Riskli Hastalarda Renal Koruyucu Tedavi

Transkript

1 Riskli Hastalarda Renal Koruyucu Tedavi RAS blokeri içeren tedavilerin yönetilmesi Prof. Dr. Fehmi Akçiçek Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi İçHastalıkları AD, Nefroloji BD Bornova 35100, İzmir

2 SDBY: Sıklık ve Nedenler Diyaliz Hastalarında Böbrek Hastalığının Primer Nedenleri Diyaliz Hasta Sayısı (bin) Diğer Diyabet 50.1% 10% United States Renal Data System. Annual data report Glomerulonefrit 13% 243,524 Hipertansiyon 27% 281, ,240 r 2 =99.8% Hasta sayısı Projeksiyon %95 CI

3 Renoproteksiyon KB kontrolu RASi Glisemi kontrolu Sistemik Hipertansiyon P GC SNGFR Düşük Proteinli Diyet RASi Nefron Kaybı RASi Ang II RASi Proteinüri Glomerüler Hücre Mekanik Stresi Lipid kontrolu Hiperlipidemi RASi Sigaranın bırakılması FSGS TIF İnflamatuvar cevap Sigara Taal MW, CONH, 2005

4 Progresyon Nefron Kaybı SDBY Kompansatuar hiperfiltrasyon, hipertrofi ve Pgc Nefron Kaybı Sistemik HT Ang II Glomerüllerin protein geçirgenliğinin artması FSGS büyüme faktörü/inflamasyon & fibrozis belirleyicisi

5 Evre 1 Evre 2 Evre 3 Evre 4 Evre Nefropati Tedavisinin Temel Hedefi: 1 Başta hipertansiyon olmak üzere; morbidite ve mortaliteyi belirleyen, kardiyovasküler unsurları (anemi, dislipidemi, hiperparatiroidi) tedavi etmek; Hastalık Hipertansiyon (Diyabet veya Renal hastalık yok) KB Hedefi < 140/90 mmhg (JNC 7) Diabetes Mellitus < 130/80 mmhg (ADA, JNC 7) Renal Hastalık + proteinüri >1 gram/24 saat veya diyabetik böbrek hastalığı < 135/85 mmhg <125/75 mmhg (NKF) Chobanian AV et al. JAMA. 2003;289: American Diabetes Association. Diabetes Care. 2002;25: National Kidney Foundatrion. Am J Kidn Dis. 2002;39(suppl 1):S1 S266.

6 Nefropati Tedavisinin Temel Hedefi: 2 Proteinüriyi azaltmak; Evre 1 Evre 2 Evre 3 Evre 4 Evre Böbrek yetmezliğinin ilerleme hızını yavaşlatır, Kardiyovasküler morbiditeyi azaltır. HOPE, LIFE ve Framingham Parametre Progresyon Remisyon Regresyon Proteinüri 1 gr/gün < 1 gr/gün < 0.3 gr/gün GFH Düşer Sabit Yükselir Yapı dğşk. Kötüleşir Sabit İyileşir Christoph Hasslacher [editor]. Diabetic Nephropathy. John Wiley and Sons, 2004.

7 Bu Hedefleri Nasıl Başarabiliriz? RASb nin kan basıncını düşürmeden bağımsız etkileri var mı? Tedaviye Ne zaman Başlanmalı? Kan basıncını nereye kadar düşürmeli? RASb nin dozu ne olmalı? Başka antihipertansiflere gerek var mı? Hangi kombinasyonlar proteinüri ve hipertansiyon açısından daha etkin?

8 RAS Blokerleri: Renoprotektif Antihipertansifler Δ ortalama arter basıncı (mmhg) angiotensin konverting enzim inhibitörleri kalsiyum kanal blokerleri beta-blokerler angiotensin II reseptör antagonistleri log MAU azalma (mg/24h) Meta-regression analysis of 100 studies totaling 2494 patients with type 1 and type 2 diabetes. *p<0.05 vs calcium channel blockers. p<0.05 vs control. Kasiske BL et al. Ann Intern Med. 1997;118:

9 RASb: KB Değerinden Bağımsız Koruyucu Etki Nedir? G. Bakris. Arch Int Med 163: , 2003.

10 RASb tedavisine Ne Zaman Başlanmalı? REIN (Ramipril Efficacy In Nephropathy) 45 Ramipril (n=78) GFH (ml/dak/1.73m 2 ) Plasebo (n=88) ΔGFR ΔGFR P = 0.03 Ramipril e devam (n=51) Ramipril e geçiş (n=46) ΔGFR ΔGFR Ortalama takip süresi: 16 ay Ortalama takip süresi: 36 ay Ruggenenti et at: Lancet 352: , 1998

11 DMN Progresyonunun Önlenmesi: Kan Basıncı Eşik Değeri Nedir? GL Bakris. Preserving Renal Function in Hypertensive Diabetic. AJKD mmhg Dx 4.5 yıly

12 GFH Düzeyine Göre Ölüm Relatif Riski Herhangi Bir Nedene Bağlı Yaaşa Göre-Standardize Ölüm Nedeni (100 kişi/yıl) <15 Estimated GFR (ml/min/1.73 m 2 ) Olay sayısı 25,803 11, Go AS, et al. N Engl J Med. 2004;351:

13 KB ı Düşürülürdüğü Oranda, KV Olaylar Azalır: HOT Çalışması MI, inme, KV mortalite/1000 hst-yıl Diyabet Altgrubu 24.4 P< Tedavi Amacı: Hedef Diyastolik KB mm Hg (n=501) 85 mm Hg (n=501) 80 mm Hg (n=499) Başar arılan 85.2 mm Hg 83.2 mm Hg 81.1 mm Hg Hansson et al. Lancet. 1998;351:1755.

14 RASb optimal dozu? Hipertansiyon ve Proteinüri Üzerine Etkisi DROP % Albüminüride Median Değişme Valsartan Dozu 160 mg 320 mg 640 mg (n=130) (n=130) (n=131) Bütün Grup -25% -51% -49% <130/80 mmhg (Hasta % si) Albüminürinin normalizasyonu -25% -57% -66% Hollenberg, J Hypertens Sep;25(9):1921-6

15 RASb dozu Hipertansiyon ve Proteinüri Üzerine Etkisi DROP Kan Basıncı Değişikliği (mmhg) Valsartan Dozu 160 mg 320 mg 640 mg Valsartan Monoterapi Valsartan + CT <130/80 mmhg (Hastaların %) 57% 64% 74% HCTZ or Amlodipine (Hastaların %) 26/23 18/23 14/16 Hollenberg, J Hypertens Sep;25(9):1921-6

16 Vasküler Riski Yüksek Y Hastalarda Hedef KB Değerlerine erlerine Ulaşabilmek abilmek İçin Kombinasyon Tedavisi Gerekir Çalışma/SKB (sağlanan) Ortalama = 3 ilaç (orta / yüksek doz) INVEST ALLHAT IDNT RENAAL UKPDS ABCD MDRD HOT AASK (136 mmhg) (138 mmhg) (138 mmhg) (141 mmhg) (144 mmhg) (132 mmhg) (132 mmhg) (138 mmhg) (128 mmhg) Antihipertansif ilaç sayısı Updated from Bakris GL et al. Am J Kidney Dis 2004;36:

17 Çoklu mekanizmaya sahip tedavi, tek mekanizmalı bileşenleriyle görülenden daha fazla KB azalması sağlar Farklı etki mekanizmasına sahip bileşenler KB kontrolünün tamamlayıcı yolları üzerinde etkili olurlar. Her bileşen potansiyel olarak karşı düzenleyici mekanizmaları nötralize edebilir, örn. Diüretikler plazma hacmini azaltırlar, bunun sonucunda renin anjiyotensin sistemi (RAS) uyarılır ve böylece KB artar; bir RAS blokerinin eklenmesi bu etkiyi hafifletir. Çoklu mekanizmaya sahip tedavi, KB nın sinerjezik azalmasıyla sonuçlanabilir. Hasta uyumu daha fazladır. Amaçlar daha erken gerçekleştirilir. Chobanian et al., JAMA 2003; 289: Sica. Drugs 2002;62: Quan ve ark. Am J Cardiovasc Drugs 2006;6:103 13

18 RAAS Blokajı Temelinde Başarılı Kombinasyon Tedavileri RAAS Blokeri + KKB* + Diüretik* Hedefe yönelik iki temel mekanizma: Basınç Nörohormonal (ang II kaçışı Ø) Sinerjezik etki Demografik grupların çoğunluğunda etkin kan basıncı düşmesi Güvenli/ tolerabilitesi yüksek Hedefe yönelik iki temel mekanizma: Tuz/volüm Nörohormonal Sinerjezik etki Demografik grupların çoğunluğunda etkin kan basıncı düşmesi Güvenli/ tolerabilitesi yüksek RAAS=renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi KKB=kalsiyum kanal blokeri *Versus tek kullanıldıklarında Weir MR. Am J Hypertens 1998;11:163S 169S.

19 Diüretiklerin Uzun Dönem Etkileri Tiyazid (+) Tiyazid (-) Mancia G, Julius S, Weber MA. Manual of Hypertension. Churchill Livingston, 2002.

20 Diüretikler ACEİ ve ARB lerin Antihipertansif Etkilerini Artırırlar rlar KB da başlangıca göre değişim (mmhg) Diyastolik KB Sistolik KB 0-5 n=663 n=665 n=657 n=663 n=665 n= * **, Valsartan 160 mg Valsartan/HCTZ 12.5 mg Valsartan/HCTZ 25 mg * **, *p 0.01 vs valsartan 160 mg **p 0.01 vs valsartan/hctz 12.5 mg p<0.001 vs valsartan 160 mg Mallion et al. Blood Press 2003;12(Suppl. 1):36 43

21 KB Kontrolü: İki anahtar sistem Sempatik sinir sistemi (SSS) Renin Anjiotensin Sistemi (RAS) Kalsiyum Kanal Blokerleri RAS Blokerleri (ACE inhibitörleri ve ARB) Grassi.. J Hypertens 2001;19:

22 Antihipertansif Etki Amlodipine + Valsartan vs Monoterapi 0 Amlodipin 10 mg Valsartan 160 mg Amlodipin/Valsartan 10/160 mg Başlangıca göre sistolik KB nda değişiklik (mmhg) 22.9 * *p<0.01 monoterapilere göre Fogari et al. J Hum Hypertens 2007 (Epub ahead of print)

23 Kombinasyon Seçimleri Kombinasyon ACEi / ARB + Diüretik Antihipertansif Etki Yorum Tüm m hasta gruplarında ACEi / ARB + KKB / ACEi + ARB / KKB + Diüretik BB + Diüretik Zayıf, ödemi olmayan hastalarda daha etkin RAS i uyarılm lmış hastalarda daha etkin RAS i uyarılmam lmamış,, KAH, PAH, yaşlı hastalarda Taşiaritmi iaritmi,, KAH, KKY. MİM sonrası Emberson J et al. Eur Heart J. 25: ,, Jackson R et al. Lancet 365: ,, JNC 7 Complete Version: Hypertension 42: , Teo et al.: Lancet 368: ,, Cornelissen et al.: Hypertension 46: , 675, 2005.

24 Proteinüri ri-kan Basınc ncı Sağkal kalımı Etkileyen Faktörler Morrell M. Avram. Renal Disease Progression and Management,, sağkal kalım

25 RAS blokeri + Diüretik: Proteinüri Üzerine Etki GL Bakris et al. Kidney International 73: , 2008

26 Amlodipin + Valsartan: Proteinüri ri üzerine sinerjezik etkiye sahip Proteinüri Miktarında Değişme (%) amlodipin n=11-27% Başlangıç = 604 Sonlanım = 421 Proteinüri Ortalama arter basıncı valsartan n=12-33% Başlangıç = 616 Sonlanım = % Başlangıç ve sonlanım UPE değerleri mg/d olarak ifade edilmiştir. valsartan + amlodipin n=14 Başlangıç = 672 Sonlanım = 234 Δ Proteinüri (mg/g) valsartan + amlodipin Verapamil + Trandolapril BL UPE=2954 mg/g SKB=127 mmhg Amlodipine+Trandolapril BL UPE=3187 mg/g SKB=125 mmhg S Oparil, M. A. Weber. Hypertension: A Companion to Brenner and Rector s The Kidney

27 Evre 1 Evre 2 Evre ARB ve ACEi Birlikte Kullanılmaları Sistolik Diastolik Albümin minüri (mg/24 saat) %43 (%29 - %54) Kan Basınc ncı (mmhg mmhg) E Lewis, NEJM 2003.

28 Neden ARB/ACEI + DRİ Kombinasyonu? Ang II yapımı Periferal vazokonstriksiyon & hipertansiyon KB nın daha fazla düşmesi ve hedef organ koruması PRA DRİ ile bloke edilen kompensatuvar mekanizma ARB ler ler/ ACEİ ler Tamamlayıcı Mekani anizma RAS & SNS uyarılmas lması BP DRİ

29 Sonuç Hipertansiyon ve proteinürinin tedavisi renal hastalıkların morbidite ve mortalitesini azaltır. Hedef değerin >20/10 mmhg aştığı durumlarda (Evre 2 ve yüksek riske sahip Evre 1 hastalarında), kombine droglar (%80-90 hastada etkili), monoterapiye (%40-60 hastada etkili) kıyasla daha etkilidir. Kombinasyonların birçoğu, etki mekanizmaları birbirine katkı sağlayan ilaçlar arasında düzenlenmiştir RAS blokeri + diüretik, RAS blokeri + KKB Riskli hasta gruplarında kan basıncındaki küçük düşmeler dahi önemli yararlar sağlar. Bu nedenle kaç ilaçla olursa olsun; KB ı, hastanın tolere edebildiği maksimum düzeye indirilmelidir. ACEi ve ARB lerin ek yararları (antiproteinürik), ancak KB ı düşürülebilen hastalar için geçerlidir. Antihipertansiflerin tümü birlikte kullanılabilir. Ancak diüretikli ve kalsiyum kanal bloker li kombinasyonlar, ACEi ve ARB lerin kan basıncını düşürücü ve antiproteinürik etkisini artırır. Başarı ancak yaşam biçiminin değiştirilmesiyle ve etkin (erken başlangıç, uygun kombinasyon) bir tedavi ile sağlanabilir.