik Profili % %16.3 %24.6 % Nebivolol Metoprolol Nifedipine Enalapril 3 aylık tedavi periyodunda yan etki insidansı Van Nueten L. Clinical Research Report 1994.

106 Atenolol, metoprolol gibi geleneksel BB ler için etkinlik ve yan etkiler bakımından endişeler söz konusudur. Hipertansiyon tedavisinde BB ler için sınıf etkisinden bahsedilemez çünkü yeni jenerasyon BB ler gerek etkinlik gerekse tolerabilite açısından diğer antihipertansif ajanlara eş değerdir. Nebivolol, etki şekli ve moleküler özellikleri bakımından diyabet ve KOAH varlığında dahi hipertansiyon tedavisinde güvenle kullanılabilir.

107 ÖZETLE.. Hipertansiyon tedavisinde esas hedef, uzun dönemde total kardiyovasküler hastalık riskinin, mortalite ve morbiditenin azaltılmasıdır. Yapılması gerekenler: -Özel hedefler belirlenmeli (Endotel fonksiyonları, NO vs) -Uygun ilaç ve uygun dozaj -Etkin ve sürekli tedavi

108 Bilinen ilk tıp metinleri, M.Ö. 2600, Çin. Huang Ti (Yu Hsiung): Nei-Ching (Tıbbın Kanunu) Çin tıbbı hastalıktan korunma düşüncesi üzerine kuruludur İyi hekim önler Sıradan hekim önceden tedavi eder Kötü hekim ortaya çıkmış hastalıkla uğraşır